第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答獲得性免疫(AcquiredImmunity)適應(yīng)性免疫(AdaptiveImmunity)特異性免疫(SpecificImmunity)先天免疫(NativeImmunity)固有免疫(InnateImmunity)非特異性免疫(NonspecificImmunity)種系發(fā)育、進(jìn)化中形成生來(lái)具備,應(yīng)答迅速非特異性抗感染免疫也參與特異性免疫2本章內(nèi)容組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子固有免疫應(yīng)答3主要作用第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)得組成4一、組織屏障及其作用(一)皮膚黏膜屏障黏膜組織分泌液沖洗作用3、微生物屏障皮膚上皮細(xì)胞迅速更新;定向擺動(dòng)2、化學(xué)屏障1、物理屏障皮脂腺不飽和脂肪酸汗液乳酸胃液胃酸唾液、淚液、黏液溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白正常菌群5(二)體內(nèi)屏障1、血腦屏障2、血胎屏障6

由子宮內(nèi)膜得基蛻膜和胎兒得絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。能阻擋病原微生物由母體通過(guò)胎盤(pán)感染胎兒,但并不妨礙母子間得物質(zhì)交換。

由軟腦膜、脈絡(luò)叢毛細(xì)血管壁及壁外得星形膠質(zhì)細(xì)胞組成,細(xì)胞間連接緊密,可阻擋病原體及其有毒產(chǎn)物從血液透入腦組織或腦脊液。血腦屏障超微結(jié)構(gòu)模式圖二、固有免疫細(xì)胞PRR和PAMP吞噬細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞其她固有免疫細(xì)胞7(一)模式識(shí)別受體和病原體相關(guān)模式分子1、模式識(shí)別受體(PatternRecognitionReceptor,PRR)8(1)概念:PRR就是指存在于吞噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中得一類(lèi)能夠直接識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)得受體。模式識(shí)別受體(PRR)膜型PRR分泌型PRR(2)模式識(shí)別受體得分類(lèi)甘露糖結(jié)合凝集素C-反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白

甘露糖受體，MR

清道夫受體，SRToll樣受體，TLR大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)甘露糖受體(mannosereceptor,MR)甘露糖、巖藻糖殘基清道夫受體(scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰絲氨酸(SP)、Ac-LDL

Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)人TLR家族包括11個(gè)成員,表達(dá)于細(xì)胞膜上或胞內(nèi)器室如內(nèi)體/吞噬溶酶體膜上。巨噬細(xì)胞上表達(dá):TLR2:G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4:G+磷壁酸、熱休克蛋白60膜型PRR12就是指某些病原體或其產(chǎn)物所共有得高度保守、可被PRR識(shí)別結(jié)合得特定分子。這些結(jié)構(gòu)也表達(dá)于宿主凋亡細(xì)胞表面。13

2、病原相關(guān)模式分子(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)常見(jiàn)有:甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。14固有免疫系統(tǒng)借助PAMP區(qū)別“自己”和“非己”。(二)吞噬細(xì)胞(phagocyte)單個(gè)核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)）Mononuclearphagocytesystem中性粒細(xì)胞neutrophil單核細(xì)胞monocyte（血液，發(fā)育中）巨噬細(xì)胞macrophage,Mφ

(組織器官中，成熟)朗格漢斯細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞等151、巨噬細(xì)胞(macrophage,Mφ)單核細(xì)胞體積較大,蹄狀核(左,普通光鏡)。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線(xiàn)粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中)。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面(右)。16

Mφ得種類(lèi)與分布17定居游走18(1)巨噬細(xì)胞表面得受體模式識(shí)別受體:介導(dǎo)吞噬作用調(diào)理性受體細(xì)胞因子受體調(diào)理性受體FcγR---IgFcCR----C3b、C4b

1920細(xì)胞因子受體MCP-1R、MIP-1α/βR---趨化IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體---活化1)殺傷清除病原體(2)巨噬細(xì)胞主要生物學(xué)功能21抗原性異物經(jīng)PRR或調(diào)理性受體識(shí)別結(jié)合形成吞噬溶酶體

多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴(lài)/氧非依賴(lài)途徑殺傷病原體大部分胞吐排出

小部分MHC提呈入侵得病原體被吞噬細(xì)胞識(shí)別:PAMP-PRR

病原體被吞噬細(xì)胞吞入吞噬細(xì)胞被激活后以

ROI,RNI,及預(yù)先合成得抗菌肽殺傷、消化22吞噬細(xì)胞清除、殺傷病原體示意圖3)參與炎癥反應(yīng)

-分泌促炎細(xì)胞因子----TNF-a、IL-1、IL-6、

IL-8、MIP-1a/b、MCP-1-分泌其她炎性介質(zhì)-----前列腺素、白三烯2)殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞(激活狀態(tài))-PRR和調(diào)理性受體-ADCC-TNF-a-釋放毒性物質(zhì)------H2O2、O2

、NO-分泌胞外酶------溶菌酶、膠原酶、尿激酶234)加工提呈抗原啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答

-提呈抗原肽--------T細(xì)胞活化

5)免疫調(diào)節(jié)

-分泌細(xì)胞因子----調(diào)節(jié)其她免疫細(xì)胞活性-IL-1、IFN-γ上調(diào)MHCI分子---APC、T、B-TNF-α---CTL-IL-12、IL-18---T、NK-IL-10242、中性粒細(xì)胞(neutrophil)

普通光學(xué)顯微鏡下Giemsa染色,呈淡藕荷色,多葉核,胞漿中含有大量得細(xì)胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。25多葉核占血液白細(xì)胞總數(shù)得60-70%產(chǎn)生速率高,存活期短表面受體:

-C3bR、lgGFcR-IL-8R、C5aR-初級(jí)顆粒(溶酶體顆粒)髓過(guò)氧化酶(MPO)、酸性磷酸酶、溶菌酶

-次級(jí)顆粒堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強(qiáng)蛋白261)一般特點(diǎn)胞漿顆粒

2)主要免疫學(xué)功能

(1)趨化作用

(2)直接吞噬殺傷清除病原體

(3)調(diào)理作用(4)ADCC

清除侵入機(jī)體得病原微生物,在急性炎癥中起關(guān)鍵作用27(三)樹(shù)突狀細(xì)胞1、來(lái)源:骨髓內(nèi)得髓樣前體細(xì)胞

未成熟DC(骨髓內(nèi))

血液

外周非淋巴組織,受到病原體感染或攝取抗原

外周淋巴組織,發(fā)育為成熟得DC。

2、成熟DC表面標(biāo)志:CD1a、CD11c、CD833、分類(lèi):-經(jīng)典DC(cDC)-漿細(xì)胞樣DC(pDC)28未成熟DC與成熟DC區(qū)別特性未成熟DC成熟DCIgGFcR,C3bR高低MHC分子表達(dá)水平低高B7表達(dá)水平低高提呈抗原能力弱強(qiáng)攝取加工處理Ag能力強(qiáng)弱未成熟DC成熟DC抗原(攝取、加工抗原能力強(qiáng))(高表達(dá)MHCII和協(xié)同刺激分子)294、DC得功能加工、提呈抗原,啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)經(jīng)典DC(cDC)-(IL-12、IL-2)

誘導(dǎo)Th1分化漿細(xì)胞樣DC(pDC)-(IFN-α、IL-4、IL-5)誘導(dǎo)Th2分化

抗感染和免疫調(diào)節(jié)(分泌CK)30參與T細(xì)胞免疫耐受形成(四)NK細(xì)胞(介導(dǎo)非特異細(xì)胞毒效應(yīng))(Naturalkillercells自然殺傷細(xì)胞)淋巴細(xì)胞系統(tǒng)

-T

淋巴細(xì)胞(主要介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答)

-B淋巴細(xì)胞(主要介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答)-NK細(xì)胞(介導(dǎo)固有免疫應(yīng)答)31NK細(xì)胞基本形態(tài)

大顆粒淋巴細(xì)胞(largegranularlymphocyte,LGL):

-胞漿中含嗜天青顆粒。

-缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞得特征:無(wú)TCR和Ig表達(dá)。

-人表型TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。

分布:

-外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)得5％～10％;脾中占1％～2％。

-淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細(xì)胞存在。32識(shí)別MHCI類(lèi)分子得受體

-活化性受體

-抑制性受體(主)(2)識(shí)別非MHC

I類(lèi)分子得活化性受體(3)FcγR1、NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體33(1)識(shí)別MHCI類(lèi)分子得受體

:

1)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體

(killerimmunoglobulin-likereceptors,KIR):

2)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體

(killerlectin-likereceptor,KLR):34胞膜外Ig樣結(jié)構(gòu)域得數(shù)目

:KIR2D/KIR3D

胞內(nèi)區(qū)

:

較長(zhǎng)--KIR2DL/KIR3DL(ITIM)---抑制性受體

較短---KIR2DS/KIR3DS,與DAP-12(ITAM)---活化性受體CD94&NKG2

(C型凝集素)構(gòu)成得異源二聚體

CD94:胞內(nèi)區(qū)較短,無(wú)信號(hào)傳導(dǎo)

NKG2A:ITIM--------CD94/NKG2A,抑制性受體

NKG2C:無(wú)信號(hào)傳導(dǎo),與

DAP-12(ITAM)結(jié)合

--------CD94/NKG2C(DAP-12),活化性受體賴(lài)氨酸天冬氨酸35-配體(受體識(shí)別得分子):靶細(xì)胞上得HLAI類(lèi)分子、

36識(shí)別非MHC

I類(lèi)分子得活化性受體

1)

NKG2D主要表達(dá)于NK和γδT細(xì)胞表面。無(wú)信號(hào)傳導(dǎo)功能,與DAP-10(ITAM)非共價(jià)鍵結(jié)合。配體:MHCⅠ類(lèi)鏈相關(guān)分子(MICA/B),表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。372)自然細(xì)胞毒性受體(NCR)

NK細(xì)胞特有標(biāo)志,主要得活化性受體

活化NK細(xì)胞得特異性標(biāo)志配體:流感病毒血凝素等38與CD3組合(ITAM)NKp46NKp30NKp44/DAP12(ITAM)NK活化或抑制有關(guān)得受體*殺傷活化性受體殺傷抑制性受體KIR:KIR2DS,KIR3DSKLR:CD94/NKG2CNKG2DNKp46NKp30NKp44NCRKIR2DL,KIR3DLCD94/NKG2AHLAI類(lèi)分子配體非HLAI類(lèi)分子39(3)FcγR:-結(jié)合抗體分子Fc。

-激活NK細(xì)胞,殺傷已結(jié)合了Ab得靶細(xì)胞。

-介導(dǎo)獲得性免疫應(yīng)答。402、NK細(xì)胞對(duì)腫瘤或病毒感染細(xì)胞得識(shí)別、活化和細(xì)胞毒作用41(1)NK細(xì)胞兩種受體作用機(jī)制A、活化性受體得細(xì)胞活化作用,決定于兩個(gè)必備條件:

①與配體結(jié)合。

②抑制性受體作用被抑制。B、抑制性受體與自身細(xì)胞正常MHCI類(lèi)分子結(jié)合后,有效抑制活化性受體,此時(shí)NK細(xì)胞不活化。C、當(dāng)自身細(xì)胞MHCI類(lèi)分子減少或丟失時(shí),成為靶細(xì)胞,激活NK細(xì)胞而受到攻擊。NK

細(xì)胞受體作用機(jī)制421)殺傷靶細(xì)胞

-腫瘤細(xì)胞

-病毒感染細(xì)胞

-胞內(nèi)寄生菌

-真菌2)免疫調(diào)節(jié)作用

-分泌IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3等:活化Mφ

活化T、B、APC(2)NK細(xì)胞得功能43(3)NK細(xì)胞殺傷作用得機(jī)制Pf(穿孔素)NK細(xì)胞裂解凋亡“打出”跨膜孔道TNF-

Gz(顆粒酶)FasLCaspase途徑Caspase途徑FasTNFR-ICaspase途徑NKcellTargetcell44醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室Back45(五)固有樣淋巴細(xì)胞-淋巴細(xì)胞

T

細(xì)胞:NKT、γδT B細(xì)胞:B1細(xì)胞

-粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞

-樹(shù)突狀細(xì)胞-其她細(xì)胞:肥大細(xì)胞461、自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)47表達(dá)CD56(小鼠NK1、1)和TCR-CD3復(fù)合體。來(lái)源:胸腺內(nèi)或胚肝分化發(fā)育。分布:骨髓、肝臟和胸腺。識(shí)別得抗原:CD1分子提呈得磷脂和糖脂類(lèi)抗原。

功能:(1)非特異殺傷靶細(xì)胞。(2)免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。2、γδT細(xì)胞48(1)分布:黏膜和皮下組織中(2)表面標(biāo)志:多為CD4-CD8-T細(xì)胞。(3)特征:TCR缺乏多樣性,抗原識(shí)別譜窄,非特異性。(4)直接識(shí)別:MICA和MICB、某些病毒蛋