納米載體介導(dǎo)腫瘤乳酸清除與巨噬細(xì)胞極化演講人01納米載體介導(dǎo)腫瘤乳酸清除與巨噬細(xì)胞極化02引言03腫瘤乳酸的來源與生物學(xué)危害04巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制及其與乳酸的互作05納米載體介導(dǎo)腫瘤乳酸清除的設(shè)計(jì)與策略06乳酸清除驅(qū)動的巨噬細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)及抗腫瘤效應(yīng)07納米載體介導(dǎo)乳酸清除與免疫調(diào)控的挑戰(zhàn)與展望08總結(jié)目錄01納米載體介導(dǎo)腫瘤乳酸清除與巨噬細(xì)胞極化02引言引言腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的異常代謝重編程是腫瘤進(jìn)展的核心驅(qū)動力之一，其中糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致的乳酸積累（即“Warburg效應(yīng)”）不僅為腫瘤細(xì)胞提供能量和生物合成前體，更通過多重機(jī)制塑造免疫抑制性微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸與轉(zhuǎn)移。巨噬細(xì)胞作為TME中豐度最高的免疫細(xì)胞，其極化狀態(tài)（促炎M1型/抗炎M2型）直接影響腫瘤免疫微環(huán)境的平衡。研究表明，乳酸可通過代謝重編程和表觀遺傳修飾等途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。因此，靶向清除腫瘤乳酸并逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞極化，已成為腫瘤免疫治療的重要策略。納米載體憑借其獨(dú)特的理化性質(zhì)（如高載藥量、靶向遞送、可控釋放等），為高效、特異性清除腫瘤乳酸及調(diào)控巨噬細(xì)胞極化提供了理想工具。本文將系統(tǒng)闡述納米載體介導(dǎo)腫瘤乳酸清除的機(jī)制、其對巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控作用及其抗腫瘤效應(yīng)，并探討當(dāng)前研究的挑戰(zhàn)與未來方向。03腫瘤乳酸的來源與生物學(xué)危害1Warburg效應(yīng)與乳酸產(chǎn)生機(jī)制即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞仍傾向于通過糖酵解快速代謝葡萄糖，產(chǎn)生大量乳酸和ATP，這一現(xiàn)象由德國生物化學(xué)家OttoWarburg于1920年代首次發(fā)現(xiàn)，故稱“Warburg效應(yīng)”。其分子機(jī)制主要包括：-抑癌基因失活：如p53缺失可減少TP53誘導(dǎo)的糖酵解調(diào)節(jié)基因（TIGAR）表達(dá)，解除其對糖酵解的抑制作用，同時促進(jìn)LDHA活性，加速乳酸生成；-癌基因激活：如c-Myc、HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）可直接上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）和糖酵解關(guān)鍵酶（如己糖激酶HK2、磷酸果糖激酶PFK1、乳酸脫氫酶LDHA）的表達(dá)，增強(qiáng)糖酵解通量；-線粒體功能障礙：腫瘤細(xì)胞線粒體DNA突變、氧化磷酸化（OXPHOS）酶活性下降，導(dǎo)致丙酮酸無法進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)），被迫轉(zhuǎn)化為乳酸。1Warburg效應(yīng)與乳酸產(chǎn)生機(jī)制最終，腫瘤細(xì)胞每日可產(chǎn)生高達(dá)40mmol/L的乳酸，遠(yuǎn)高于正常組織（1-2mmol/L）。2腫瘤微環(huán)境中乳酸的積累特征乳酸在TME中的積累具有“濃度梯度”和“空間分布不均”兩大特征：-高濃度乳酸：實(shí)體瘤因血管結(jié)構(gòu)異常、血流灌注不足，常處于缺氧狀態(tài)，進(jìn)一步加劇Warburg效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞外乳酸濃度可達(dá)20-40mmol/L（pH≈6.5-6.8）；-酸化微環(huán)境：乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs，如MCT1、MCT4）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，導(dǎo)致TME酸化，形成“酸性微環(huán)境”。這種酸化不僅直接損傷免疫細(xì)胞功能，還可通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。3乳酸通過多重途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展乳酸并非簡單的代謝廢物，而是TME中的“關(guān)鍵信號分子”，通過以下機(jī)制驅(qū)動腫瘤惡性進(jìn)展：-抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答：乳酸可抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的增殖與功能，誘導(dǎo)樹突細(xì)胞（DCs）成熟障礙，促進(jìn)髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）擴(kuò)增；-促進(jìn)血管生成：乳酸通過激活HIF-1α/VEGF信號軸，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，形成異常血管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)增加；-誘導(dǎo)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移：乳酸通過上調(diào)MMPs、Snail等上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)因子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲能力；-重塑免疫抑制微環(huán)境：如前文所述，乳酸是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化的關(guān)鍵因子，形成“腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）-乳酸”正反饋環(huán)路，進(jìn)一步加劇免疫抑制。04巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制及其與乳酸的互作1巨噬細(xì)胞極化的亞群分類與功能特征巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，根據(jù)活化狀態(tài)可分為兩類：-M1型巨噬細(xì)胞：由IFN-γ、LPS、GM-CSF等誘導(dǎo)，高表達(dá)MHC-II、CD80、CD86等分子，分泌IL-12、TNF-α、IL-1β等促炎細(xì)胞因子，發(fā)揮抗腫瘤、抗病原體作用；-M2型巨噬細(xì)胞：由IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β等誘導(dǎo)，高表達(dá)CD206、CD163等清道夫受體，分泌IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子，促進(jìn)組織修復(fù)、血管生成及腫瘤免疫逃逸。在TME中，M2型巨噬細(xì)胞占比可高達(dá)80%，即TAMs，是腫瘤進(jìn)展的“幫兇”。2乳酸通過代謝重編程調(diào)控巨噬細(xì)胞極化巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)與其代謝方式密切相關(guān)：M1型依賴糖酵解和PPP途徑，而M2型依賴OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）。乳酸可通過以下途徑干擾巨噬細(xì)胞代謝，促使其向M2型極化：-丙酮酸競爭性抑制：乳酸通過MCTs進(jìn)入巨噬細(xì)胞后，在LDH作用下轉(zhuǎn)化為丙酮酸，競爭性抑制丙酮酸進(jìn)入線粒體，減少TCA循環(huán)底物，抑制OXPHOS，迫使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)向糖酵解（類似M1型代謝），但乳酸的持續(xù)存在會進(jìn)一步抑制線粒體功能，導(dǎo)致“假性M1型代謝”，最終促發(fā)M2型極化；-琥珀酸積累：乳酸可抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）活性，導(dǎo)致琥珀酸在線粒體中積累，琥珀酸作為表觀遺傳修飾因子，抑制脯氨酸羥化酶（PHDs），激活HIF-1α，上調(diào)M2型基因（如Arg1、Mrc1）表達(dá)。3乳酸通過信號通路干預(yù)巨噬細(xì)胞表型乳酸除代謝重編程外，還可通過直接激活信號通路調(diào)控巨噬細(xì)胞極化：-HIF-1α/NF-κB信號軸：乳酸通過抑制脯氨酸羥化酶（PHDs）穩(wěn)定HIF-1α，HIF-1α與NF-κB協(xié)同激活M2型基因轉(zhuǎn)錄；同時，HIF-1α可上調(diào)MCT4表達(dá)，促進(jìn)乳酸外排，形成“乳酸積累-HIF-1α激活-M2極化”正反饋；-GPR81-cAMP-PKA通路：乳酸通過G蛋白偶聯(lián)受體GPR81（HCAR1）抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，降低cAMP水平，失活蛋白激酶A（PKA），進(jìn)而抑制CREB磷酸化，減少M(fèi)1型細(xì)胞因子（如IL-12）分泌，促進(jìn)M2型細(xì)胞因子（如IL-10）產(chǎn)生；3乳酸通過信號通路干預(yù)巨噬細(xì)胞表型-表觀遺傳修飾：乳酸作為組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，可增加組蛋白H3K9、H3K14的乙酰化水平，開放M2型基因（如Mrc1）的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄；同時，乳酸通過調(diào)節(jié)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）活性，影響M1/M2型基因的甲基化狀態(tài)。05納米載體介導(dǎo)腫瘤乳酸清除的設(shè)計(jì)與策略納米載體介導(dǎo)腫瘤乳酸清除的設(shè)計(jì)與策略針對TME中乳酸積累及其免疫抑制作用，傳統(tǒng)小分子乳酸清除劑（如LDH、丙酮酸酸化酶等）存在體內(nèi)半衰期短、靶向性差、易被降解等問題。納米載體通過負(fù)載乳酸清除酶或小分子抑制劑，可顯著提高乳酸清除效率，同時減少系統(tǒng)性毒副作用。目前，納米載體介導(dǎo)乳酸清除的設(shè)計(jì)策略主要包括以下方面：1乳酸清除酶的選擇與工程化改造乳酸清除的核心是催化乳酸代謝為無毒或低毒產(chǎn)物，常用酶包括：-乳酸氧化酶（LactateOxidase,LOx）：催化乳酸生成丙酮酸和H?O?，丙酮酸可進(jìn)入TCA循環(huán)氧化供能，H?O?在過氧化氫酶（CAT）作用下分解為H?O和O?，改善TME缺氧；-乳酸脫氫酶（LactateDehydrogenase,LDH）：催化乳酸丙酮酸轉(zhuǎn)化，但需輔因子NAD?，可通過共負(fù)載NAD?或NAD?再生系統(tǒng)（如葡萄糖脫氫酶GDH）維持酶活性；-丙酮酸酸化酶（PyruvateOxidase,Pox）：催化丙酮酸生成乙酰磷酸、CO?和H?O?，進(jìn)一步減少乳酸代謝中間產(chǎn)物積累。1乳酸清除酶的選擇與工程化改造為提高酶的穩(wěn)定性和催化效率，常通過基因工程改造（如定點(diǎn)突變、定向進(jìn)化）或化學(xué)修飾（如聚乙二醇化、糖基化）增強(qiáng)其抗蛋白酶降解能力和熱穩(wěn)定性。例如，研究表明，經(jīng)PEG修飾的LOx在血清中的半衰期可從2h延長至24h，且催化活性提高50%。2納米載體的材料設(shè)計(jì)與理化性質(zhì)優(yōu)化納米載體材料需滿足生物相容性、生物可降解性、低免疫原性等要求，常用材料包括：-生物可降解高分子材料：如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己內(nèi)酯（PCL）等，可通過調(diào)控分子量和單體比例控制降解速率，實(shí)現(xiàn)酶的持續(xù)釋放；例如，PLGA納米粒（50-100nm）可負(fù)載LOx，在酸性TME中緩慢降解，釋放酶的時間可達(dá)7-14天；-脂質(zhì)基納米載體：如脂質(zhì)體、固態(tài)脂質(zhì)納米粒（SLNs）、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLCs）等，其磷脂雙分子膜結(jié)構(gòu)可模擬生物膜，提高酶的包封率（可達(dá)90%以上），同時表面修飾PEG可延長血液循環(huán)時間（避免RES吞噬）；-無機(jī)納米材料：如介孔二氧化硅（MSNs）、金屬有機(jī)框架（MOFs）、碳納米管（CNTs）等，其高比表面積和可調(diào)控孔道結(jié)構(gòu)可實(shí)現(xiàn)高載藥量，但需考慮長期生物安全性（如MSNs的降解產(chǎn)物硅酸需可排出體外）。2納米載體的材料設(shè)計(jì)與理化性質(zhì)優(yōu)化此外，納米載體的粒徑、表面電荷、親疏水性等理化性質(zhì)直接影響其體內(nèi)行為：粒徑50-200nm有利于腫瘤EPR效應(yīng)（增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)）；表面電荷中性（ζ電位≈0mV）可減少非特異性吸附；親水性修飾（如PEG化）可降低蛋白吸附，延長血液循環(huán)時間。3主動靶向策略：實(shí)現(xiàn)腫瘤/巨噬細(xì)胞特異性遞送雖然EPR效應(yīng)可實(shí)現(xiàn)納米載體的被動靶向，但實(shí)體瘤血管異質(zhì)性和間質(zhì)壓力高限制了其遞送效率。主動靶向策略通過在納米載體表面修飾靶向配體，可特異性識別腫瘤細(xì)胞或TAMs表面受體，提高局部藥物濃度：12-巨噬細(xì)胞靶向：如靶向CSF-1R（高表達(dá)于M2型巨噬細(xì)胞）的肽段（如PLZ4）、靶向CD206的甘露糖、靶向TREM2的抗體等；例如，甘露糖修飾的脂質(zhì)體可被巨噬細(xì)胞表面甘露糖受體（MR）識別，促進(jìn)胞吞，提高納米載體在TAMs中的蓄積。3-腫瘤細(xì)胞靶向：如靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR，高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞）的轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）、靶向葉酸受體（FRα）的葉酸、靶向EGFR的抗體（如西妥昔單抗）等；例如，葉酸修飾的PLGA-LOx納米粒對FRα陽性腫瘤細(xì)胞的攝取效率較未修飾組提高3-5倍；3主動靶向策略：實(shí)現(xiàn)腫瘤/巨噬細(xì)胞特異性遞送值得注意的是，靶向策略需兼顧腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的“雙靶向”，以實(shí)現(xiàn)乳酸清除與巨噬細(xì)胞極化調(diào)控的協(xié)同效應(yīng)。4響應(yīng)控釋機(jī)制：提高乳酸清除效率與生物安全性-氧化還原響應(yīng)釋放：利用腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的谷胱甘肽（GSH，濃度可達(dá)10mM）觸發(fā)載體解聚，如二硫鍵交聯(lián)的殼聚糖納米粒，在GSH作用下還原二硫鍵，釋放酶。為避免納米載體在正常組織中過早釋放酶導(dǎo)致“脫靶效應(yīng)”，需構(gòu)建TME響應(yīng)型釋放系統(tǒng)：-酶響應(yīng)釋放：利用TME中高表達(dá)的酶（如MMP-2、MMP-9、組織蛋白酶B）降解載體，如肽段交聯(lián)的PLGA納米粒，在MMP-2作用下斷裂肽鍵，釋放酶；-pH響應(yīng)釋放：利用TME酸性（pH6.5-6.8）觸發(fā)載體降解或結(jié)構(gòu)變化，如聚β-氨基酯（PBAE）納米粒在酸性條件下水解，釋放負(fù)載的LOx；這些響應(yīng)機(jī)制可實(shí)現(xiàn)“定點(diǎn)釋放”，顯著提高乳酸清除效率，同時降低對正常組織的毒性。06乳酸清除驅(qū)動的巨噬細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)及抗腫瘤效應(yīng)乳酸清除驅(qū)動的巨噬細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)及抗腫瘤效應(yīng)納米載體介導(dǎo)的乳酸清除不僅直接降低TME中乳酸濃度，更通過解除乳酸對巨噬細(xì)胞的“馴化”，促使其從M2型向M1型極化，重塑免疫抑制微環(huán)境，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。1乳酸清除后巨噬細(xì)胞代謝重編程的特征乳酸清除后，巨噬細(xì)胞的代謝狀態(tài)發(fā)生顯著變化：-OXPHOS恢復(fù)：乳酸減少后，丙酮酸進(jìn)入線粒體的抑制解除，TCA循環(huán)通量恢復(fù)，線粒體呼吸鏈復(fù)合物（I-IV）活性增強(qiáng)，ATP生成增加；-脂肪酸氧化（FAO）激活：M1型巨噬細(xì)胞依賴FAO產(chǎn)生能量，F(xiàn)AO關(guān)鍵酶（如CPT1、ACOX1）表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化供能；-ROS水平降低：乳酸積累導(dǎo)致的線粒體功能障礙會引發(fā)ROS過量產(chǎn)生，乳酸清除后，電子傳遞鏈（ETC）功能恢復(fù)，ROS水平回落至生理范圍，避免ROS對巨噬細(xì)胞的氧化損傷。這種代謝重編程為巨噬細(xì)胞向M1型極化奠定了物質(zhì)和能量基礎(chǔ)。2巨噬細(xì)胞從M2型向M1型的極化逆轉(zhuǎn)乳酸清除后，M2型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志物、細(xì)胞因子分泌及功能均發(fā)生逆轉(zhuǎn)：-表面標(biāo)志物動態(tài)變化：CD206、CD163等M2型標(biāo)志物表達(dá)顯著下調(diào)，而MHC-II、CD80、CD86等M1型標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)；例如，LOx納米粒處理后，TAMs中CD206?細(xì)胞比例從65%降至25%，而MHC-II?細(xì)胞比例從20%升至70%；-細(xì)胞因子分泌譜重塑：IL-10、TGF-β等M2型抗炎細(xì)胞因子分泌減少，IL-12、TNF-α、IL-1β等M1型促炎細(xì)胞因子分泌增加；這種“細(xì)胞因子風(fēng)暴”可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答；-吞噬功能增強(qiáng)：M1型巨噬細(xì)胞的吞噬能力較M2型提高3-5倍，可更有效地清除腫瘤細(xì)胞、凋亡小體及病原體，發(fā)揮“免疫監(jiān)視”作用。2巨噬細(xì)胞從M2型向M1型的極化逆轉(zhuǎn)極化逆轉(zhuǎn)的分子機(jī)制包括：乳酸減少后，HIF-1α穩(wěn)定性下降，M2型基因轉(zhuǎn)錄受抑；GPR81-cAMP-PKA通路失活，CREB磷酸化增加，促進(jìn)M1型基因表達(dá)；組蛋白乙酰化水平降低，M1型基因染色質(zhì)結(jié)構(gòu)開放。3極化逆轉(zhuǎn)后的抗腫瘤免疫激活效應(yīng)M1型巨噬細(xì)胞的激活可觸發(fā)級聯(lián)抗腫瘤免疫反應(yīng)：-增強(qiáng)樹突細(xì)胞成熟與抗原呈遞：M1型巨噬細(xì)胞分泌的IL-12可促進(jìn)DCs成熟，上調(diào)CD80、CD86、MHC-II等分子，增強(qiáng)其對腫瘤抗原的呈遞能力，激活初始T細(xì)胞；-促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）浸潤與活化：M1型巨噬細(xì)胞分泌的趨化因子（如CXCL9、CXCL10）可招募CTLs（CD8?T細(xì)胞）至腫瘤部位；同時，IL-12可促進(jìn)CTLs增殖、分化及穿孔素、顆粒酶B的表達(dá)，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力；3極化逆轉(zhuǎn)后的抗腫瘤免疫激活效應(yīng)-抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）功能：Tregs是免疫抑制的關(guān)鍵細(xì)胞，其功能依賴于TGF-β和IL-10。乳酸清除后，M1型巨噬細(xì)胞分泌的IL-12可抑制Tregs分化，促進(jìn)Tregs向效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減少免疫抑制微環(huán)境中的“免疫剎車”作用；-改善腫瘤血管normalization：M1型巨噬細(xì)胞可分泌血管正?；蜃樱ㄈ鏏ngiopoietin-1），促進(jìn)異常腫瘤血管結(jié)構(gòu)趨于正常，改善血流灌注，提高納米載體、免疫細(xì)胞等對腫瘤組織的遞送效率，形成“免疫激活-血管正?；闭答?。07納米載體介導(dǎo)乳酸清除與免疫調(diào)控的挑戰(zhàn)與展望納米載體介導(dǎo)乳酸清除與免疫調(diào)控的挑戰(zhàn)與展望盡管納米載體介導(dǎo)腫瘤乳酸清除與巨噬細(xì)胞極化調(diào)控在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1體內(nèi)遞送效率與生物分布優(yōu)化03-利用外力輔助（如超聲、光聲、磁場）促進(jìn)納米載體穿透腫瘤間質(zhì)，提高遞送效率；02-開發(fā)“雙靶向”策略（如同時靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞），提高納米載體在腫瘤組織的蓄積；01實(shí)體瘤的EPR效應(yīng)存在顯著個體差異（僅部分患者存在），且腫瘤間質(zhì)壓力高（可達(dá)20-40mmHg）會阻礙納米載體滲透至腫瘤深部。未來可通過：04-構(gòu)建“智能”響應(yīng)型納米載體，根據(jù)腫瘤微環(huán)境特征（如pH、酶、缺氧）動態(tài)調(diào)整釋放行為。2納米載體的生物安全性與免疫原性評估壹納米載體進(jìn)入體內(nèi)后可能引發(fā)免疫反應(yīng)（如補(bǔ)體激活相關(guān)假性過敏反應(yīng)，CARPA）或長期毒性（如無機(jī)材料的蓄積）。需建立完善的體外和體內(nèi)評價體系：肆-開發(fā)“生物可降解”或“生物可清除”納米材料，如脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)納米粒等，減少長期蓄積風(fēng)險。叁-長期毒理學(xué)研究（如3-6個月重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)），觀察納米載體的降解、代謝及排泄途徑；貳-評估納米載體的血液相容性（溶血率、補(bǔ)體激活）、細(xì)胞毒性（對正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞的影響）、器官毒性（肝、腎、脾等主要器官的病理學(xué)檢查）；3聯(lián)合治療策略的協(xié)同增效探索單一乳酸清除治療可能難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，需與其他治療手段聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效：-與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合：如抗PD-1/PD-L1抗體，可解除T細(xì)胞功能抑