交叉設(shè)計(jì)在生物等效性試驗(yàn)的離群值識(shí)別方法演講人01交叉設(shè)計(jì)在生物等效性試驗(yàn)的離群值識(shí)別方法02引言：交叉設(shè)計(jì)與生物等效性試驗(yàn)中的離群值問題03離群值的定義與分類：基于交叉設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)特征的界定04離群值識(shí)別的理論基礎(chǔ)：從統(tǒng)計(jì)模型到數(shù)據(jù)特性05離群值識(shí)別方法學(xué)體系：從傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)到智能算法06離群值處理策略：從識(shí)別到結(jié)論的閉環(huán)管理07案例分析：某仿制藥BE試驗(yàn)中的離群值識(shí)別實(shí)踐08總結(jié)與展望：構(gòu)建科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾x群值管理體系目錄01交叉設(shè)計(jì)在生物等效性試驗(yàn)的離群值識(shí)別方法02引言：交叉設(shè)計(jì)與生物等效性試驗(yàn)中的離群值問題引言：交叉設(shè)計(jì)與生物等效性試驗(yàn)中的離群值問題生物等效性（Bioequivalence,BE）試驗(yàn)是評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程中是否具有相似性的關(guān)鍵研究，其結(jié)果直接關(guān)系到仿制藥的上市審批與臨床替代價(jià)值。在BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，交叉設(shè)計(jì)（CrossoverDesign）因能通過個(gè)體內(nèi)比較控制個(gè)體間變異、減少樣本量、提高統(tǒng)計(jì)效力，已成為國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則（如FDA、EMA、NMPA）推薦的首選設(shè)計(jì)方法。然而，交叉設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)具有“周期效應(yīng)、個(gè)體效應(yīng)、順序效應(yīng)”等多重特征，使得數(shù)據(jù)更易受隨機(jī)誤差或個(gè)體特異性因素影響，從而產(chǎn)生離群值（Outliers）。離群值的存在可能導(dǎo)致參數(shù)估計(jì)偏差（如AUC、Cmax均值偏離真實(shí)值）、統(tǒng)計(jì)功效降低（Ⅰ類/Ⅱ類錯(cuò)誤增加）、結(jié)論可靠性下降，甚至誤判藥物的生物等效性。例如，我曾參與某仿制藥BE試驗(yàn)，受試者A在第二周期服藥后因劇烈運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致血藥濃度異常升高，引言：交叉設(shè)計(jì)與生物等效性試驗(yàn)中的離群值問題若未識(shí)別該離群值，最終Cmax的90%置信區(qū)間將超出80%~125%的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，得出“不等效”的錯(cuò)誤結(jié)論。因此，針對(duì)交叉設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，建立科學(xué)、系統(tǒng)的離群值識(shí)別方法，是保障BE試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性與合規(guī)性的核心環(huán)節(jié)。本文將從離群值的定義與類型、識(shí)別的理論基礎(chǔ)、具體方法學(xué)體系、處理策略及實(shí)踐案例五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述交叉設(shè)計(jì)BE試驗(yàn)中離群值識(shí)別的關(guān)鍵問題，為行業(yè)研究者提供兼具理論深度與實(shí)踐指導(dǎo)的參考。03離群值的定義與分類：基于交叉設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)特征的界定1統(tǒng)計(jì)定義與臨床意義在統(tǒng)計(jì)學(xué)中，離群值通常指“與數(shù)據(jù)集中其他觀測(cè)值存在顯著差異的觀測(cè)值”（ISO5725-2）。但在BE試驗(yàn)中，離群值的判定需兼顧統(tǒng)計(jì)異常性與臨床合理性——即“是否由測(cè)量誤差、受試者依從性差、合并用藥等非藥物因素導(dǎo)致，而非藥物本身的藥代動(dòng)力學(xué)特性”。例如，某受試者血藥濃度顯著高于群體均值，但若其CYP450酶基因多態(tài)性導(dǎo)致藥物代謝緩慢，則屬于“正常變異”而非離群值。2交叉設(shè)計(jì)下離群值的特殊類型交叉設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)包含“個(gè)體（Subject）、周期（Period）、序列（Sequence）、處理（Treatment）”四個(gè)要素，其離群值可分為以下三類：2.2.1個(gè)體內(nèi)離群值（Within-SubjectOutliers）同一受試者在不同周期或同一周期內(nèi)的多次觀測(cè)值異常。例如：-周期內(nèi)離群值：同一血樣采集點(diǎn)重復(fù)測(cè)量值偏差過大（如HPLC檢測(cè)誤差導(dǎo)致濃度值異常）；-周期間離群值：同一受試者服用相同藥物后，AUC或Cmax在兩周期差異顯著（如周期2未禁食導(dǎo)致吸收延遲）。2交叉設(shè)計(jì)下離群值的特殊類型2.2.2個(gè)體間離群值（Between-SubjectOutliers）某受試者的藥代參數(shù)（如AUC）與其他受試者群體存在系統(tǒng)性偏差。例如，受試者B因合并CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平），導(dǎo)致試驗(yàn)藥物清除率顯著升高，AUC僅為群體均值的30%。2交叉設(shè)計(jì)下離群值的特殊類型2.3全局離群值（GlobalOutliers）數(shù)據(jù)集中極端異常的觀測(cè)值，可能影響整體統(tǒng)計(jì)模型。例如，某受試者誤服超劑量藥物（如計(jì)劃劑量100mg，實(shí)際服用500mg），導(dǎo)致Cmax達(dá)群體均值的10倍。04離群值識(shí)別的理論基礎(chǔ)：從統(tǒng)計(jì)模型到數(shù)據(jù)特性1交叉設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)模型與假設(shè)交叉設(shè)計(jì)的經(jīng)典線性混合效應(yīng)模型為：\[Y_{ijk}=\mu+S_i+P_j+T_k+(PT)_{jk}+\epsilon_{ijk}\]其中，\(Y_{ijk}\)為第\(i\)個(gè)受試者在第\(j\)周期接受第\(k\)種處理時(shí)的觀測(cè)值；\(\mu\)為總體均值；\(S_i\)為個(gè)體隨機(jī)效應(yīng)（假設(shè)\(S_i\simN(0,\sigma_S^2)\)）；\(P_j\)為周期固定效應(yīng)；\(T_k\)為處理固定效應(yīng)；\((PT)_{jk}\)為處理與周期交互效應(yīng)；\(\epsilon_{ijk}\)為個(gè)體內(nèi)隨機(jī)誤差（假設(shè)\(\epsilon_{ijk}\simN(0,\sigma_E^2)\)）。1交叉設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)模型與假設(shè)離群值的存在會(huì)破壞模型假設(shè)：-方差齊性假設(shè)：離群值增大局部方差，影響方差分量估計(jì)；-正態(tài)性假設(shè)：離群值導(dǎo)致殘差偏離正態(tài)分布（如長(zhǎng)尾分布）；-獨(dú)立性假設(shè)：個(gè)體內(nèi)離群值可能引入周期間的相關(guān)性（如個(gè)體依從性差導(dǎo)致兩周期數(shù)據(jù)同時(shí)異常）。2離群值對(duì)參數(shù)估計(jì)的影響以兩周期、兩處理（T與R）的2×2交叉設(shè)計(jì)為例，受試者i的個(gè)體內(nèi)差異為\(D_i=Y_{iT}-Y_{iR}\)，生物等效性評(píng)價(jià)基于\(D_i\)的均值\(\bar{D}\)與標(biāo)準(zhǔn)差\(S_D\)。若存在離群值\(D_{out}\)：-均值估計(jì)偏差：\(\bar{D}\)被拉向\(D_{out}\)，導(dǎo)致AUC比值的點(diǎn)估計(jì)偏離真實(shí)值（如真實(shí)比值為95%，因離群值變?yōu)?10%）；-標(biāo)準(zhǔn)差膨脹：\(S_D\)增大，90%置信區(qū)間（CI）變寬，可能掩蓋真實(shí)的等效性（如真實(shí)CI為85%~115%，因離群值變?yōu)?5%~125%）；-統(tǒng)計(jì)功效下降：當(dāng)離群值比例>5%時(shí)，Ⅱ類錯(cuò)誤（假陰性）風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，可能導(dǎo)致“實(shí)際等效但結(jié)論不等效”。3數(shù)據(jù)預(yù)處理：離群值識(shí)別的前置條件在識(shí)別離群值前，需完成數(shù)據(jù)清洗：-邏輯核查：排除濃度-時(shí)間曲線（AUC）不符合單峰形態(tài)、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）不合理（如口服給藥后Tmax=0h）的數(shù)據(jù)；-異常值篩查：檢查極端值（如Cmax>10倍群體均值）是否為錄入錯(cuò)誤（如小數(shù)點(diǎn)錯(cuò)位）；-協(xié)變量校正：對(duì)體重、年齡、肝腎功能等協(xié)變量進(jìn)行校正，避免因個(gè)體特征差異導(dǎo)致的“偽離群值”。05離群值識(shí)別方法學(xué)體系：從傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)到智能算法離群值識(shí)別方法學(xué)體系：從傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)到智能算法基于交叉設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)特性，離群值識(shí)別需結(jié)合“統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)、可視化診斷、臨床合理性判斷”三類方法，形成“定量-定性”綜合評(píng)估體系。1傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法1.1基于殘差的檢驗(yàn)殘差是觀測(cè)值與模型預(yù)測(cè)值的差異，是識(shí)別離群值的核心指標(biāo)。交叉設(shè)計(jì)中常用“標(biāo)準(zhǔn)化殘差（StandardizedResidual）”與“學(xué)生化殘差（StudentizedResidual）”：01-標(biāo)準(zhǔn)化殘差：\(r_i=\frac{Y_i-\hat{Y}_i}{\hat{\sigma}}\)，其中\(zhòng)(\hat{\sigma}\)為模型殘差標(biāo)準(zhǔn)差；02-學(xué)生化殘差：\(t_i=\frac{r_i}{\sqrt{1-h_{ii}}}\)，其中\(zhòng)(h_{ii}\)為杠桿值（Leverage），考慮了高杠桿點(diǎn)對(duì)模型的影響。031傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法1.1基于殘差的檢驗(yàn)局限：未考慮藥代參數(shù)的對(duì)數(shù)正態(tài)分布特性（如Cmax、AUC通常需經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再檢驗(yàn)）。判定標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)\(|t_i|>3\)時(shí)，認(rèn)為該觀測(cè)值為離群值（α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)）。優(yōu)勢(shì)：直接基于統(tǒng)計(jì)模型，適用于線性混合效應(yīng)模型；1傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法1.2基于個(gè)體內(nèi)差異的檢驗(yàn)在2×2交叉設(shè)計(jì)中，個(gè)體內(nèi)差異\(D_i=\ln(Y_{iT})-\ln(Y_{iR})\)是生物等效性評(píng)價(jià)的核心?？赏ㄟ^“格拉布斯檢驗(yàn)（Grubbs'Test）”識(shí)別極端\(D_i\)：-步驟：1.計(jì)算\(D_i\)的均值\(\bar{D}\)與標(biāo)準(zhǔn)差\(S_D\)；2.計(jì)算可疑值\(D_{max}\)的統(tǒng)計(jì)量\(G=\frac{|D_{max}-\bar{D}|}{S_D}\)；3.查格拉布斯臨界值表（\(G_{\alpha,n}\)），若\(G1傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法1.2基于個(gè)體內(nèi)差異的檢驗(yàn)>G_{\alpha,n}\)，則判定為離群值。案例：某試驗(yàn)中10名受試者的\(D_i\)（ln(AUC_T/AUC_R)）為：-0.1,0.05,0.08,-0.02,0.12,-0.15,0.20,0.03,-0.07,1.50（\(\bar{D}=0.089\),\(S_D=0.475\)），則\(G=\frac{|1.50-0.089|}{0.475}=2.97\)，查表得\(G_{0.05,10}=2.290\)，故1.50為離群值。優(yōu)勢(shì)：針對(duì)交叉設(shè)計(jì)的個(gè)體內(nèi)比較，直接關(guān)聯(lián)生物等效性評(píng)價(jià)；局限：僅適用于2×2設(shè)計(jì)，對(duì)多周期、多處理設(shè)計(jì)需擴(kuò)展（如基于方差分析的個(gè)體內(nèi)差異檢驗(yàn)）。1傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法1.3基于穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)的方法1穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)通過“降權(quán)”或“剔除”離群值估計(jì)參數(shù)，避免離群值對(duì)整體模型的影響。常用方法包括：2-M估計(jì)（MaximumLikelihoodEstimation）：使用迭代加權(quán)最小二乘法，對(duì)離群值賦予較小權(quán)重；3-MM估計(jì)：結(jié)合M估計(jì)的穩(wěn)健性與高崩潰點(diǎn)（BreakdownPoint，可容忍離群值比例），適用于小樣本BE試驗(yàn)。6局限：計(jì)算復(fù)雜，需專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件（如R的`robustbase`包）。5優(yōu)勢(shì)：不依賴正態(tài)性假設(shè)，對(duì)小樣本數(shù)據(jù)更穩(wěn)?。?判定標(biāo)準(zhǔn)：若某觀測(cè)值的權(quán)重<0.1（通常設(shè)定閾值），則判定為離群值。2可視化診斷方法可視化是識(shí)別離群值最直觀的方式，尤其適用于“異常模式”的發(fā)現(xiàn)。交叉設(shè)計(jì)中常用以下圖形：4.2.1個(gè)體濃度-時(shí)間曲線（IndividualProfiles）將同一受試者在不同周期的濃度-時(shí)間曲線繪制在同一坐標(biāo)系中，觀察曲線形態(tài)是否一致。例如：-正常情況：兩周期曲線形狀相似，達(dá)峰時(shí)間、消除速率一致；-離群值信號(hào)：一周期曲線出現(xiàn)“雙峰”“平臺(tái)期”或峰濃度異常（如受試者周期2未服藥，曲線接近基線）。案例：我曾遇到一例受試者，周期1的Cmax為12μg/mL，周期2為2μg/mL，但Tmax均為1.5h，經(jīng)核查發(fā)現(xiàn)周期2服藥后劇烈嘔吐，導(dǎo)致藥物未吸收，該數(shù)據(jù)被判定為離群值。2可視化診斷方法2.2殘差圖（ResidualPlots）壹以預(yù)測(cè)值（\(\hat{Y}\)）為橫坐標(biāo)，殘差（\(Y-\hat{Y}\)）為縱坐標(biāo)，觀察殘差分布：貳-正常情況：殘差隨機(jī)分布在0線兩側(cè)，無明顯趨勢(shì)；叁-離群值信號(hào)：殘差呈現(xiàn)“喇叭形”（方差非齊性）或存在遠(yuǎn)離0線的點(diǎn)（如某殘差=3σ）。2可視化診斷方法2.3箱線圖（Boxplot）對(duì)藥代參數(shù)（如ln(AUC)、ln(Cmax)）繪制箱線圖，識(shí)別“箱須外”的點(diǎn)（通常定義為>1.5倍四分位距（IQR））。例如，某試驗(yàn)ln(Cmax)的IQR=0.8，箱須上限=Q3+1.5×IQR=1.2+1.2=2.4，若某觀測(cè)值=3.0，則判定為離群值。優(yōu)勢(shì)：直觀易操作，無需復(fù)雜統(tǒng)計(jì)計(jì)算；局限：對(duì)“群體中的極端值”敏感，但可能誤判“個(gè)體特異性變異”（如慢代謝型受試者）。3基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法隨著BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)復(fù)雜度增加，傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法在“非線性、高維數(shù)據(jù)”中的局限性凸顯，機(jī)器學(xué)習(xí)算法逐漸成為補(bǔ)充工具。3基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法3.1孤立森林（IsolationForest）基于“離群值更易被孤立”的原理，通過隨機(jī)劃分?jǐn)?shù)據(jù)將觀測(cè)值分離，計(jì)算“異常分?jǐn)?shù)（AnomalyScore）”。-步驟：1.對(duì)藥代參數(shù)（如AUC、Cmax、Tmax）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；2.構(gòu)建孤立森林，計(jì)算每個(gè)觀測(cè)值的異常分?jǐn)?shù)（0~1，越接近1越異常）；3.設(shè)定閾值（如0.7），超過閾值的判定為離群值。優(yōu)勢(shì)：適用于高維數(shù)據(jù)，無需假設(shè)數(shù)據(jù)分布；局限：對(duì)小樣本（n<24）BE試驗(yàn)，模型易過擬合。4.3.2基于聚類的離群值檢測(cè)（Clustering-BasedOutlie3基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法3.1孤立森林（IsolationForest）rDetection）通過聚類算法（如K-means、DBSCAN）將數(shù)據(jù)分為若干簇，離群值通常位于“稀疏簇”或“簇外”。例如：-DBSCAN算法：基于“密度可達(dá)性”劃分簇，將不屬于任何簇的點(diǎn)判定為離群值；-應(yīng)用場(chǎng)景：識(shí)別“個(gè)體間離群值”（如某受試者的所有藥代參數(shù)均與其他受試者差異顯著）。3基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法3.3深度自編碼器（DeepAutoencoder）213通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的低維表示，重構(gòu)誤差高的觀測(cè)值可能為離群值。-優(yōu)勢(shì)：可處理非線性關(guān)系（如藥物濃度與時(shí)間、體重的復(fù)雜交互）；-局限：需大量訓(xùn)練數(shù)據(jù)，目前BE試驗(yàn)中應(yīng)用較少，多為前瞻性探索。4臨床合理性判斷：統(tǒng)計(jì)與醫(yī)學(xué)的結(jié)合統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)僅能識(shí)別“數(shù)值異?！保鳥E試驗(yàn)的最終目標(biāo)是“評(píng)價(jià)藥物在人體中的行為”，因此離群值的判定必須結(jié)合臨床信息。常見需考慮的因素包括：-受試者依從性：服藥記錄、血漿藥物濃度檢測(cè)（如HPLC-MS/MS驗(yàn)證是否存在原形藥物）；-合并用藥與飲食：是否服用了影響藥物代謝的藥物（如CYP450抑制劑/誘導(dǎo)劑）或禁食/高脂飲食；-不良事件：是否因嘔吐、腹瀉等導(dǎo)致藥物未吸收或加速排泄；-實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能異常是否影響藥物清除；-個(gè)體特異性：基因多態(tài)性（如CYP2D6慢代謝型）、體重指數(shù)（BMI）極端值（如BMI>40或<18）。4臨床合理性判斷：統(tǒng)計(jì)與醫(yī)學(xué)的結(jié)合案例：某受試者服用試驗(yàn)藥物后Cmax僅為群體均值的20%，經(jīng)核查發(fā)現(xiàn)其同時(shí)服用了CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平，且未提前報(bào)告，該數(shù)據(jù)因“臨床不可解釋”被判定為離群值。06離群值處理策略：從識(shí)別到結(jié)論的閉環(huán)管理離群值處理策略：從識(shí)別到結(jié)論的閉環(huán)管理識(shí)別離群值后，需根據(jù)其“來源、影響程度、臨床合理性”制定處理策略，確保結(jié)論的科學(xué)性與合規(guī)性。1離群值的處理原則1.1優(yōu)先排除“可解釋的離群值”若離群值由明確的技術(shù)或臨床因素導(dǎo)致（如檢測(cè)錯(cuò)誤、服藥依從性差），應(yīng)直接剔除。例如：-血樣采集錯(cuò)誤（如抗凝管凝固導(dǎo)致血漿樣本不足）；-受試者違反試驗(yàn)方案（如周期2未禁食導(dǎo)致吸收延遲）。0301021離群值的處理原則1.2謹(jǐn)慎處理“不可解釋的離群值”若離群值無明確原因（如個(gè)體特異變異），需進(jìn)行敏感性分析（SensitivityAnalysis），評(píng)估剔除離群值后結(jié)論是否穩(wěn)健。1離群值的處理原則1.3遵循法規(guī)要求AFDA、EMA、NMPA均明確要求BE試驗(yàn)中需報(bào)告離群值及其處理過程。例如：B-FDA指導(dǎo)原則指出：“離群值的剔除需有科學(xué)依據(jù)，并在統(tǒng)計(jì)分析中說明”；C-NMPA《生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求：“需提供離群值識(shí)別方法及處理結(jié)果的詳細(xì)說明”。2具體處理方法2.1直接剔除（Exclusion）適用于“可解釋的離群值”，剔除后需重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并比較剔除前后結(jié)果的差異。例如：某試驗(yàn)24例受試者中剔除2例離群值后，AUC的90%CI從78%~122%變?yōu)?5%~115%，結(jié)論從不等效轉(zhuǎn)為等效。2具體處理方法2.2數(shù)據(jù)替換（Imputation）適用于“小樣本且離群值影響大”的情況，常用方法包括：01-個(gè)體內(nèi)均值替換：用同一受試者其他周期的均值替換離群值（如2×2設(shè)計(jì)中，用周期1數(shù)據(jù)替換周期2離群值）；02-群體均值替換：用所有受試者的均值替換離群值（適用于個(gè)體內(nèi)數(shù)據(jù)缺失）；03-多重插補(bǔ)（MultipleImputation）：通過蒙特卡洛模擬生成多組替換數(shù)據(jù)，綜合分析結(jié)果。04局限：替換可能引入偏差，需在敏感性分析中與剔除法比較。052具體處理方法2.2數(shù)據(jù)替換（Imputation）

5.2.3敏感性分析（SensitivityAnalysis）-比較剔除前后置信區(qū)間：若剔除后90%CI仍位于80%~125%，則結(jié)論穩(wěn)??；-亞組分析：將離群值單獨(dú)作為一組，分析其藥代特征是否與其他受試者存在差異。核心是“評(píng)估離群值對(duì)結(jié)論的影響”，常用方法包括：-比較不同統(tǒng)計(jì)模型結(jié)果：如用混合效應(yīng)模型vs.穩(wěn)健模型，看結(jié)論是否一致；3處理后的報(bào)告要求BE試驗(yàn)報(bào)告中需明確說明：-離群值的識(shí)別方法（統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)、可視化、臨床判斷）；-離群值的數(shù)量、分布（如“2例個(gè)體內(nèi)離群值，均為周期2Cmax異?！保?離群值的處理原因（如“因受試者嘔吐導(dǎo)致藥物未吸收，予以剔除”）；-敏感性分析結(jié)果（如“剔除離群值后，AUC的90%CI為87%~113%，結(jié)論不變”）。030405010207案例分析：某仿制藥BE試驗(yàn)中的離群值識(shí)別實(shí)踐1試驗(yàn)背景某仿制藥與原研藥進(jìn)行2×2交叉設(shè)計(jì)BE試驗(yàn)，納入24例健康男性受試者，空腹服用單劑量100mg，采集0、0.5、1、2、4、8、12、24h血樣，檢測(cè)血漿藥物濃度，主要藥代參數(shù)為AUC????和Cmax。2離群值識(shí)別過程2.1數(shù)據(jù)預(yù)處理-邏輯核查：排除1例Tmax=0h（錄入錯(cuò)誤，實(shí)際為0.5h）的數(shù)據(jù)；-對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換：AUC和Cmax經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后近似正態(tài)分布。2離群值識(shí)別過程2.2統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)-學(xué)生化殘差檢驗(yàn)：混合效應(yīng)模型（含周期、序列效應(yīng)）的學(xué)生化殘差中，1例殘差=3.5（>|3|），判定為離群值；-格拉布斯檢驗(yàn)：個(gè)體內(nèi)差異\(D_i\)（ln(AUC_T/AUC_R)）中，1例\(D_i=1.8\)（\(G=3.12>G_{0.05,24}=2.64\)），判定為離群值。2離群值識(shí)別過程2.3可視化診斷-個(gè)體濃度-時(shí)間曲線：該受試者周期1的Cmax=15μg/mL，周期2=3μg/mL，且周期2曲線呈“緩慢上升后平臺(tái)”形態(tài)（與群體單峰曲線不符）；-箱線圖：ln(Cmax)箱須外有1個(gè)點(diǎn)（>1.5×IQR）。2離群值識(shí)別過程2.4臨床合理性