中國遺傳性癲癇的診治和臨床咨詢專家共識2026癲癇是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，導(dǎo)致癲癇的原因主要有6類，其中遺傳因素是引起癲癇發(fā)生的病因之一

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。遺傳性癲癇是指癇性發(fā)作由已知的遺傳缺陷直接導(dǎo)致，并且是該疾病的核心癥狀，其表型譜廣，致病基因遺傳異質(zhì)性強(qiáng)。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的致病基因被克隆，現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，約70%的癲癇與遺傳密切相關(guān)

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?；诖?，我們對遺傳性癲癇的診斷、治療和臨床咨詢進(jìn)行總結(jié)，期望能有助于為遺傳性癲癇患者的臨床規(guī)范化管理提供指導(dǎo)性意見。遺傳學(xué)病因一、單基因遺傳性癲癇單基因遺傳性癲癇是指1個基因的致病性突變就足以導(dǎo)致癲癇表型，符合孟德爾遺傳方式。目前已知的最常見的癲癇相關(guān)致病基因是離子通道相關(guān)基因，包括編碼電壓門控和配體門控的離子通道基因。隨著二代測序（next-generationsequencing）技術(shù)的臨床應(yīng)用，越來越多的癲癇綜合征致病基因被克隆。迄今已有1000多個基因被鑒定與單基因遺傳性癲癇相關(guān)

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。二、多基因/復(fù)雜遺傳性癲癇多基因/復(fù)雜遺傳性癲癇是指多個基因的突變共同導(dǎo)致癲癇，每個突變都會增加癲癇的患病風(fēng)險。最常見于特發(fā)性全面性癲癇（idiopathicgeneralizedepilepsies，IGE）患者，大部分表現(xiàn)為多基因遺傳，少數(shù)遵守孟德爾遺傳規(guī)律，癲癇發(fā)作不是由單獨(dú)某個易感等位基因引起，而是由基因和環(huán)境共同作用所致，從而增加了表型的復(fù)雜性。IGE包括兒童失神癲癇、青少年失神癲癇、青少年肌陣攣癲癇、僅有全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的癲癇。與IGE相關(guān)的基因大多涉及離子通道，包括電壓門控的鈉、鉀、鈣、氯離子通道以及配體門控的γ-氨基丁酸受體通道，近期研究發(fā)現(xiàn)一些非離子通道基因也與IGE有關(guān)，并且新生突變和拷貝數(shù)變異也在IGE發(fā)病中具有重要的作用

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。三、染色體異常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常均可能導(dǎo)致癲癇。染色體數(shù)目異常即拷貝數(shù)變異（copynumbervariations，CNV），包括整倍體改變、非整倍體異常、嵌合體，其中非整倍異常是臨床上最主要的染色體病。CNV主要通過染色體微陣列分析和基于二代測序技術(shù)的拷貝數(shù)變異測序來檢測

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。染色體結(jié)構(gòu)異常指細(xì)胞內(nèi)1個或幾個染色體發(fā)生片段的缺失、增加、倒位、易位或出現(xiàn)環(huán)形染色體等，患者常伴有發(fā)育遲緩和智力障礙，部分可伴有表觀畸形。某些染色體異常以癲癇為主要表型，如環(huán)形20號染色體綜合征。染色體異常區(qū)域所包含的基因是決定臨床表型的重要因素

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。診斷遺傳性癲癇的診斷除了根據(jù)臨床表型和腦電圖檢查明確診斷后，還需要進(jìn)一步尋找導(dǎo)致癲癇的遺傳因素。遺傳學(xué)檢測不僅能明確癲癇患者的遺傳學(xué)病因，對評估疾病預(yù)后、指導(dǎo)精準(zhǔn)治療及預(yù)警下一代患病風(fēng)險也有著重要的意義。此外，在常見癲癇類型中發(fā)現(xiàn)罕見基因突變，也為常見癲癇類型的精準(zhǔn)治療提供了可能性

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。全外顯子組測序在受測病例中的診斷率為24%，56%以上的癲癇患兒發(fā)病與遺傳有關(guān)

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。遺傳學(xué)檢測指征和檢測流程一、遺傳學(xué)檢測指征對于任何沒有找到明確獲得性病因的癲癇均應(yīng)考慮是否為遺傳因素所致，特別提示需要進(jìn)行遺傳學(xué)篩查的情況包括

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：（1）新生兒期或嬰兒期起病的癲癇。（2）有癲癇家族史。（3）病因不明的癲癇性腦病。（4）合并外貌異常、小頭畸形、發(fā)育遲緩或孤獨(dú)癥表現(xiàn)。（5）皮質(zhì)發(fā)育畸形。（6）病因不明的難治性局灶性癲癇等。（7）有遺傳性癲癇家族史的正常人，婚前或生育前應(yīng)進(jìn)行基因診斷明確是否為致病性遺傳性癲癇基因變異攜帶者，以評估下一代患病的風(fēng)險。遺傳學(xué)檢測流程對于表型和基因型對應(yīng)性明確的遺傳性癲癇，可以采用一代測序（即Sanger測序法）或多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（multiplexligationdependentprobeamplification）檢測特定致病基因，并進(jìn)行家系驗(yàn)證，確定致病基因。例如Dravet綜合征，80%以上是

SCN1A基因的突變。臨床醫(yī)生對表型的識別起決定因素。對于無法從表型推斷基因型或者考慮多基因遺傳性癲癇患者，可以進(jìn)行常見遺傳性癲癇基因panel檢測或全外顯子組（whole-exomesequencing，WES）測序，對結(jié)果陽性的患者進(jìn)一步行家系成員驗(yàn)證，明確致病基因變異。如嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征、發(fā)育性癲癇腦病等。如患者癲癇發(fā)作前存在神經(jīng)發(fā)育性疾病或合并其他綜合征，則首選基于家系分析的WES測序，可以考慮同時進(jìn)行染色體芯片（chromosomalmicroarrayanalysis）或拷貝數(shù)變異（copynumbervariation）檢測。對于常見遺傳性癲癇基因檢測陰性的患者，則通過分析WES、全基因組測序數(shù)據(jù)尋找新的致病基因。但是需要注意的是，有些染色體病相關(guān)癲癇，如環(huán)形20號染色體綜合征，只能通過染色體核型分析進(jìn)行診斷，而染色體芯片不能診斷這種染色體變異。當(dāng)二代測序未檢測出致病基因變異或檢測出的致病基因變異無法解釋表型或遺傳規(guī)律時，應(yīng)酌情采用其他方法，例如三代測序技術(shù)（third-generationsequencing）、基因組光學(xué)圖譜技術(shù)（opticalgenomemapping）等以檢測基因組的復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異等情況。建議癲癇患者及其父母同時送檢，以便分析變異來源，提高檢測陽性率和準(zhǔn)確率。數(shù)據(jù)及報告解讀遺傳性癲癇診斷還與遺傳學(xué)檢測數(shù)據(jù)分析及變異解讀關(guān)系密切。針對檢測出的基因變異，可依照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics）分類標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行致病性判讀

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。檢測報告應(yīng)包括檢測方法、范圍，質(zhì)量及檢測結(jié)果，診斷和建議等。應(yīng)明確說明僅供臨床遺傳醫(yī)師資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行遺傳咨詢或下一步臨床決策時參考。癲癇基因診斷過程中可能會檢出大量臨床意義不明變異（variantsofuncertainsignificance）

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。癲癇的遺傳學(xué)檢測前/后咨詢一、基因檢測前咨詢檢測前咨詢的主要內(nèi)容包括：收集和分析癲癇患者的臨床資料及家族史，推測遺傳性病因及可能的遺傳模式。（2）充分告知患者及家屬基因檢測的項(xiàng)目、意義、機(jī)構(gòu)和費(fèi)用，征求患者或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。（3）說明風(fēng)險：可能檢測結(jié)果為陽性，即找到致病基因；可能檢測結(jié)果為陰性，即未發(fā)現(xiàn)致病基因；可能結(jié)果不確定，即找到意義不明的變異。（4）說明檢測方法的局限性以及進(jìn)一步檢測的可能。（5）尋求可替代方案。（6）說明樣本處理規(guī)定?；驒z測后咨詢檢測后建議具備臨床遺傳醫(yī)師資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行解讀及咨詢，包括：（1）是否明確致病基因及攜帶變異情況。（2）針對意義不明變異的進(jìn)一步意見。（3）家庭成員是否需要基因檢測。（4）是否存在精準(zhǔn)治療方案，有無藥物禁忌等。（5）預(yù)估病情發(fā)展及預(yù)后等。（6）再生育指導(dǎo)及下一代風(fēng)險評估。（7）為減少對“遺傳性”一詞的片面理解，可解釋為“基因突變相關(guān)性”病因。遺傳性癲癇的治療基于遺傳學(xué)的檢測，已開啟了一些單基因遺傳性癲癇精準(zhǔn)治療的模式，包括飲食和維生素、細(xì)胞信號調(diào)節(jié)劑、離子通道調(diào)節(jié)劑、改變途徑藥物、疾病修正治療等

。遺傳性癲癇精準(zhǔn)治療，最著名的對飲食有效的例子是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glucosetransporter1，GLUT1）缺乏綜合征，這是一種可以引起全面發(fā)育遲滯、運(yùn)動障礙和癲癇的綜合征。GLUT1由

SLC2A1基因編碼，其基因變異可導(dǎo)致腦脊液和血中的糖降低，繼而引起一系列癥狀學(xué)。通過生酮飲食向中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供酮體，為神經(jīng)元提供了另一種能量來源，不僅能改善癲癇發(fā)作頻率，還能改善GLUT1缺乏綜合征患者的運(yùn)動和認(rèn)知癥狀

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。通過基因診斷還可促使傳統(tǒng)上不用于抗癲癇發(fā)作的藥物治療癲癇，如使用美金剛治療

GRIN基因相關(guān)癲癇腦病，可以顯著降低癲癇發(fā)作頻率

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；奎尼丁是KCNT1通道部分拮抗劑，既往用于抗心律失常，目前已批準(zhǔn)用于

KCNT1基因變異導(dǎo)致的癲癇性腦病的治療，然而研究結(jié)果顯示，不同患者對奎尼丁的反應(yīng)存在顯著差異

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。此外，遺傳學(xué)檢測還可以在一定程度上提示是否可以行癲癇外科治療。離子通道功能和突觸傳遞相關(guān)的基因（如

SCN1A、

SCN1B、

KCNQ2、

KCNT1、

STXBP1等）突變，多數(shù)為種系突變，可能在外周血中檢測到，引起廣泛神經(jīng)元功能異常，而非局灶性功能結(jié)構(gòu)異常，不適合外科切除性手術(shù)治療。而哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路相關(guān)基因，如

DEPDC5、

PTEN、

PIK3CA、

AKT3、

NPRL2、

NPRL3、

Mtor等，多為體細(xì)胞突變，在外周血中很少能檢測到致病性基因突變，可以導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，如半側(cè)巨腦畸形或局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，外科切除術(shù)后效果好

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。隨著癲癇治療模式的改變，癲癇患者治療的重心可能從抗癲癇發(fā)作向疾病修正治療轉(zhuǎn)變，即癲癇疾病修正治療，可通過對遺傳學(xué)病因的識別，進(jìn)行早期干預(yù)以達(dá)到預(yù)防癲癇發(fā)生和減少并發(fā)癥的目的

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。如

TSC1或

TSC2基因的功能缺失種系突變引起mTOR通路過度激活，是兒童結(jié)節(jié)性硬化引起癲癇的重要病因，mTOR抑制劑依維莫司可以明顯改善結(jié)節(jié)性硬化耐藥性局灶性癲癇患兒的結(jié)局

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。最近