代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性演講人01代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性02引言：代謝重編程與鐵死亡在腫瘤研究中的交叉背景03鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從分子機(jī)制到生物學(xué)功能04代謝重編程通過多維度途徑調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性05腫瘤微環(huán)境代謝重編程對鐵死亡敏感性的調(diào)控06基于代謝重編程調(diào)控鐵死亡的腫瘤治療策略與臨床轉(zhuǎn)化目錄01代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性02引言：代謝重編程與鐵死亡在腫瘤研究中的交叉背景引言：代謝重編程與鐵死亡在腫瘤研究中的交叉背景腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是其在惡劣微環(huán)境中存活、增殖和轉(zhuǎn)移的核心特征，這一現(xiàn)象最早由Warburg于20世紀(jì)20年代提出，即即使在氧氣充足條件下，腫瘤細(xì)胞仍傾向于通過糖酵解而非氧化磷酸化產(chǎn)生能量（Warburg效應(yīng)）。隨著研究的深入，代謝重編程已遠(yuǎn)超出能量代謝的范疇，擴(kuò)展至氨基酸、脂質(zhì)、核苷酸等幾乎所有代謝途徑的重塑，其本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞通過代謝網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)以滿足快速增殖、抗氧化防御、逃逸免疫監(jiān)視等需求。與此同時(shí)，鐵死亡（Ferroptosis）作為一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡形式，以鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化累積為典型特征，近年來被證實(shí)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療響應(yīng)密切相關(guān)。鐵死亡不同于凋亡、自噬等經(jīng)典死亡形式，其獨(dú)特的誘導(dǎo)機(jī)制和生物學(xué)功能，為克服腫瘤治療耐藥性提供了新思路。引言：代謝重編程與鐵死亡在腫瘤研究中的交叉背景代謝重編程與鐵死亡敏感性之間的調(diào)控關(guān)系，是當(dāng)前腫瘤代謝研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。腫瘤細(xì)胞通過改變代謝流、代謝酶表達(dá)及代謝物水平，不僅影響其增殖和存活，更直接決定了細(xì)胞對鐵死亡的敏感程度。例如，糖酵解增強(qiáng)可通過影響NADPH/谷胱甘肽（GSH）系統(tǒng)調(diào)控GPX4活性（鐵死亡的關(guān)鍵抑制因子），而谷氨酰胺代謝缺失則可能導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化底物累積，從而增強(qiáng)鐵死亡敏感性。理解這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，不僅有助于闡明腫瘤細(xì)胞代謝適應(yīng)性的深層機(jī)制，更為開發(fā)以鐵死亡為靶點(diǎn)的腫瘤治療策略提供了理論基礎(chǔ)。本文將從鐵死亡的核心機(jī)制、代謝重編程的關(guān)鍵途徑、腫瘤微環(huán)境的影響及治療轉(zhuǎn)化等維度，系統(tǒng)闡述代謝重編程如何調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性，以期為腫瘤精準(zhǔn)治療提供新的視角。03鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從分子機(jī)制到生物學(xué)功能鐵死亡的執(zhí)行機(jī)制：脂質(zhì)過氧化與抗氧化失衡鐵死亡的本質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化失控引發(fā)的細(xì)胞死亡，其執(zhí)行過程涉及“鐵依賴性脂質(zhì)過氧化累積”與“抗氧化系統(tǒng)崩潰”的雙重失衡。鐵死亡的執(zhí)行機(jī)制：脂質(zhì)過氧化與抗氧化失衡脂質(zhì)過氧化的失控：膜損傷的直接原因脂質(zhì)過氧化的底物主要是多不飽和脂肪酸（PUFAs），尤其是細(xì)胞膜磷脂中的花生四烯酸（AA）和腎上腺酸（AdA）。在脂氧合酶（LOXs）、細(xì)胞色素P450（CYPs）或鐵離子（Fe2?）催化的芬頓反應(yīng)下，PUFAs發(fā)生脂質(zhì)過氧化，生成脂質(zhì)自由基（LOO）和脂質(zhì)過氧化物（LOOH）。這些過氧化物若不能被及時(shí)清除，會攻擊細(xì)胞膜磷脂，破壞膜完整性，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、破裂。值得注意的是，PUFAs的過氧化程度與其雙鍵數(shù)量正相關(guān)，含4個(gè)以上雙鍵的PUFAs（如AA）更易發(fā)生過氧化，這解釋了為何ACSL4（長鏈脂酰輔酶A合成酶4，催化PUFAs與輔酶A結(jié)合）的高表達(dá)細(xì)胞對鐵死亡更敏感。鐵死亡的執(zhí)行機(jī)制：脂質(zhì)過氧化與抗氧化失衡鐵依賴性芬頓反應(yīng)：活性氧（ROS）的放大器鐵離子是脂質(zhì)過氧化的關(guān)鍵催化劑，其穩(wěn)態(tài)失衡是鐵死亡的必要條件。細(xì)胞內(nèi)鐵主要以Fe2?（還原鐵）和Fe3?（氧化鐵）形式存在，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）、二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1（DMT1）等蛋白攝取，并經(jīng)鐵蛋白（Ferritin）儲存或通過鐵調(diào)節(jié)蛋白（IRPs）調(diào)控代謝。當(dāng)Fe2?過量時(shí)，可通過芬頓反應(yīng)（Fe2?+H?O?→Fe3?+OH+OH?）生成高活性羥自由基（OH），進(jìn)一步加劇脂質(zhì)過氧化。此外，溶酶體鐵蛋白自噬（Ferritinophagy）釋放的鐵離子，以及核受體共刺激因子4（NCOA4）介導(dǎo)的鐵蛋白降解，均會增加細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平，促進(jìn)鐵死亡。鐵死亡的執(zhí)行機(jī)制：脂質(zhì)過氧化與抗氧化失衡抗氧化系統(tǒng)的崩潰：GPX4-GSH軸的失活谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是唯一能直接還原脂質(zhì)過氧化物的酶，其活性依賴于還原型谷胱甘肽（GSH）的供給。GSH的合成需要半胱氨酸（Cys）作為限速底物，而半胱氨酸主要通過胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體（SystemXc?，由SLC7A11和SLC3A2組成）從細(xì)胞外攝取。因此，SLC7A11表達(dá)下調(diào)、SystemXc?功能抑制或半胱氨酸供應(yīng)不足，會導(dǎo)致GSH合成受阻，GPX4活性下降，脂質(zhì)過氧化物累積。除GPX4-GSH軸外，輔酶Q10（CoQ10）、FSP1（脂質(zhì)過氧化物還原酶1）、DHODH（二氫乳清酸脫氫酶）等抗氧化系統(tǒng)也參與鐵死亡調(diào)控，但GPX4-GSH軸是核心防線。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子及其相互作用鐵死亡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，涉及多個(gè)信號分子和代謝酶的協(xié)同作用，其中GPX4、SLC7A11、ACSL4和鐵代謝相關(guān)蛋白是核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子及其相互作用GPX4：抗氧化防御的“最后防線”GPX4屬于硒蛋白酶家族，能催化脂質(zhì)過氧化物與GSH反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類和氧化型谷胱甘肽（GSSG），從而清除脂質(zhì)活性氧。GPX4的表達(dá)或活性受多種因素調(diào)控：轉(zhuǎn)錄水平上，Nrf2（核因子E2相關(guān)因子2）可結(jié)合GPX4啟動子增強(qiáng)其表達(dá)，而p53則通過抑制SLC7A11間接降低GPX4活性；翻譯后修飾上，GPX4可被谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶π（GSTπ）等蛋白泛素化降解，或通過乙酰化修飾影響其穩(wěn)定性。研究表明，GPX4基因敲除或抑制可誘導(dǎo)幾乎所有腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，證實(shí)其在鐵死亡抑制中的核心地位。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子及其相互作用GPX4：抗氧化防御的“最后防線”2.SLC7A11：SystemXc?的功能亞基與半胱氨酸“門戶”SLC7A11是SystemXc?的輕鏈亞基，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，同時(shí)交換谷氨酸至胞外。胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞后被還原為半胱氨酸，是GSH合成的直接前體。因此，SLC7A11的表達(dá)水平直接影響GSH含量和GPX4活性。多種信號通路可調(diào)控SLC7A11：如ERK信號通路可磷酸化并激活轉(zhuǎn)錄因子ATF4，促進(jìn)SLC7A11轉(zhuǎn)錄；而p53則直接結(jié)合SLC7A11啟動子抑制其表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞對鐵死亡更敏感。此外，腫瘤微環(huán)境中的谷氨酸競爭性抑制SystemXc?功能，也可通過耗竭半胱氨酸誘導(dǎo)鐵死亡。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子及其相互作用ACSL4：脂質(zhì)過氧化的“啟動開關(guān)”ACSL4催化游離PUFAs與輔酶A結(jié)合，生成脂酰輔酶A，后者可進(jìn)一步摻入磷脂膜（如磷脂酰乙醇胺，PE）。ACSL4高表達(dá)的細(xì)胞膜富含PUFAs-PE，成為脂質(zhì)過氧化的主要靶標(biāo)；反之，ACSL4缺失或敲低可顯著降低脂質(zhì)過氧化水平，抵抗鐵死亡。值得注意的是，ACSL4的表達(dá)具有組織特異性，在乳腺癌、肝癌等高表達(dá)腫瘤中，ACSL4水平與鐵死亡敏感性正相關(guān)，可作為預(yù)測鐵死亡誘導(dǎo)劑療效的生物標(biāo)志物。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子及其相互作用鐵代謝相關(guān)蛋白：鐵穩(wěn)態(tài)的“守門人”鐵代謝的平衡是鐵死亡的前提，關(guān)鍵蛋白包括TfR1（鐵攝?。?、Ferritin（鐵儲存）、FPN1（鐵輸出）和NCOA4（鐵蛋白自噬調(diào)控）。TfR1高表達(dá)促進(jìn)鐵離子內(nèi)流，增加芬頓反應(yīng)底物；Ferritin通過結(jié)合游離鐵減少其參與脂質(zhì)過氧化；而NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白自噬則通過釋放儲存鐵，間接促進(jìn)鐵死亡。研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌中，NCOA4過表達(dá)可通過增強(qiáng)鐵蛋白自噬增加鐵死亡敏感性，而敲低NCOA4則產(chǎn)生相反效應(yīng)。鐵死亡與腫瘤抑制：生物學(xué)功能的再認(rèn)識鐵死亡在腫瘤抑制中的作用日益凸顯，其通過清除腫瘤干細(xì)胞、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及增強(qiáng)治療敏感性等機(jī)制，成為腫瘤內(nèi)源性防御的重要途徑。鐵死亡與腫瘤抑制：生物學(xué)功能的再認(rèn)識鐵死亡與腫瘤干細(xì)胞（CSCs）清除腫瘤干細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥的根源，其代謝特征（如低氧化應(yīng)激、高抗氧化能力）使其對凋亡耐受，但對鐵死亡敏感。研究表明，CD44?肝癌干細(xì)胞中，ACSL4表達(dá)較低，PUFAs摻入磷脂減少，而對鐵死亡誘導(dǎo)劑（如Erastin）不敏感；而通過誘導(dǎo)ACSL4表達(dá)或抑制GPX4，可有效清除CSCs，抑制腫瘤復(fù)發(fā)。鐵死亡與腫瘤抑制：生物學(xué)功能的再認(rèn)識鐵死亡與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）需抵抗氧化應(yīng)激和免疫攻擊，而鐵死亡可破壞其膜完整性，阻礙轉(zhuǎn)移灶形成。例如，在乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中，原發(fā)瘤細(xì)胞通過上調(diào)SLC7A11增強(qiáng)抗氧化能力，逃避免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的鐵死亡；而轉(zhuǎn)移至肺部的細(xì)胞因微環(huán)境缺氧和鐵離子積累，對鐵死亡更敏感，這解釋了為何肺轉(zhuǎn)移灶對鐵死亡誘導(dǎo)劑更敏感。鐵死亡與腫瘤抑制：生物學(xué)功能的再認(rèn)識鐵死亡與治療響應(yīng)傳統(tǒng)放化療（如順鉑、放療）和靶向治療（如索拉非尼）均可通過誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)揮抗腫瘤作用。例如，索拉非尼在肝癌中不僅通過抑制RAF/MEK/ERK通路抑制增殖，還可通過降低SLC7A11表達(dá)和增加鐵離子積累，協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡；而順鉑則通過消耗GSH和抑制GPX4活性，增強(qiáng)鐵死亡敏感性。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞對鐵死亡的敏感性是決定治療療效的關(guān)鍵因素之一。04代謝重編程通過多維度途徑調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性代謝重編程通過多維度途徑調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性腫瘤細(xì)胞的代謝重編程并非單一途徑的改變，而是糖、脂、氨基酸、核苷酸等多代謝網(wǎng)絡(luò)的重塑，這些代謝變化通過影響脂質(zhì)過氧化、抗氧化系統(tǒng)及鐵穩(wěn)態(tài)，直接調(diào)控鐵死亡敏感性。糖代謝重編程：能量代謝與鐵死亡的交叉對話糖酵解是腫瘤代謝重編程的核心，其不僅為腫瘤細(xì)胞提供能量和生物合成前體，更通過調(diào)節(jié)NADPH/GSH平衡和乳酸生成，影響鐵死亡敏感性。糖代謝重編程：能量代謝與鐵死亡的交叉對話Warburg效應(yīng)與NADPH/GSH失衡糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致中間代謝產(chǎn)物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）積累，這些產(chǎn)物可通過磷酸戊糖途徑（PPP）生成NADPH。NADPH是GSH還原酶（GR）的輔酶，將GSSG還原為GSH，維持GPX4活性。因此，PPP活性增強(qiáng)可增加NADPH供應(yīng)，促進(jìn)GSH再生，抑制鐵死亡；反之，抑制PPP（如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶G6PD抑制劑）則降低NADPH，增強(qiáng)鐵死亡敏感性。例如，在肺癌中，EGFR突變可通過激活A(yù)KT/mTOR信號增強(qiáng)PPP活性，增加NADPH/GSH，使腫瘤細(xì)胞對Erastin耐藥；而聯(lián)合G6PD抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥，誘導(dǎo)鐵死亡。糖代謝重編程：能量代謝與鐵死亡的交叉對話乳酸與鐵死亡的“雙重角色”乳酸是糖酵解的終產(chǎn)物，其積累不僅導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，還可通過多種機(jī)制影響鐵死亡：一方面，乳酸可通過抑制組蛋白去乙?；福℉DACs），上調(diào)SLC7A11表達(dá)，增強(qiáng)SystemXc?功能，增加GSH合成，抑制鐵死亡；另一方面，乳酸可轉(zhuǎn)化為丙酮酸，進(jìn)入線粒體氧化磷酸化，增加ROS生成，促進(jìn)鐵死亡。這種“雙重角色”取決于腫瘤細(xì)胞類型和微環(huán)境：在缺氧條件下，乳酸積累主要發(fā)揮抗氧化作用；而在有氧條件下，乳酸代謝則可能促進(jìn)氧化應(yīng)激。谷氨酰胺代謝：谷胱甘肽合成與抗氧化防御的核心樞紐谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的氨基酸之一，不僅作為氮源和碳源參與生物合成，更是GSH合成的關(guān)鍵前體，其代謝重編程對鐵死亡敏感性具有決定性作用。谷氨酰胺代謝：谷胱甘肽合成與抗氧化防御的核心樞紐谷氨酰胺酶（GLS）與GSH合成谷氨酰胺在GLS催化下生成谷氨酸，后者可與半胱氨酸、甘氨酸結(jié)合生成GSH。因此，GLS活性直接影響GSH含量：GLS高表達(dá)促進(jìn)GSH合成，增強(qiáng)GPX4活性，抑制鐵死亡；而GLS抑制劑（如CB-839）則通過減少谷氨酸供應(yīng)，降低GSH水平，增強(qiáng)鐵死亡敏感性。例如，在腎透明細(xì)胞癌中，VHL缺失通過激活HIF-2α上調(diào)GLS表達(dá)，促進(jìn)GSH合成，使腫瘤細(xì)胞對鐵死亡耐受；聯(lián)合CB-839和Erastin可顯著抑制腫瘤生長。谷氨酰胺代謝：谷胱甘肽合成與抗氧化防御的核心樞紐谷氨酰胺代謝與鐵死亡相關(guān)通路谷氨酰胺代謝不僅直接影響GSH合成，還通過調(diào)控Nrf2、KEAP1等信號通路影響鐵死亡：谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸（α-KG）是異檸檬酸脫氫酶（IDH）的底物，可促進(jìn)脯氨酸羥化酶（PHDs）活性，使HIF-1α降解，從而解除HIF-1α對SLC7A11的轉(zhuǎn)錄激活，降低GSH合成，促進(jìn)鐵死亡。此外，谷氨酰胺缺失可導(dǎo)致線粒體功能障礙，增加ROS積累，進(jìn)一步加劇脂質(zhì)過氧化。脂質(zhì)代謝：脂質(zhì)過氧化的底物供給與調(diào)控脂質(zhì)代謝重編程是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)膜合成需求的關(guān)鍵，其通過改變PUFAs含量、磷脂組成及脂滴動態(tài)，直接影響脂質(zhì)過氧化進(jìn)程和鐵死亡敏感性。脂質(zhì)代謝：脂質(zhì)過氧化的底物供給與調(diào)控PUFAs動態(tài)平衡與ACSL4調(diào)控ACSL4是決定PUFAs摻入磷脂膜的關(guān)鍵酶，其表達(dá)水平與鐵死亡敏感性正相關(guān)。在前列腺癌中，ACSL4高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞富含PUFAs-PE，對Erastin高度敏感；而ACSL4低表達(dá)的細(xì)胞則通過增加單不飽和脂肪酸（MUFAs，由SCD1催化合成）摻入磷脂，降低膜流動性，抵抗脂質(zhì)過氧化。此外，游離PUFAs的氧化狀態(tài)也影響鐵死亡：脂氧合酶（LOXs）可催化PUFAs生成脂質(zhì)過氧化物，促進(jìn)鐵死亡；而脂質(zhì)過氧化物酶（GPXs）則可清除過氧化物，抑制鐵死亡。脂質(zhì)代謝：脂質(zhì)過氧化的底物供給與調(diào)控脂滴形成與鐵死亡逃逸脂滴是細(xì)胞內(nèi)中性脂質(zhì)（如甘油三酯）的主要儲存場所，其形成可隔離PUFAs，減少其參與脂質(zhì)過氧化，從而抑制鐵死亡。在乳腺癌中，HER2過表達(dá)可通過激活SREBP1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c）上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）表達(dá)，增加脂滴形成，使腫瘤細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑耐受；而抑制FASN可減少脂滴積累，增強(qiáng)鐵死亡敏感性。此外，脂滴還可通過招募GPX4到脂滴表面，增強(qiáng)其對脂質(zhì)過氧化物的清除能力。氨基酸代謝：其他氨基酸在鐵死亡調(diào)控中的角色除谷氨酰胺和半胱氨酸外，其他氨基酸（如精氨酸、甘氨酸、脯氨酸）也通過參與代謝網(wǎng)絡(luò)或信號通路，調(diào)控鐵死亡敏感性。氨基酸代謝：其他氨基酸在鐵死亡調(diào)控中的角色精氨酸與一氧化氮（NO）通路精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成NO，NO可與Fe2?結(jié)合形成亞硝?；F（Fe-NO），抑制鐵離子參與芬頓反應(yīng)，減少ROS生成，抑制鐵死亡。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，誘導(dǎo)型NOS（iNOS）高表達(dá)通過增加NO生成，使腫瘤細(xì)胞對鐵死亡耐受；而抑制iNOS則降低NO水平，增強(qiáng)鐵死亡敏感性。氨基酸代謝：其他氨基酸在鐵死亡調(diào)控中的角色甘氨酸與線粒體功能甘氨酸是GSH合成的成分之一，也是線粒體電子傳遞鏈（ETC）的輔助因子。甘氨酸缺乏可導(dǎo)致ETC功能障礙，增加ROS積累，促進(jìn)鐵死亡。例如，在肝癌中，甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（GlyT1）高表達(dá)促進(jìn)甘氨酸攝取，維持線粒體功能，抑制鐵死亡；而敲低GlyT1則增加ROS，增強(qiáng)Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。05腫瘤微環(huán)境代謝重編程對鐵死亡敏感性的調(diào)控腫瘤微環(huán)境代謝重編程對鐵死亡敏感性的調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TME）的缺氧、營養(yǎng)匱乏及免疫細(xì)胞浸潤，可通過改變腫瘤細(xì)胞代謝重編程，間接調(diào)控鐵死亡敏感性，形成“代謝-微環(huán)境-鐵死亡”的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。缺氧微環(huán)境：HIF-1α介導(dǎo)的代謝重編程與鐵死亡逃逸缺氧是腫瘤微環(huán)境的典型特征，缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）作為核心調(diào)控因子，通過重編程糖、氨基酸、鐵代謝，使腫瘤細(xì)胞對鐵死亡耐受。缺氧微環(huán)境：HIF-1α介導(dǎo)的代謝重編程與鐵死亡逃逸HIF-1α對糖酵解的調(diào)控HIF-1α可上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、LDHA）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）表達(dá)，增強(qiáng)Warburg效應(yīng)，增加NADPH和GSH合成，抑制鐵死亡。例如，在肺癌中，缺氧通過HIF-1α激活HK2，增加6-磷酸葡萄糖流入PPP，升高NADPH/GSH，使腫瘤細(xì)胞對Erastin耐藥；而聯(lián)合HK2抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥，誘導(dǎo)鐵死亡。缺氧微環(huán)境：HIF-1α介導(dǎo)的代謝重編程與鐵死亡逃逸HIF-1α對鐵代謝的影響HIF-1α可上調(diào)TfR1和DMT1表達(dá)，促進(jìn)鐵離子攝取，同時(shí)下調(diào)FPN1表達(dá)，抑制鐵輸出，增加細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平。然而，缺氧條件下，HIF-1α還通過上調(diào)鐵蛋白重鏈（FTH1）和NCOA4表達(dá)，促進(jìn)鐵儲存和自噬，平衡鐵離子穩(wěn)態(tài)，避免鐵死亡過度發(fā)生。這種“促鐵攝取-促鐵儲存”的雙重調(diào)控，使腫瘤細(xì)胞在缺氧下既能維持鐵代謝需求，又避免因鐵過量發(fā)生死亡。營養(yǎng)匱乏：代謝壓力下的鐵死亡敏感性調(diào)控腫瘤微環(huán)境中葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)匱乏，可誘導(dǎo)代謝應(yīng)激，通過自噬、mTOR信號等途徑，影響鐵死亡敏感性。營養(yǎng)匱乏：代謝壓力下的鐵死亡敏感性調(diào)控氨基酸剝奪與自噬-鐵死亡互作氨基酸（如半胱氨酸、谷氨酰胺）匱乏可抑制SystemXc?和GLS活性，降低GSH合成，促進(jìn)鐵死亡；同時(shí)，氨基酸剝奪可激活自噬，通過降解蛋白和細(xì)胞器提供替代營養(yǎng)，但過度自噬也可通過降解GPX4或增加鐵離子釋放，促進(jìn)鐵死亡。例如，在胰腺癌中，半胱氨酸剝奪通過抑制SystemXc?和激活NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白自噬，協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡；而抑制自噬則可部分抵抗這一過程。營養(yǎng)匱乏：代謝壓力下的鐵死亡敏感性調(diào)控葡萄糖剝奪與mTOR信號葡萄糖剝奪可抑制mTORC1信號，解除其對自噬的抑制，促進(jìn)GPX4降解，增強(qiáng)鐵死亡敏感性；同時(shí)，葡萄糖剝奪還可降低PPP活性，減少NADPH合成，削弱GSH再生能力，加劇脂質(zhì)過氧化。然而，在部分腫瘤中，葡萄糖剝奪通過激活A(yù)MPK信號，上調(diào)SLC7A11表達(dá)，增加半胱氨酸攝取，反而抑制鐵死亡，這種差異可能與腫瘤細(xì)胞代謝異質(zhì)性有關(guān)。免疫微環(huán)境：免疫細(xì)胞代謝與腫瘤鐵死亡的互作腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）與腫瘤細(xì)胞存在代謝競爭，通過分泌細(xì)胞因子、代謝物等，調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性。免疫微環(huán)境：免疫細(xì)胞代謝與腫瘤鐵死亡的互作巨噬細(xì)胞M1/M2極化與鐵死亡M1型巨噬細(xì)胞分泌促炎因子（如TNF-α、IFN-γ），可下調(diào)腫瘤細(xì)胞SLC7A11表達(dá)，抑制SystemXc?功能，促進(jìn)鐵死亡；而M2型巨噬細(xì)胞分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），則通過上調(diào)GPX4和ACSL4表達(dá)，抑制鐵死亡。例如，在黑色素瘤中，M1巨噬細(xì)胞浸潤區(qū)域的腫瘤細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑更敏感，而M2巨噬細(xì)胞浸潤則產(chǎn)生耐藥，這為聯(lián)合免疫治療和鐵死亡誘導(dǎo)提供了理論依據(jù)。免疫微環(huán)境：免疫細(xì)胞代謝與腫瘤鐵死亡的互作T細(xì)胞耗竭與代謝紊亂腫瘤浸潤T細(xì)胞（TILs）常因代謝競爭（如葡萄糖、氨基酸被腫瘤細(xì)胞攝?。┒慕?，功能降低。耗竭的T細(xì)胞分泌IFN-γ減少，削弱其對腫瘤細(xì)胞的鐵死亡誘導(dǎo)作用；同時(shí)，T細(xì)胞耗竭伴隨的乳酸積累，可通過抑制HDACs上調(diào)SLC7A11，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抗氧化能力，進(jìn)一步抵抗鐵死亡。因此，改善T細(xì)胞代謝狀態(tài)（如通過PD-1抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑），可能增強(qiáng)鐵死亡敏感性，協(xié)同抗腫瘤免疫。06基于代謝重編程調(diào)控鐵死亡的腫瘤治療策略與臨床轉(zhuǎn)化基于代謝重編程調(diào)控鐵死亡的腫瘤治療策略與臨床轉(zhuǎn)化闡明代謝重編程調(diào)控鐵死亡敏感性的機(jī)制，為開發(fā)新型腫瘤治療策略提供了靶點(diǎn)。目前，靶向代謝酶、聯(lián)合治療及克服耐藥性等策略已取得顯著進(jìn)展，部分進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)階段。靶向代謝酶的鐵死亡誘導(dǎo)策略谷氨酰胺酶抑制劑（GLSi）與鐵死亡CB-839是GLS1的選擇性抑制劑，可通過阻斷谷氨酰胺代謝，降低G