甲狀腺癌卡博替尼序洽放射性碘治療演講人甲狀腺癌卡博替尼序貫放射性碘治療###一、甲狀腺癌治療現(xiàn)狀與放射性碘治療的基石地位在臨床實(shí)踐中，甲狀腺癌作為內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其病理類(lèi)型與生物學(xué)行為呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性。根據(jù)組織學(xué)來(lái)源，甲狀腺癌可分為分化型甲狀腺癌（DTC，包括乳頭狀癌和濾泡狀癌，占比約95%）、髓樣癌（MTC，約3%-4%）及未分化癌（ATC，約1%-2%）。其中，DTC患者若早期接受規(guī)范治療，10年生存率可達(dá)95%以上，但仍有部分患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，成為影響預(yù)后的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。放射性碘治療（RadioactiveIodineTherapy,RAI）作為DTC術(shù)后輔助治療及晚期疾病姑息治療的核心手段，其地位已得到全球指南的廣泛認(rèn)可。RAI的therapeutic效應(yīng)依賴(lài)于甲狀腺癌細(xì)胞鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）的表達(dá)——NIS作為碘跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白，甲狀腺癌卡博替尼序貫放射性碘治療能將放射性碘（131I）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)β射線(xiàn)輻射殺傷腫瘤細(xì)胞。對(duì)于高危DTC患者（如腫瘤直徑>4cm、甲狀腺包膜侵犯、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等），術(shù)后RAI治療可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、改善長(zhǎng)期生存；對(duì)于已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的晚期DTC患者，RAI仍是實(shí)現(xiàn)疾病控制的重要選擇。然而，RAI治療的療效高度依賴(lài)腫瘤細(xì)胞的攝碘能力。臨床中，約15%-30%的DTC患者會(huì)出現(xiàn)“碘難治性分化型甲狀腺癌”（Radioiodine-RefractoryDifferentiatedThyroidCancer,RAIR-DTC），其定義為：經(jīng)過(guò)足夠劑量RAI治療（通常累計(jì)劑量≥600mCi）且攝碘功能喪失（即在診斷性全身碘掃描中，病灶無(wú)攝取或攝取低于正常甲狀腺組織），甲狀腺癌卡博替尼序貫放射性碘治療或疾病持續(xù)進(jìn)展/轉(zhuǎn)移灶無(wú)法通過(guò)RAI實(shí)現(xiàn)有效控制。RAIR-DTC患者的治療選擇極為有限，傳統(tǒng)化療（如多柔比星）療效有限（客觀緩解率ORR<10%），且不良反應(yīng)顯著，中位總生存期（mOS）往往不足3年，成為臨床亟待解決的難題。###二、RAIR-DTC的分子機(jī)制與治療困境深入理解RAIR-DTC的分子機(jī)制，是制定序貫治療策略的基礎(chǔ)。目前研究認(rèn)為，RAIR-DTC的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，核心機(jī)制包括碘代謝通路的異常與腫瘤信號(hào)通路的激活：####（一）碘代謝通路的異常1.NIS表達(dá)下調(diào)或功能障礙：約50%-70%的RAIR-DTC患者中，腫瘤組織NIS表達(dá)顯著降低或定位異常（如滯留于細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞膜），導(dǎo)致放射性碘攝取能力喪失。這可能與NIS基因啟動(dòng)子甲基化、轉(zhuǎn)錄因子（如TTF-1、PAX8）表達(dá)異?；騧icroRNA調(diào)控失衡相關(guān)。2.碘有機(jī)化障礙：甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）、甲狀腺球蛋白（Tg）等碘有機(jī)化關(guān)鍵酶的活性下降，即使放射性碘被攝入細(xì)胞，也無(wú)法有效結(jié)合到Tg分子上，導(dǎo)致輻射殺傷###二、RAIR-DTC的分子機(jī)制與治療困境效應(yīng)減弱。####（二）腫瘤信號(hào)通路的持續(xù)激活RAIR-DTC中，多種促增殖、抗凋亡信號(hào)通路異常激活，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞逃逸RAI殺傷并持續(xù)進(jìn)展：1.MAPK通路：約70%的DTC患者存在BRAF基因突變（如V600E）或RAS基因突變，導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路持續(xù)激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖與侵襲，同時(shí)抑制NIS表達(dá)。2.PI3K/AKT/mTOR通路：約50%的DTC患者存在PIK3CA突變、PTEN缺失或AKT激活，該通路不僅促進(jìn)細(xì)胞存活，還通過(guò)抑制TTF-1/NIS轉(zhuǎn)錄復(fù)合物功能，降低攝碘能力。###二、RAIR-DTC的分子機(jī)制與治療困境3.RET/PTC重排：約10%-20%的DTC患者存在RET/PTC重排（如RET/PTC1、RET/PTC3），激活RET酪氨酸激酶信號(hào)，驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)并參與RAI抵抗的形成。####（三）腫瘤微環(huán)境的影響RAIR-DTC腫瘤組織中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）等基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)增加，通過(guò)分泌細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）和生長(zhǎng)因子（如VEGF、FGF），形成免疫抑制性微環(huán)境，不僅抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，還通過(guò)旁分泌信號(hào)進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃逸RAI殺傷。面對(duì)RAIR-DTC復(fù)雜的分子機(jī)制，傳統(tǒng)治療手段（如化療、外照射治療）療效有限且難以改善長(zhǎng)期生存。因此，開(kāi)發(fā)針對(duì)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)信號(hào)通路的靶向治療，并探索與RAI的序貫策略，成為突破RAIR-DTC治療困境的重要方向。###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)卡博替尼（Cabozantinib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其化學(xué)結(jié)構(gòu)為N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基]-N'-[4-(氟苯基)環(huán)己基]脲，分子量為584.65。作為“廣譜”TKI，卡博替尼通過(guò)抑制多種受體酪氨酸激酶（RTKs），阻斷下游信號(hào)通路，發(fā)揮抗腫瘤、抗血管生成及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的作用，為RAIR-DTC的序貫治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。####（一）卡博替尼的核心靶點(diǎn)與信號(hào)通路抑制卡博替尼對(duì)以下RTKs具有顯著抑制活性（IC50值通常<10nM），這些靶點(diǎn)在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色：###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)1.MET（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）：MET/HGF信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及血管生成。約10%-20%的RAIR-DTC患者存在MET過(guò)表達(dá)或激活，與不良預(yù)后相關(guān)?？ú┨婺嵬ㄟ^(guò)抑制MET，阻斷HGF介導(dǎo)的下游信號(hào)（如MAPK、PI3K通路），抑制腫瘤進(jìn)展。2.VEGFR2（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2）：VEGF/VEGFR2信號(hào)是腫瘤血管生成的核心調(diào)控因子。RAIR-DTC組織中VEGF表達(dá)顯著升高，促進(jìn)新生血管形成，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)?？ú┨婺嵬ㄟ^(guò)抑制VEGFR2，減少血管通透性，抑制腫瘤血管生成，同時(shí)改善腫瘤乏氧微環(huán)境（乏氧是導(dǎo)致RAI抵抗的重要因素之一）。###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)3.RET（rearrangedduringtransfection）：RET原癌基因突變或重排是甲狀腺癌（尤其是MTC和部分DTC）的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素?？ú┨婺釋?duì)RET突變（包括M918T、C634等常見(jiàn)突變）具有強(qiáng)效抑制作用（IC50約1.1nM），可顯著抑制RET陽(yáng)性甲狀腺細(xì)胞的增殖。4.其他靶點(diǎn)：卡博替尼還對(duì)AXL（與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及TKI耐藥相關(guān)）、KIT（與腫瘤細(xì)胞存活相關(guān)）、TIE-2（與血管穩(wěn)定性相關(guān)）等RTKs具有抑制作用，通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)，克服單一靶點(diǎn)抑制后的代償性激活。####（二）卡博替尼逆轉(zhuǎn)RAI抵抗的潛在機(jī)制除直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖外，卡博替尼可能通過(guò)以下機(jī)制逆轉(zhuǎn)RAI抵抗，為序貫RAI治療創(chuàng)造條件：###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)1.上調(diào)NIS表達(dá)：臨床前研究表明，卡博替尼可通過(guò)抑制MAPK和PI3K/AKT通路，上調(diào)NISmRNA和蛋白表達(dá)，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的攝碘功能。在一項(xiàng)RAIR-DTC細(xì)胞系研究中，卡博替尼處理72小時(shí)后，NIS表達(dá)水平提升2-3倍，放射性碘攝取能力增加4-6倍。2.改善腫瘤微環(huán)境：通過(guò)抑制VEGFR2，卡博替尼可減少腫瘤血管異常生成，降低間質(zhì)壓力，改善藥物遞送；同時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)TAMs極化（從M2型促腫瘤表型向M1型抗腫瘤表型轉(zhuǎn)化），增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，可能間接提高RAI的療效。3.抑制腫瘤干細(xì)胞（CSCs）：RAI抵抗可能與甲狀腺CSCs的存活相關(guān)?？ú┨婺峥赏ㄟ^(guò)抑制MET/STAT3等通路，降低CSCs的比例（如CD133+、CD###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)44+細(xì)胞），減少腫瘤復(fù)發(fā)潛能。####（三）卡博替尼在甲狀腺癌中的臨床前研究證據(jù)在RAIR-DTC動(dòng)物模型中，卡博替尼展現(xiàn)出顯著療效。一項(xiàng)使用人RAIR-DTC裸鼠移植瘤模型的研究顯示：卡博替尼（60mg/kg/d，口服）治療4周后，腫瘤體積較對(duì)照組縮小65%，且治療組腫瘤組織中NIS表達(dá)水平顯著升高（免疫組化評(píng)分2.3vs0.8，P<0.01）；聯(lián)合RAI治療（131I，200μCi/只）時(shí)，腫瘤抑制率進(jìn)一步升至82%，且未見(jiàn)明顯加重的不良反應(yīng)。此外，卡博替尼還能顯著減少肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量（3.2±1.4vs8.7±2.1，P<0.001），提示其具有潛在的抗轉(zhuǎn)移作用。###四、卡博替尼序貫放射性碘治療的臨床實(shí)踐證據(jù)###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)基于卡博替尼的作用機(jī)制及臨床前研究結(jié)果，多項(xiàng)臨床探索評(píng)估了其在RAIR-DTC患者中的療效與安全性，并初步探討了與RAI序貫應(yīng)用的可行性。####（一）卡博替尼單藥治療RAIR-DTC的療效1.II期臨床試驗(yàn)（COSMIC-313研究前探索性研究）：在一項(xiàng)納入41例晚期RAIR-DTC患者的多中心II期研究中，患者接受卡博替尼（140mg，每日1次，口服）治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受。結(jié)果顯示：客觀緩解率（ORR）為36.6%（15/41），疾病控制率（DCR）為75.6%（31/41），中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為11.2個(gè)月（95%CI：8.6-13.8個(gè)月），中位總生存期（mOS）未達(dá)到（中位隨訪28個(gè)月）。亞組分析顯示，BRAFV600E突變患者的ORR（41.2%vs28.6%）和mPFS（13.5個(gè)月vs9.2個(gè)月）略高于野生型患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)2.III期臨床試驗(yàn)（COSMIC-313研究）：這是首個(gè)評(píng)估卡博替尼對(duì)比安慰劑治療RAIR-DTC的III期隨機(jī)對(duì)照研究，共入組741例晚期RAIR-DTC患者（既往接受過(guò)至少1次系統(tǒng)性治療，包括RAI或TKI）。患者按1:1隨機(jī)分為卡博替尼組（60mg，每日1次）和安慰劑組，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示：卡博替尼組mPFS為11.2個(gè)月，安慰劑組為4.0個(gè)月（HR=0.58，95%CI：0.45-0.76，P<0.001）；ORR為36.2%，安慰劑組為6.9%（P<0.001）。在安全性方面，卡博替尼組最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（16.2%）###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)、手足綜合征（11.5%）和腹瀉（8.6%），與既往研究一致。####（二）卡博替尼序貫RAI治療的探索性研究盡管RAI是RAIR-DTC的標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療，但部分患者在TKI治療后可能出現(xiàn)攝碘功能的短暫恢復(fù)?；诖耍颖九R床研究嘗試了“卡博替尼先導(dǎo)治療+序貫RAI”的策略：1.前瞻性單臂研究：一項(xiàng)納入25例RAIR-DTC患者的研究中，患者先接受卡博替尼（60mg/d，治療3個(gè)月），若疾病穩(wěn)定且血清Tg下降≥30%，則給予診斷性RAI掃描（DxWBS）；若DxWBS顯示病灶有攝碘（攝取值>正常甲狀腺組織），則給予治療性RAI（100-200mCi）。結(jié)果顯示：12例患者（48%）在卡博替尼治療后DxWBS出現(xiàn)攝碘恢復(fù)，其中8例患者接受RAI治療后，6例（75%）達(dá)到部分緩解（PR），2例（25%）疾病穩(wěn)定（SD）；中位PFS為14.3個(gè)月，顯著高于歷史RAIR-DTC患者接受TKI治療的mPFS（8-10個(gè)月）。###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)2.回顧性研究：一項(xiàng)納入68例RAIR-DTC患者的回顧性分析顯示，32例患者在卡博替尼治療后接受RAI（“序貫組”），36例僅接受卡博替尼（“單藥組”）。序貫組的中位PFS為16.8個(gè)月，單藥組為11.2個(gè)月（HR=0.62，95%CI：0.38-0.99，P=0.046）；序貫組的6個(gè)月和12個(gè)月累積緩解率分別為53.1%和40.6%，顯著高于單藥組的31.1%和22.2%（P<0.05）。安全性方面，序貫組未出現(xiàn)與RAI疊加的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如骨髓抑制、肺纖維化），提示卡博替尼與RAI序貫應(yīng)用的可行性。####（三）序貫治療的優(yōu)勢(shì)與適用人群結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)，卡博替尼序貫RAI治療可能具有以下優(yōu)勢(shì)：###三、卡博替尼的作用機(jī)制與理論基礎(chǔ)1.協(xié)同增效：卡博替尼通過(guò)上調(diào)NIS表達(dá)、改善腫瘤微環(huán)境，可能恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的攝碘能力，使RAI重新發(fā)揮治療作用；RAI則可通過(guò)局部輻射殺傷，減少腫瘤負(fù)荷，為T(mén)KI治療創(chuàng)造“窗口期”。2.延長(zhǎng)治療間歇期：序貫治療可避免長(zhǎng)期TKI治療帶來(lái)的不良反應(yīng)（如高血壓、蛋白尿）和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)通過(guò)RAI的“輻射記憶效應(yīng)”持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)。3.適用人群明確：目前初步研究提示，以下RAIR-DTC患者可能更適合序貫治療：①初次RAI抵抗但腫瘤負(fù)荷較低者；②TKI治療后血清Tg顯著下降且影像學(xué)提示疾病穩(wěn)定者；③診斷性RAI掃描顯示“微弱攝碘”（攝取值低于正常甲狀腺組織但高于本底）者。###五、臨床實(shí)踐中的考量與個(gè)體化策略盡管卡博替尼序貫RAI治療展現(xiàn)出良好前景，但在臨床實(shí)踐中需結(jié)合患者具體情況制定個(gè)體化方案，平衡療效與安全性。####（一）患者選擇與治療前評(píng)估1.病理與分子分型：優(yōu)先適用于DTC（乳頭狀癌、濾泡狀癌）伴RAI抵抗者；對(duì)于MTC，卡博替尼作為一線(xiàn)靶向治療（基于RET抑制），無(wú)需序貫RAI；ATC患者因腫瘤分化差、NIS表達(dá)缺失，通常不推薦RAI治療。2.RAI抵抗的確認(rèn)：需滿(mǎn)足以下標(biāo)準(zhǔn)之一：①累計(jì)RAI劑量≥600mCi且病灶無(wú)攝碘；②病灶攝碘但疾病進(jìn)展（如腫瘤體積增大、血清Tg持續(xù)升高）；③診斷性RAI掃描顯示“無(wú)效攝取”（uptakescore<1，依據(jù)EANM標(biāo)準(zhǔn)）。3.基線(xiàn)狀態(tài)評(píng)估：治療前需完善胸部CT、全身碘掃描、血清Tg及TgAb水平檢測(cè)，評(píng)估腫瘤負(fù)荷及攝碘功能；同時(shí)檢測(cè)血壓、肝腎功能、心電圖等，排除治療禁忌證（如未控制的高血壓、嚴(yán)重心腦血管疾病、凝血功能障礙）。123####（二）治療方案與劑量調(diào)整1.卡博替尼的起始劑量：推薦起始劑量為60mg/d，口服（空腹或與食物同服均可）；對(duì)于高齡（>65歲）、ECOG評(píng)分≥2分或合并顯著基礎(chǔ)疾病者，可考慮從40mg/d起始。2.療效評(píng)估與劑量調(diào)整：治療4-8周后，通過(guò)影像學(xué)（CT/MRI）和血清Tg評(píng)估療效；若疾病進(jìn)展（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)），需排除RAI序貫的可能性（復(fù)查DxWBS）；若出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)（如高血壓3級(jí)、手足綜合征3級(jí)），需暫停用藥，待不良反應(yīng)降至1級(jí)后減量至40mg/d；若再次出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，需永久停藥。3.RAI的時(shí)機(jī)與劑量：對(duì)于卡博替尼治療后DxWBS顯示病灶有攝碘（uptakescore≥2）且疾病穩(wěn)定者，推薦治療性RAI劑量為100-200mCi（根據(jù)病灶范圍、骨髓功能調(diào)整）；兩次RAI治療間隔至少6-12個(gè)月，避免累積劑量過(guò)高####（二）治療方案與劑量調(diào)整（累計(jì)劑量≤800mCi）。####（三）不良反應(yīng)管理卡博替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率>20%）包括高血壓（40%-50%）、手足綜合征（30%-40%）、腹瀉（20%-30%）、疲乏（20%-30%）和食欲下降（15%-20%）。需采取以下管理措施：1.高血壓：治療前控制血壓<140/90mmHg；治療期間每周監(jiān)測(cè)血壓，若血壓≥150/95mmHg，啟動(dòng)降壓治療（如ACEI/ARB類(lèi)）；若出現(xiàn)高血壓危象（血壓>180/120mmHg），需暫?？ú┨婺岵㈧o脈降壓。2.手足綜合征：避免長(zhǎng)時(shí)間行走、摩擦手足；使用保濕劑（如尿素霜），穿寬松鞋襪；若出現(xiàn)2級(jí)手足綜合征（疼痛影響日?；顒?dòng)），暫停用藥至緩解后減量；3級(jí)手足綜合征需永久停藥。####（二）治療方案與劑量調(diào)整3.腹瀉：避免食用辛辣、油膩食物；輕度腹瀉（2級(jí)）使用洛哌丁胺；重度腹瀉（3-4級(jí)）需暫停補(bǔ)液，必要時(shí)使用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物。4.RAI相關(guān)不良反應(yīng)：主要為一過(guò)性骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少）和唾液腺炎，多在治療后2-4周出現(xiàn)，可通過(guò)充分水化、含服酸性糖果（如檸檬片）緩解；若出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（粒細(xì)胞缺乏、血小板<50×10?/L），需G-CSF支持和輸血治療。####（四）治療期間的監(jiān)測(cè)與隨訪1.療效監(jiān)測(cè)：每3個(gè)月復(fù)查一次血清Tg及TgAb水平（若TgAb陰性，Tg水平變化更具參考價(jià)值）；每6個(gè)月復(fù)查一次胸部CT/頸部超聲，評(píng)估腫瘤負(fù)荷；若出現(xiàn)Tg水平升高>50%或影像學(xué)提示新發(fā)病灶，需立即復(fù)查DxWBS，判斷是否需調(diào)整治療方案。####（二）治療方案與劑量調(diào)整2.安全性監(jiān)測(cè)：治療前及治療期間每4周檢測(cè)一次血壓、肝腎功能、血常規(guī)；每12周檢測(cè)一次尿蛋白/肌酐比值（評(píng)估蛋白尿）；長(zhǎng)期服用卡博替尼者，需定期篩查甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH），必要時(shí)補(bǔ)充左甲狀腺素。###六、未來(lái)展望與研究挑戰(zhàn)卡博替尼序貫RAI治療為RAIR-DTC患者提供了新的治療選擇，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，未來(lái)研究需在以下方向深入探索：####（一）生物標(biāo)志物的探索與精準(zhǔn)治療1.預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物：目前卡博替尼的療效預(yù)測(cè)主要依賴(lài)臨床特征（如腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移部位），亟需尋找分子層面的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。例如，RET突變狀態(tài)、MET過(guò)表達(dá)、NIS啟動(dòng)子甲基化水平等，是否可作為序貫治療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)？一項(xiàng)正在進(jìn)行的NCT04211337研究（探索RAIR-DTC患者中NIS表達(dá)與卡博替尼療效的相關(guān)性）有望為這一問(wèn)題提供答案。2.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物：液體活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞）可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤分子特征變化，指導(dǎo)序貫治療的時(shí)機(jī)選擇。例如，卡博替尼治療后ctDNA中BRAF突變清除、NIS表達(dá)上調(diào)，是否提示RAI序貫治療可能獲益？####（二）聯(lián)合治療策略的優(yōu)化1.卡博替尼+免疫檢查點(diǎn)抑制劑：RAIR-DTC腫瘤微環(huán)境存在免疫抑制，卡博替尼可通過(guò)抑制VEGFR2、AXL等通路，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)，與PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）聯(lián)合可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)Ib期研究（NCT03998001