Chapter35腎上腺皮質激素類藥物

adrenocorticalhormones學時：3要求：掌握糖皮質激素類可的松、氫化可的松、氫化潑尼松、地塞米松等的作用、作用機理、臨床用途，不良反應及應用注意。了解促皮質素的作用和用途。

Chapter35adrenocorticalhormones

腎上腺分泌的全部激素的總稱。腎上腺皮質：球狀帶：鹽皮質激素；

束狀帶：糖皮質激素；網狀帶：性激素

一.糖皮質激素類藥物以薯蕷皂苷元為原料，半合成。

基本結構：類固醇：三個六元環(huán)，一個五元環(huán)。

必需集團：C3酮基；C4，5雙鍵；C20羰基。

C1-2

雙鍵：糖代謝，抗炎作用增強；如潑尼松。

C6

甲基、C9

氟、C16甲基或羥基：糖代謝，抗炎作用更強；如甲潑尼龍、地塞米松?；窘Y構：甾核必需集團：

3--酮基；4、5--雙鍵；

20--羰基；

21--羥基。增強作用：

C1-2--雙鍵

C9

--加氟

C6

--甲基

C16--羥基**--

CH3*

[體內過程]

脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學結構微小變化，顯著影響吸收率；

氫化可的松：p.o.1～2h高峰，持8～12h,可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用；分布于全身：肝＞血漿＞腦脊液＞腎、脾

蛋白結合率90%（80%與皮質激素轉運球蛋白CBG），肝病時CBG

↓，作用↑；腎病時，蛋白排出↑，CBG↓

，游離型↑，作用↑（人工合成品結合率↓降低，作用↑↑）。按其作用時間長短，分為三類（表33-2）抑制粘附分子及趨化因子的表達?？寡?、抗毒、免疫抑制的結合效果。不良反應：消化系，嗜睡，頭痛，眩暈，肌肉震顫等。（1）對血液和造血系統(tǒng)的影響：中性白細胞↑，紅細胞局部用：接觸性皮炎，濕疹、結膜炎、角膜炎等。蛋白結合率90%（80%與皮質激素轉運球蛋白11-?羥化酶的抑制劑，干擾可的松、氫化可的松的生成。C9--加氟CBG），肝病時CBG↓，作用↑；凝血時↓，L↓，E↓。糖皮質激素類藥物以薯蕷皂苷元為原料，半合成。

[作用]（一）生理效應

1.糖代謝：糖原異生↑、分解↓、利用↓→血糖↑，肝、肌糖原↑；

2.蛋白代謝：分解↑、合成↓→血游離氨基酸↑，尿氮↑→負氮平衡（久用→無力、生長緩慢，傷口不愈合）；

3.脂肪代謝：分解↑、合成↓→血脂↑，重新分布，→向心肥胖；

4.水鹽代謝：K+、H+分泌↑、Na+重吸收↑→鈉潴留，細胞外液↑；排Ca2+↑，排P3+↑，長期→骨質脫鈣。

5.核酸代謝：影響敏感組織核酸代謝而影響上述代謝。

6.應激適應作用：應激時，體內分泌大量糖皮質激素，適應內外環(huán)境的強烈刺激，保護肌體。（二）藥理效應

1.抗炎超生理劑量。強大。早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀；后期：抑制毛細血管、成纖維細胞增生→

防止粘連、疤痕。

（1）抑制致炎物質的產生和釋放：PG；白三烯（LT3）；組胺；緩激肽；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達。

（2）調節(jié)細胞因子產生：細胞因子決定炎癥性質，持續(xù)時間。抑制細胞因子基因的轉錄→產生↓。抑制致炎細胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素誘導抗炎細胞因子：誘導IL-10，IL-Ira的生成。（3）抑制NOS活性→NO

↓，滲出、水腫、損傷減輕。

2.抗毒：不能中和毒素，提高機體對內毒素的耐受力→退熱，緩解毒血癥狀。

3.抗休克：

抗炎、抗毒、免疫抑制的結合效果。①

加強心肌收縮力→輸出量增加；

②降低血管收縮血管物的敏感性→改善微循環(huán)；

③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成。

2.抗毒：不能中和毒素，提高機體對內毒素的耐受力→退熱，緩解毒血癥狀。

3.抗免疫、抗過敏：抑制病理性免疫疾?、僖种凭奘杉毎麑乖耐淌珊吞幚?；②抑制淋巴細胞DNA、RNA及蛋白質的生物合成，加速L細胞的破環(huán)和解體→血中L細胞減少；③誘導L細胞凋亡；④干擾L細胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補體參與的免疫反應所致的炎癥反應。

治療量—抑制細胞免疫；大劑量—抑制體液免疫。4.抗休克：

抗炎、抗毒、免疫抑制的結合效果。同時:①加強心肌收縮力→輸出量增加；②降低血管收縮血管物的敏感性→改善微循環(huán)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成。

5.其他：

（1）對血液和造血系統(tǒng)的影響：中性白細胞↑，紅細胞↑，血小板↑，纖維蛋白原↑；凝血時↓，L

↓，E

↓。

（2）CNS：興奮性↑欣快，失眠，激動，甚至精神失常，少數(shù)抑郁。

（3）胃腸道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化，大劑量誘發(fā)潰瘍。

（4）對骨骼影響：抑制成骨細胞活力，促膠原和骨基質分解→

骨形成障礙、骨質疏松。

(5)退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應；穩(wěn)定溶酶體膜，減少內熱原的釋放。

用于嚴重中毒性感染（肝炎、傷寒、敗血癥）。GC-R—800aa直鏈多肽[作用機制]

與細胞內特異性受體結合→作用。受體：存在—組織胞漿（圖35-3）；結構：三個重要功能部位（圖35-2）。GC從結合蛋白游離→入胞、與GCR結合→受體構型改變→

HSP90、IP從受體解離、受體激活→復合物(GR)入核→與GRE結合、影響轉錄→產生效應。

[臨床應用]1.替代療法（皮質功能不全）；

2.嚴重感染或炎癥：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等；目的：緩解癥狀，消除有害反應；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。

3.自身免疫性疾?。猴L濕、類風濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥；

過敏性疾?。貉宀。瑒兠撔云ぱ?，頑固哮喘，血管神經性水腫；異體器官移植術后排斥（與免疫抑制劑合用）。

4.休克：各種休克，幫助度過危險期。感染性（合用抗生素）；過敏性（次選）；心源性（結合病因）；低血容量性（補足血容量）。

誘導抗炎細胞因子：誘導IL-10，IL-Ira的生成。(5)退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應；隔日療法：一日或二日量隔日晨服。21--羥基。CBG），肝病時CBG↓，作用↑；了解促皮質素的作用和用途。異體器官移植術后排斥（與免疫抑制劑合用）。糖代謝：糖原異生↑、分解↓、利用↓→血糖↑，肝、肌糖原↑；嚴重感染或炎癥：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等；隔日療法：一日或二日量隔日晨服?！?，血小板↑，纖維蛋白原↑；穩(wěn)定溶酶體膜，減少內熱原的釋放。蛋白結合率90%（80%與皮質激素轉運球蛋白主要用于不能手術的腎上腺皮質癌或皮質癌術后的輔助（3）抑制NOS活性→NO↓，滲出、水腫、損傷減輕。核酸代謝：影響敏感組織核酸代謝而影響上述代謝。5.血液?。杭绷?，再障，粒細胞減少，血小板減少，停藥易復發(fā)。

6.局部用：接觸性皮炎，濕疹、結膜炎、角膜炎等。[不良反應]

二大類：久用所致，停藥所致。

（一）長期大量用：

1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進（代謝紊亂）：滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應補充鈣及維生素D。禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。

2.誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）；

3.誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔；

4.其他：欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）。（二）停藥反應

1.醫(yī)源性皮質功能不全：負反饋，ACTH↓

→皮質萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應激時補足。

2.反跳、停藥癥狀：久用減量太快或突停：原癥狀加重，發(fā)熱，肌痛，關節(jié)痛等。

[療程及用法]

視病情

1.大劑量突擊療法：危重者，氫考：200～300mg/人/次每日1g不超過3～5天。

2.一般劑量長期療法：慢性病，潑尼松10～20mg，漸減。

3.隔日療法：一日或二日量隔日晨服。

4.小劑量替代：補充療法氫考10～20mg5.局部用藥。

二.皮質激素抑制藥

米托坦（mitotane）抑制皮質激素的生物合成，干擾膽固醇進一步轉化，選擇性使束狀帶、網狀帶萎縮、壞死。不影響球狀帶。主要用于不能手術的腎上腺皮質癌或皮質癌術后的輔助治療。不良反應：消化系，嗜睡，頭痛，眩暈，肌肉震顫等。

美替拉酮（mityrapone)甲吡酮

11-?羥化酶的抑制劑，干擾可的松、氫化可的松的生成。用于皮質癌、腺癌、庫欣綜合征的治療。垂體釋放ACTH

試驗等。不良反應：消化系，嗜睡，頭痛，皮疹等。

Chapter35adrenocorticalhormones

腎上腺分泌的全部激素的總稱。腎上腺皮質：球狀帶：鹽皮質激素；

束狀帶：糖皮質激素；網狀帶：性激素

一.糖皮質激素類藥物以薯蕷皂苷元為原料，半合成。

基本結構：類固醇：三個六元環(huán)，一個五元環(huán)。

必需集團：C3酮基；C4，5雙鍵；C20羰基。

C1-2

雙鍵：糖代謝，抗炎作用增強；如潑尼松。

C6

甲基、C9

氟、C16甲基或羥基：糖代謝，抗炎作用更強；如甲潑尼龍、地塞米松。

5.其他：

（1）對血液和造血系統(tǒng)的影響：中性白細胞↑，紅細胞↑，血小板↑，纖維蛋白原↑；凝血時↓，L

↓，E

↓。

（2）CNS：興奮性↑欣快，失眠，激動，甚至精神失常，少數(shù)抑郁。

（3）胃腸道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化，大劑量誘發(fā)潰瘍。

（4）對骨骼影響：抑制成骨細胞活力，促膠原和骨基質分解→

骨形成障礙、骨質疏松。

(5)退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應；穩(wěn)定溶酶體膜，減少內熱原的釋放。

用于嚴重中毒性感染（肝炎、傷寒、敗血癥）。

[臨床應用]1.替代療法（皮質功能不全）；

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