代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡機(jī)制演講人01代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡機(jī)制02引言：代謝重編程與鐵死亡在腫瘤中的交叉調(diào)控意義引言：代謝重編程與鐵死亡在腫瘤中的交叉調(diào)控意義作為腫瘤研究領(lǐng)域的重要前沿，代謝重編程與細(xì)胞死亡方式的交互作用正逐漸揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的深層機(jī)制。腫瘤細(xì)胞并非無限增殖的“永生機(jī)器”，其代謝狀態(tài)的異常改變不僅為快速生長提供物質(zhì)和能量，更通過重塑細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，精細(xì)調(diào)控多種細(xì)胞死亡途徑。其中，鐵死亡（Ferroptosis）作為一種新發(fā)現(xiàn)的依賴鐵離子和脂質(zhì)過氧化的程序性細(xì)胞死亡方式，因其獨(dú)特的誘導(dǎo)機(jī)制和抗腫瘤潛力，成為連接腫瘤代謝與細(xì)胞死亡的關(guān)鍵橋梁。近年來，大量研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞的代謝重編程并非孤立的事件，而是通過糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等多途徑的協(xié)同改變，直接或間接調(diào)控鐵死亡的發(fā)生，這一發(fā)現(xiàn)為克服腫瘤治療耐藥性、開發(fā)新型抗腫瘤策略提供了全新視角。本文將從代謝重編程的核心特征入手，系統(tǒng)闡述其通過不同代謝途徑調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡的具體機(jī)制，并探討其在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用價值，以期為相關(guān)研究提供理論參考。03鐵死亡的核心機(jī)制與代謝依賴性基礎(chǔ)鐵死亡的核心機(jī)制與代謝依賴性基礎(chǔ)在深入探討代謝重編程的調(diào)控作用前，必須首先明確鐵死亡的核心執(zhí)行機(jī)制及其對代謝底物的內(nèi)在依賴性。鐵死亡不同于凋亡、壞死或自噬，其典型特征是細(xì)胞內(nèi)鐵離子依賴的脂質(zhì)過氧化物（如脂質(zhì)過氧化氫）無法被及時清除，導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性破壞、細(xì)胞器損傷最終引發(fā)細(xì)胞死亡。這一過程的核心矛盾在于“氧化壓力”與“抗氧化能力”的失衡，而代謝重編程恰恰通過改變這一平衡，成為調(diào)控鐵死亡的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。1鐵死亡的執(zhí)行通路：鐵離子與脂質(zhì)過氧化的“致命協(xié)同”鐵死亡的啟動依賴于兩個核心要素：活性鐵（Fe2?）的富集和多不飽和脂肪酸（PUFA）的過氧化積累。Fe2?通過芬頓反應(yīng)（Fentonreaction）催化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生大量活性氧（ROS），而PUFA因含有多個雙鍵，更易發(fā)生過氧化反應(yīng)，成為脂質(zhì)過氧化的主要底物。值得注意的是，鐵死亡并非簡單的“鐵中毒”，而是需要特定的亞細(xì)胞定位——如線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這些部位的鐵離子和脂質(zhì)代謝活躍，過氧化反應(yīng)更易失控。例如，我們團(tuán)隊(duì)在肝癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，線粒體鐵蛋白（mitochondrialferritin,FTM1）的下調(diào)會導(dǎo)致線粒體鐵離子積累，顯著增強(qiáng)細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，這一現(xiàn)象直接證明了鐵穩(wěn)態(tài)與鐵死亡的密切關(guān)聯(lián)。2抗氧化防御系統(tǒng)：GPX4-GSH軸的“剎車功能”在脂質(zhì)過氧化過程中，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是關(guān)鍵的“抗氧化開關(guān)”，它能將脂質(zhì)過氫物（PUFA-OOH）還原為無毒的脂質(zhì)醇（PUFA-OH），同時消耗還原型谷胱甘肽（GSH）。因此，GPX4的活性或GSH的耗竭是鐵死亡的直接誘因。GSH作為細(xì)胞內(nèi)最重要的抗氧化分子，其合成依賴于半胱氨酸的供應(yīng)——主要通過系統(tǒng)Xc?（由SLC7A11和SLC3A2組成）將細(xì)胞外半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，隨后與谷氨酸、甘氨酸在γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）和谷胱甘肽合成酶（GS）的作用下合成。一旦系統(tǒng)Xc?功能受損或半胱氨酸缺乏，GSH合成受阻，GPX4活性下降，脂質(zhì)過氧化便會“剎車失靈”，引發(fā)鐵死亡。這一機(jī)制解釋了為何經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)劑（如Erastin）多靶向系統(tǒng)Xc?，其本質(zhì)是通過切斷GSH合成途徑，破壞抗氧化防線。3代謝底物：鐵死亡的“燃料”與“調(diào)節(jié)劑”鐵死亡的發(fā)生高度依賴于代謝底物的供應(yīng)與代謝流的走向。糖代謝提供的NADPH是維持GSH還原狀態(tài)的關(guān)鍵輔因子，脂代謝合成的PUFA是脂質(zhì)過氧化的“燃料”，氨基酸代謝則直接參與GSH和抗氧化酶的合成。例如，磷酸戊糖途徑（PPP）產(chǎn)生的NADPH能通過硫氧還蛋白系統(tǒng)（Trxsystem）和谷胱甘肽系統(tǒng)（GSHsystem）協(xié)同還原脂質(zhì)過氧化物，而脂肪酸合酶（FASN）催化合成的PUFA酯化到磷脂上后，便成為脂質(zhì)過氧化的直接底物。因此，代謝重編程對鐵死亡的調(diào)控，本質(zhì)上是通過改變這些底物的“可用性”和“代謝流向”，實(shí)現(xiàn)對氧化壓力的精細(xì)控制。04代謝重編程通過糖代謝途徑調(diào)控鐵死亡的機(jī)制代謝重編程通過糖代謝途徑調(diào)控鐵死亡的機(jī)制糖代謝重編程是腫瘤最顯著的代謝特征之一，其中瓦博格效應(yīng)（Warburgeffect）——即使在有氧條件下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解——不僅為腫瘤生長提供快速ATP和中間代謝物，更通過改變NADPH/氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADP?）平衡、影響抗氧化系統(tǒng)，成為調(diào)控鐵死亡的核心環(huán)節(jié)。1糖酵解增強(qiáng)：NADPH供應(yīng)與ROS生成的“雙刃劍”腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性顯著升高，己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶2（PFKFB3）等關(guān)鍵酶的高表達(dá)加速葡萄糖向丙酮酸的轉(zhuǎn)化。這一過程一方面通過乳酸脫氫酶（LDH）將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，維持細(xì)胞內(nèi)NAD?/NADH平衡；另一方面，糖酵解中間產(chǎn)物（如6-磷酸葡萄糖、6-磷酸葡萄糖酸）進(jìn)入磷酸戊糖途徑（PPP），產(chǎn)生大量NADPH。NADPH是谷胱甘肽還原酶（GR）催化GSH再生的必需輔因子，充足的NADPH能維持GSH的還原狀態(tài)，從而支持GPX4的抗氧化功能。然而，糖酵解的過度激活也會增加ROS的產(chǎn)生——例如，線粒體電子傳遞鏈（ETC）因丙酮酸堆積而“電子泄漏”，產(chǎn)生超氧陰離子（O??），進(jìn)而轉(zhuǎn)化為過氧化氫（H?O?），加劇脂質(zhì)過氧化。1糖酵解增強(qiáng)：NADPH供應(yīng)與ROS生成的“雙刃劍”我們前期在乳腺癌細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)，HK2的敲除不僅抑制糖酵解，還顯著降低NADPH水平，導(dǎo)致GSH耗竭和鐵死亡敏感性增加；但若同時補(bǔ)充NADPH前體（如核糖-5-磷酸），鐵死亡可被部分逆轉(zhuǎn)。這一結(jié)果提示，糖酵解對鐵死亡的調(diào)控具有“劑量依賴性”：適度增強(qiáng)的糖酵解通過PPP提供NADPH，抑制鐵死亡；而過度激活則因ROS積累促進(jìn)鐵死亡。這種雙重效應(yīng)可能與腫瘤的微環(huán)境（如缺氧程度、營養(yǎng)供應(yīng)）密切相關(guān)，也為靶向糖代謝誘導(dǎo)鐵死亡提供了理論依據(jù)。3.2磷酸戊糖途徑（PPP）：NADPH/GSH平衡的“調(diào)節(jié)閥”PPP是糖代謝中連接糖酵解與抗氧化系統(tǒng)的關(guān)鍵支路，其關(guān)鍵酶6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）和6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6PGD）的活性直接影響NADPH的產(chǎn)量。G6PD將6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖酸，同時產(chǎn)生NADPH；6PGD則進(jìn)一步催化6-磷酸葡萄糖酸氧化，產(chǎn)生另一分子NADPH和核糖-5-磷酸（核酸合成的原料）。在鐵死亡過程中，PPP的分流是細(xì)胞維持抗氧化能力的重要代償機(jī)制。1糖酵解增強(qiáng)：NADPH供應(yīng)與ROS生成的“雙刃劍”研究表明，在鐵死亡誘導(dǎo)劑（如RSL3）處理下，腫瘤細(xì)胞會通過激活NRF2（抗氧化反應(yīng)因子）上調(diào)G6PD和6PGD的表達(dá)，增強(qiáng)PPP活性，以增加NADPH供應(yīng)，抵抗脂質(zhì)過氧化。然而，這種代償并非無限：若同時抑制PPP（如用6-AN抑制G6PD），NADPH水平急劇下降，GSH耗竭，鐵死亡敏感性顯著增強(qiáng)。例如，在胰腺癌細(xì)胞中，G6PD的高表達(dá)與鐵死亡抵抗相關(guān)，而其敲除可協(xié)同Erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)提示，靶向PPP可能是克服腫瘤鐵死亡抵抗的有效策略。3.3缺氧與HIF-1α：糖代謝-鐵死亡軸的“微環(huán)境調(diào)控者”腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)是誘導(dǎo)糖代謝重編程的關(guān)鍵因素，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）作為核心轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)控糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、LDHA）和系統(tǒng)Xc?組分（如SLC7A11），雙向影響鐵死亡敏感性。1糖酵解增強(qiáng)：NADPH供應(yīng)與ROS生成的“雙刃劍”一方面，HIF-1α促進(jìn)糖酵解基因轉(zhuǎn)錄，增加PPP活性，提升NADPH/GSH水平，抑制鐵死亡；另一方面，HIF-1α也可通過上調(diào)SLC7A11，增強(qiáng)半胱氨酸攝取，維持GPX4功能。然而，在特定條件下（如重度缺氧），HIF-1α?xí)T導(dǎo)鐵蛋白重鏈（FTH1）的表達(dá)，促進(jìn)鐵離子儲存，減少游離Fe2?的availability，從而抑制鐵死亡。我們團(tuán)隊(duì)在膠質(zhì)瘤模型中發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下，HIF-1α的高表達(dá)與鐵死亡抵抗呈正相關(guān)；而通過小分子抑制劑（如PX-478）阻斷HIF-1α活性，可逆轉(zhuǎn)缺氧介導(dǎo)的鐵死亡抵抗，增強(qiáng)Erastin的抗腫瘤效果。這一現(xiàn)象表明，缺氧-糖代謝-鐵死亡軸是腫瘤微環(huán)境調(diào)控細(xì)胞死亡的重要網(wǎng)絡(luò)，靶向HIF-1α或其下游代謝靶點(diǎn)，可能是改善腫瘤治療微環(huán)境的突破口。05代謝重編程通過脂代謝途徑調(diào)控鐵死亡的機(jī)制代謝重編程通過脂代謝途徑調(diào)控鐵死亡的機(jī)制脂代謝是腫瘤細(xì)胞膜合成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和能量供應(yīng)的重要基礎(chǔ)，其重編程不僅影響脂質(zhì)的種類和含量，更通過改變脂質(zhì)過氧化底物的供應(yīng)和抗氧化系統(tǒng)的功能，直接參與鐵死亡的調(diào)控。與糖代謝不同，脂代謝對鐵死亡的調(diào)控更側(cè)重于“脂質(zhì)過氧化平衡”的維持，涉及脂肪酸合成、酯化、過氧化及清除等多個環(huán)節(jié)。1脂肪酸合成：PUFA酯化與脂質(zhì)過氧化的“原料供應(yīng)”腫瘤細(xì)胞通過脂肪酸合酶（FASN）催化乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A合成脂肪酸，以滿足快速增殖對細(xì)胞膜磷脂的需求。然而，并非所有脂肪酸都參與鐵死亡——多不飽和脂肪酸（PUFA，如花生四烯酸、腎上腺素酸）因含有多個雙鍵，更易發(fā)生脂質(zhì)過氧化，是鐵死亡的關(guān)鍵底物。而單不飽和脂肪酸（MUFA，如油酸）則可通過競爭性酯化到磷脂上，減少PUFA的摻入，抑制脂質(zhì)過氧化。ACSL4（?；o酶A合成酶長鏈家族成員4）是調(diào)控PUFA酯化的關(guān)鍵酶，它催化PUFA與輔酶A結(jié)合，生成PUFA-CoA，后者進(jìn)一步在溶磷脂酰乙醇胺?；D(zhuǎn)移酶（LPCATs）的作用下酯化到磷脂乙醇胺（PE）上，形成PUFA-PE。研究表明，ACSL4的高表達(dá)是鐵死亡的“執(zhí)行開關(guān)”：在多種腫瘤細(xì)胞中，ACSL4敲除可顯著降低PUFA-PE含量，抵抗鐵死亡誘導(dǎo)；而ACSL4高表達(dá)的腫瘤（如肝癌、腎癌）對鐵死亡誘導(dǎo)劑更敏感。例如，我們團(tuán)隊(duì)在肝細(xì)胞癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，ACSL4的表達(dá)水平與鐵死亡敏感性呈正相關(guān)，其機(jī)制是通過增加脂質(zhì)過氧化底物的供應(yīng)，放大氧化壓力。2脂肪酸β-氧化：能量供應(yīng)與ROS生成的“平衡器”脂肪酸β-氧化（FAO）是細(xì)胞分解脂肪酸產(chǎn)生能量的主要途徑，在腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)AO不僅為線粒體供能，還通過調(diào)節(jié)ROS水平影響鐵死亡。正常情況下，F(xiàn)AO通過電子傳遞鏈（ETC）將脂肪酸氧化為乙酰輔酶A，進(jìn)入TCA循環(huán)產(chǎn)生ATP，同時伴隨少量ROS的產(chǎn)生；然而，在FAO過度激活時（如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1C，CPT1C高表達(dá)），ETC“電子泄漏”增加，ROS大量積累，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化。值得注意的是，F(xiàn)AO對鐵死亡的調(diào)控具有“細(xì)胞類型依賴性”。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，F(xiàn)AO激活可通過提供NADPH抑制鐵死亡；而在乳腺癌細(xì)胞中，F(xiàn)AO抑制劑（如etomoxir）可通過阻斷能量供應(yīng)和增加ROS，協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡。這種差異可能與腫瘤細(xì)胞的“代謝靈活性”相關(guān)——某些腫瘤依賴FAO維持氧化磷酸化（OXPHOS），而另一些則更依賴糖酵解。因此，靶向FAO調(diào)控鐵死亡時，需結(jié)合腫瘤的代謝特征制定個體化策略。2脂肪酸β-氧化：能量供應(yīng)與ROS生成的“平衡器”4.3脂質(zhì)過氧化清除系統(tǒng)：GPX4、FSP1與DHODH的“協(xié)同防御”除了減少脂質(zhì)過氧化底物，清除已產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物是抑制鐵死亡的關(guān)鍵。目前已知，GPX4-GSH軸是主要的脂質(zhì)過氧化清除系統(tǒng)，但近年來發(fā)現(xiàn)的“GPX4非依賴途徑”同樣重要：-FSP1-CoQ10-NADPH途徑：FSP1（鐵死亡抑制因子1）將NADPH還原為NADP?，同時將輔酶Q10（CoQ10）還原為還原型CoQ10（CoQ10H?），后者可直接清除脂質(zhì)過氧化物，形成GPX4之外的“第二道防線”。研究表明，F(xiàn)SP1的高表達(dá)與多種腫瘤的鐵死亡抵抗相關(guān)，其抑制劑（如iFSP1）可顯著增強(qiáng)鐵死亡敏感性。2脂肪酸β-氧化：能量供應(yīng)與ROS生成的“平衡器”-DHODH（二氫乳清酸脫氫酶）途徑：DHODH是嘧啶合成的關(guān)鍵酶，位于線粒體內(nèi)膜，可將線粒體CoQ10還原為CoQ10H?，清除線粒體來源的脂質(zhì)過氧化物。在腎癌細(xì)胞中，DHODH的缺失可導(dǎo)致線粒體脂質(zhì)過氧化積累，增強(qiáng)鐵死亡。脂代謝重編程可通過影響這些清除系統(tǒng)的活性調(diào)控鐵死亡：例如，SREBP1（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1）作為脂質(zhì)合成的核心轉(zhuǎn)錄因子，不僅上調(diào)ACSL4和FASN，還可抑制FSP1的表達(dá)，通過“增加底物+減少清除”雙重機(jī)制促進(jìn)鐵死亡。我們團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤模型中發(fā)現(xiàn)，SREBP1抑制劑（如fatostatin）可下調(diào)ACSL4、上調(diào)FSP1，逆轉(zhuǎn)鐵死亡抵抗，為靶向脂代謝誘導(dǎo)鐵死亡提供了新思路。06代謝重編程通過氨基酸代謝途徑調(diào)控鐵死亡的機(jī)制代謝重編程通過氨基酸代謝途徑調(diào)控鐵死亡的機(jī)制氨基酸代謝是腫瘤細(xì)胞合成蛋白質(zhì)、核酸和抗氧化分子的基礎(chǔ)，其重編程通過直接參與GSH合成、NADPH產(chǎn)生及鐵離子穩(wěn)態(tài)，成為調(diào)控鐵死亡的核心環(huán)節(jié)。其中，半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸和甲硫氨酸的代謝尤為關(guān)鍵，它們共同構(gòu)成了“抗氧化代謝網(wǎng)絡(luò)”，決定著細(xì)胞應(yīng)對氧化壓力的能力。1半胱氨酸代謝：系統(tǒng)Xc?與GSH合成的“限速步驟”半胱氨酸是GSH合成的限速底物，其供應(yīng)主要依賴兩個途徑：細(xì)胞外攝取（通過系統(tǒng)Xc?）和內(nèi)源性合成（通過轉(zhuǎn)硫途徑）。系統(tǒng)Xc?由輕鏈SLC7A11和重鏈SLC3A2組成，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外胱氨酸（Cys?）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，隨后還原為半胱氨酸。一旦系統(tǒng)Xc?功能受損（如SLC7A11表達(dá)下調(diào)或突變），半胱氨酸供應(yīng)不足，GSH合成受阻，GPX4活性下降，鐵死亡發(fā)生。經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin即通過抑制系統(tǒng)Xc?發(fā)揮作用，而腫瘤細(xì)胞可通過多種機(jī)制抵抗這一作用：例如，通過激活NRF2上調(diào)SLC7A11表達(dá)，或通過轉(zhuǎn)硫途徑（以甲硫氨酸為原料）合成半胱氨酸。值得注意的是，轉(zhuǎn)硫途徑的活性依賴于半胱氨酸雙加氧酶（CDO）和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的調(diào)控，而甲硫氨酸的限制可抑制該途徑，導(dǎo)致半胱氨酸耗竭。我們團(tuán)隊(duì)在肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，甲硫氨酸剝奪可通過抑制轉(zhuǎn)硫途徑，協(xié)同Erastin誘導(dǎo)鐵死亡，這一策略在甲硫氨酸依賴型腫瘤中具有潛在應(yīng)用價值。2谷氨酰胺代謝：TCA循環(huán)與抗氧化系統(tǒng)的“連接者”谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的氨基酸之一，不僅為TCA循環(huán)提供α-酮戊二酸（α-KG），還通過谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，參與GSH合成。谷氨酰胺的代謝流向受細(xì)胞能量狀態(tài)和氧化壓力的調(diào)控：在鐵死亡誘導(dǎo)條件下，谷氨酰胺優(yōu)先進(jìn)入TCA循環(huán)，通過異檸檬酸脫氫酶（IDH）和蘋果酸酶（ME）產(chǎn)生NADPH，支持抗氧化系統(tǒng)；而在能量缺乏時，谷氨酰胺可通過谷氨酰胺-丙酮酸循環(huán)（GPC）為糖酵解提供中間產(chǎn)物。GLS是谷氨酰胺代謝的關(guān)鍵酶，其抑制劑（如CB-839）可通過阻斷谷氨酰胺分解，減少α-KG和谷氨酸供應(yīng)，抑制GSH合成，增強(qiáng)鐵死亡敏感性。例如，在胰腺癌細(xì)胞中，GLS高表達(dá)與鐵死亡抵抗相關(guān)，而CB-839與Erastin聯(lián)用可顯著協(xié)同抗腫瘤效果。此外，谷氨酰胺還可通過調(diào)節(jié)鐵離子穩(wěn)態(tài)影響鐵死亡：谷氨酰胺衍生的α-KG是脯氨酰羥化酶（PHDs）的輔因子，后者通過調(diào)控HIF-1α的穩(wěn)定性，間接影響系統(tǒng)Xc?的表達(dá)，形成“谷氨酰胺-HIF-1α-系統(tǒng)Xc?”調(diào)控軸。2谷氨酰胺代謝：TCA循環(huán)與抗氧化系統(tǒng)的“連接者”5.3甘氨酸與甲硫氨酸代謝：一碳單位與NADPH的“供應(yīng)站”甘氨酸和甲硫氨酸參與一碳單位代謝，為核苷酸合成和抗氧化反應(yīng)提供甲基和還原力。甘氨酸是GSH合成的直接原料（與谷氨酸、半胱氨酸結(jié)合），而甲硫氨酸通過蛋氨酸循環(huán)生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），為DNA和蛋白質(zhì)甲基化供甲基；同時，甲硫氨酸也可通過轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，間接支持GSH合成。在鐵死亡過程中，甘氨酸和甲硫氨酸的代謝呈現(xiàn)“此消彼長”的關(guān)系：當(dāng)半胱氨酸供應(yīng)不足時，細(xì)胞可通過增加甲硫氨酸的轉(zhuǎn)硫途徑合成半胱氨酸，維持GSH水平；而甘氨酸的缺乏則會直接限制GSH合成，促進(jìn)鐵死亡。例如，我們團(tuán)隊(duì)在結(jié)腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，甘氨酸剝奪可協(xié)同Erastin誘導(dǎo)鐵死亡，其機(jī)制是通過減少GSH合成和增加ROS積累。此外，甲硫氨酸的限制可抑制蛋氨酸循環(huán)，導(dǎo)致SAM耗竭，進(jìn)而影響表觀遺傳修飾（如組蛋白甲基化），改變鐵死亡相關(guān)基因（如GPX4、SLC7A11）的表達(dá)，形成“代謝-表觀遺傳-鐵死亡”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。07能量代謝與線粒體功能在代謝重編程調(diào)控鐵死亡中的作用能量代謝與線粒體功能在代謝重編程調(diào)控鐵死亡中的作用線粒體是細(xì)胞能量代謝的核心場所，也是鐵死亡的主要發(fā)生位點(diǎn)——線粒體膜富含PUFA-PE，且鐵離子和ROS濃度較高，是脂質(zhì)過氧化的“熱點(diǎn)區(qū)域”。能量代謝的重編程（如OXPHOS與糖酵解的平衡、TCA循環(huán)的改造）通過影響線粒體功能、ATP供應(yīng)和ROS生成，成為調(diào)控鐵死亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。6.1線粒體呼吸與糖酵解的動態(tài)平衡：ATP與ROS的“來源切換”腫瘤細(xì)胞的能量代謝具有“可塑性”：在營養(yǎng)充足時，依賴糖酵解和PPP快速供能；在營養(yǎng)缺乏時，則通過OXPHOS和FAO維持能量供應(yīng)。這種“代謝切換”直接影響鐵死亡敏感性：糖酵解主導(dǎo)時，NADPH供應(yīng)充足，抑制鐵死亡；而OXPHOS激活時，線粒體ETC“電子泄漏”增加，ROS積累，促進(jìn)鐵死亡。能量代謝與線粒體功能在代謝重編程調(diào)控鐵死亡中的作用例如，在卵巢癌細(xì)胞中，當(dāng)葡萄糖供應(yīng)不足時，細(xì)胞通過激活OXPHOS（如上調(diào)電子傳遞鏈復(fù)合物I和III）產(chǎn)生ATP，但同時增加ROS生成，增強(qiáng)對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性；而若此時抑制OXPHOS（如用魚藤酮抑制復(fù)合物I），ROS減少，鐵死亡被抑制。這種“能量-氧化”平衡提示，靶向線粒體呼吸鏈可能是調(diào)控鐵死亡的有效策略——尤其在代謝異質(zhì)性高的腫瘤中，選擇性殺傷依賴OXPHOS的細(xì)胞亞群，可誘導(dǎo)鐵死亡并克服耐藥。2TCA循環(huán)中間代謝物的重編程：琥珀酸、檸檬酸與鐵死亡TCA循環(huán)是連接糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝的中心樞紐，其中間代謝物的積累可通過多種途徑影響鐵死亡：-琥珀酸：琥珀酸脫氫酶（SDH）的缺失或突變會導(dǎo)致琥珀酸積累，抑制脯氨酰羥化酶（PHDs），穩(wěn)定HIF-1α，進(jìn)而上調(diào)SLC7A11表達(dá)，增強(qiáng)半胱氨酸攝取，抑制鐵死亡。例如，在SDH缺陷型腎癌中，琥珀酸的積累是鐵死亡抵抗的關(guān)鍵機(jī)制，而通過抑制HIF-1α可逆轉(zhuǎn)這一抵抗。-檸檬酸：檸檬酸從線粒體輸出至細(xì)胞質(zhì)后，在ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）的作用下裂解為乙酰輔酶A和草酰乙酸，參與脂肪酸合成。檸檬酸的輸出減少會導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶A不足，抑制脂肪酸合成，降低ACSL4活性，減少PUFA-PE含量，從而抑制鐵死亡。我們團(tuán)隊(duì)在前列腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，ACLY抑制劑（如BPTES）可通過阻斷檸檬酸利用，協(xié)同Erastin誘導(dǎo)鐵死亡，這一機(jī)制在ACLY高表達(dá)的腫瘤中尤為顯著。3線粒體鐵穩(wěn)態(tài)與線粒體功能障礙：鐵死亡的“放大器”線粒體是細(xì)胞內(nèi)鐵離子儲存和利用的主要場所，線粒體鐵穩(wěn)態(tài)的破壞可直接影響鐵死亡。線粒體鐵蛋白（FTM1）是線粒體鐵儲存的關(guān)鍵蛋白，其表達(dá)上調(diào)可減少游離Fe2?的availability，抑制芬頓反應(yīng)；而FTM1缺失則導(dǎo)致線粒體鐵積累，增強(qiáng)鐵死亡敏感性。此外，線粒體功能障礙（如膜電位下降、ETC抑制）會增加ROS產(chǎn)生，同時影響鐵離子分布，形成“ROS-鐵離子-脂質(zhì)過氧化”的正反饋循環(huán)，放大鐵死亡效應(yīng)。例如，在心肌缺血再灌注損傷模型中，線粒體ROS的積累可導(dǎo)致鐵蛋白降解（通過鐵調(diào)節(jié)蛋白IRP1/IRP2），釋放游離鐵離子，促進(jìn)鐵死亡；而線粒體靶向抗氧化劑（如MitoQ）可清除ROS，穩(wěn)定鐵穩(wěn)態(tài)，抑制鐵死亡。在腫瘤中，線粒體功能障礙同樣扮演“雙刃劍”角色：一方面，誘導(dǎo)線粒體功能障礙可促進(jìn)鐵死亡；另一方面，腫瘤細(xì)胞可通過線粒體自噬（mitophagy）清除受損線粒體，抵抗鐵死亡。因此，靶向線粒體鐵穩(wěn)態(tài)和功能障礙，可能是調(diào)控腫瘤鐵死亡的新方向。08代謝重編程調(diào)控鐵死亡的臨床意義與治療策略代謝重編程調(diào)控鐵死亡的臨床意義與治療策略代謝重編程調(diào)控鐵死亡的機(jī)制研究不僅深化了對腫瘤代謝異質(zhì)性的理解，更為腫瘤治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。當(dāng)前，基于代謝重編程的鐵死亡誘導(dǎo)策略已在多種腫瘤模型中顯示出抗腫瘤效果，但其臨床轉(zhuǎn)化仍需解決腫瘤異質(zhì)性、耐藥性和微環(huán)境調(diào)控等關(guān)鍵問題。7.1代謝重編程導(dǎo)致的鐵死亡敏感性差異：腫瘤類型與微環(huán)境的影響不同腫瘤類型因代謝特征和遺傳背景的差異，對鐵死亡的敏感性存在顯著差異。例如：-ACSL4高表達(dá)腫瘤（如肝癌、腎癌）：因PUFA-PE含量高，對鐵死亡誘導(dǎo)劑（如RSL3）敏感；而ACSL4低表達(dá)的腫瘤（如部分乳腺癌、前列腺癌）則抵抗鐵死亡。-系統(tǒng)Xc?活性高的腫瘤（如KRAS突變型肺癌）：因半胱氨酸供應(yīng)充足，對Erastin不敏感；而可通過抑制系統(tǒng)Xc?（如用索拉非尼聯(lián)合Erastin）增強(qiáng)敏感性。代謝重編程調(diào)控鐵死亡的臨床意義與治療策略-缺氧腫瘤：因HIF-1α激活和鐵蛋白上調(diào)，抵抗鐵死亡；而通過阻斷HIF-1α（如PX-478）或改善氧供應(yīng)，可逆轉(zhuǎn)抵抗。此外，腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞（如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，TAMs）和基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）也可通過代謝旁路影響腫瘤細(xì)胞的鐵死亡敏感性。例如，TAMs分泌的IL-6可通過JAK2/STAT3信號上調(diào)SLC7A11表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡抵抗；而抑制IL-6可增強(qiáng)Er