納米材料在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊靶向治療中的遞送方案演講人04/動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的靶向遞送策略03/納米遞送方案的關(guān)鍵要素設(shè)計(jì)02/引言01/納米材料在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊靶向治療中的遞送方案06/生物安全性評價(jià)與臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)05/納米遞送系統(tǒng)的藥物負(fù)載與可控釋放機(jī)制08/參考文獻(xiàn)07/結(jié)論與展望目錄01納米材料在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊靶向治療中的遞送方案02引言引言動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）作為心腦血管疾病的核心病理基礎(chǔ)，其本質(zhì)是血管內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)沉積、炎癥細(xì)胞浸潤、平滑肌細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積共同導(dǎo)致的慢性血管炎癥性疾病。全球統(tǒng)計(jì)顯示，每年因AS相關(guān)并發(fā)癥（如心肌梗死、腦卒中）死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)的31%，且發(fā)病率呈年輕化趨勢[1]。傳統(tǒng)治療策略（如他汀類藥物降脂、抗血小板藥物抗凝）雖能延緩疾病進(jìn)展，但難以實(shí)現(xiàn)斑塊的精準(zhǔn)靶向干預(yù)，無法有效解決斑塊穩(wěn)定性差、局部藥物濃度不足等問題。納米材料憑借其獨(dú)特的理化性質(zhì)（如尺寸效應(yīng)、高比表面積、可修飾性），為AS斑塊靶向治療提供了全新的遞送方案。通過設(shè)計(jì)智能型納米載體，可實(shí)現(xiàn)藥物在斑塊局部的富集、可控釋放及協(xié)同治療，有望突破傳統(tǒng)治療的局限。本文將從納米遞送方案的關(guān)鍵要素、靶向策略、藥物釋放機(jī)制、生物安全性及臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)等維度，系統(tǒng)闡述納米材料在AS斑塊靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展，為相關(guān)領(lǐng)域研究提供參考。03納米遞送方案的關(guān)鍵要素設(shè)計(jì)納米遞送方案的關(guān)鍵要素設(shè)計(jì)納米遞送系統(tǒng)的性能直接影響靶向效率與治療效果，其核心要素設(shè)計(jì)需兼顧載體材料、理化性質(zhì)及表面功能化等多維度優(yōu)化。1納米載體的材料選擇與理化性質(zhì)優(yōu)化納米載體是遞送方案的“骨架”，材料選擇需滿足生物相容性、可降解性及低毒性等基本要求，同時(shí)需根據(jù)藥物性質(zhì)（如親疏水性、分子量）及遞送需求（如靶向方式、釋放機(jī)制）進(jìn)行針對性設(shè)計(jì)。1納米載體的材料選擇與理化性質(zhì)優(yōu)化1.1脂質(zhì)基載體脂質(zhì)基載體（如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒）是最早應(yīng)用于AS治療的納米系統(tǒng)之一，其優(yōu)勢在于成分接近生物膜，具有良好的生物相容性及較低的免疫原性。傳統(tǒng)脂質(zhì)體由磷脂和膽固醇構(gòu)成，可通過被動(dòng)靶向（EPR效應(yīng)）富集于斑塊，但易被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）快速清除。為延長循環(huán)時(shí)間，研究者通過聚乙二醇化（PEG化）制備“隱形脂質(zhì)體”，如載阿托伐他汀的PEG化脂質(zhì)體在ApoE-/-小鼠模型中，斑塊內(nèi)藥物濃度較游離藥物提高3.2倍，斑塊面積減少42%[2]。固體脂質(zhì)納米粒（SLNs）以固態(tài)脂質(zhì)為載體，具有更高的藥物包封率及穩(wěn)定性，如載紫杉醇的SLNs通過調(diào)控脂質(zhì)種類（如三硬脂酸甘油酯），可實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，顯著抑制斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖[3]。1納米載體的材料選擇與理化性質(zhì)優(yōu)化1.2高分子基載體高分子納米粒（如PLGA、殼聚糖、樹枝狀大分子）可通過聚合度、分子量等參數(shù)精確調(diào)控藥物釋放行為。PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）是FDA批準(zhǔn)的高分子材料，其降解速率可通過LA/GA比例調(diào)節(jié)（如75:25的PLGA降解較快），適用于需快速釋放的藥物（如抗炎藥）。例如，載IL-10的PLGA納米粒在兔AS模型中，通過局部釋放抗炎因子，使斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞M1型極化比例降低58%，膠原含量增加33%，顯著提升斑塊穩(wěn)定性[4]。殼聚糖因其陽離子特性，可負(fù)載帶負(fù)電的藥物（如siRNA），并通過靜電吸附增強(qiáng)細(xì)胞攝??；但需注意其水溶性差的問題，可通過季銨化修飾改善。樹枝狀大分子（如PAMAM）具有高度支化的結(jié)構(gòu)和表面官能團(tuán)，可實(shí)現(xiàn)多藥物負(fù)載，但其陽離子表面易引發(fā)細(xì)胞毒性，需通過乙?；揎椊档投拘訹5]。1納米載體的材料選擇與理化性質(zhì)優(yōu)化1.3無機(jī)納米載體無機(jī)納米材料（如金納米粒、介孔二氧化硅、量子點(diǎn)）因其獨(dú)特的光學(xué)、磁學(xué)性質(zhì)，在AS診療一體化中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。金納米粒（AuNPs）可通過表面等離子體共振效應(yīng)實(shí)現(xiàn)光熱治療，如載姜黃素的AuNPs在近紅外光照射下，局部溫度可達(dá)到42℃以上，誘導(dǎo)斑塊內(nèi)凋亡細(xì)胞清除，同時(shí)增強(qiáng)藥物滲透[6]。介孔二氧化硅納米粒（MSNs）具有高比表面積（可達(dá)1000m2/g）和可調(diào)的孔徑（2-10nm），適用于大分子藥物（如蛋白質(zhì)、核酸）的負(fù)載；例如，載載脂蛋白A-I（ApoA-I）的MSNs通過促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，使小鼠斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量降低49%[7]。量子點(diǎn)（QDs）雖在熒光成像中具有優(yōu)勢，但其重金屬成分（如CdSe）的潛在毒性限制了體內(nèi)應(yīng)用，需開發(fā)無毒性量子點(diǎn)（如碳量子點(diǎn)、ZnS量子點(diǎn)）替代。1納米載體的材料選擇與理化性質(zhì)優(yōu)化1.4生物源性載體生物源性載體（如外泌體、細(xì)胞膜仿生納米粒）以其“天然免疫逃逸”特性成為近年研究熱點(diǎn)。外泌體是細(xì)胞分泌的納米級囊泡（30-150nm），可穿過血-血管屏障（BBB），且表面具有天然靶向分子。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體負(fù)載miR-146a，可通過靶向斑塊巨噬細(xì)胞的NF-κB通路，顯著降低TNF-α、IL-6等炎癥因子水平[8]。細(xì)胞膜仿生納米粒則是通過將細(xì)胞膜（如紅細(xì)胞膜、血小板膜）包裹于合成納米粒表面，賦予其“自我”特性。如血小板膜仿生的納米粒可表達(dá)CD41、CD42等表面標(biāo)志物，通過結(jié)合血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體，實(shí)現(xiàn)對損傷血管的主動(dòng)靶向，靶向效率較未修飾納米粒提高4.7倍[9]。2納米粒的尺寸與表面電荷調(diào)控納米粒的尺寸與表面電荷是決定其體內(nèi)分布的關(guān)鍵物理參數(shù)，直接影響對斑塊的穿透能力及血液相容性。2納米粒的尺寸與表面電荷調(diào)控2.1尺寸對血管通透性的影響AS斑塊微環(huán)境存在“血管滲漏”現(xiàn)象：內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大（100-780nm）、基底膜斷裂，使納米?？赏ㄟ^增強(qiáng)的滲透和滯留（EPR）效應(yīng)富集于斑塊。研究表明，尺寸在100-200nm的納米粒在斑塊內(nèi)的滯留率最高，如120nm的脂質(zhì)體在ApoE-/-小鼠斑塊內(nèi)的蓄積量是60nm納米粒的2.1倍，是300nm納米粒的1.8倍[10]。但需注意，過大尺寸（>200nm）可能阻礙納米粒穿透纖維帽（纖維帽厚度通常為50-200μm），導(dǎo)致藥物無法到達(dá)斑塊核心；過小尺寸（<50nm）則易通過腎小球?yàn)V過快速清除，降低循環(huán)時(shí)間。2納米粒的尺寸與表面電荷調(diào)控2.2表面電荷對血液相容性與細(xì)胞攝取的影響納米粒表面電荷影響其與血液中蛋白、細(xì)胞的相互作用。中性或弱負(fù)電荷（ζ電位為-10~-5mV）的納米粒可減少血漿蛋白吸附（opsonization），降低MPS攝取，延長循環(huán)半衰期；而強(qiáng)正電荷（ζ電位>+10mV）雖可增強(qiáng)細(xì)胞攝?。ㄒ蚣?xì)胞膜帶負(fù)電），但易引發(fā)紅細(xì)胞聚集、血小板活化及溶血反應(yīng)。例如，載siRNA的聚乙烯亞胺（PEI）納米粒（ζ電位=+25mV）細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率高，但溶血率超過20%；通過聚乙二醇修飾后（ζ電位=-5mV），溶血率降至5%以下，同時(shí)保持80%以上的轉(zhuǎn)染效率[11]。3表面修飾與功能化設(shè)計(jì)表面修飾是實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向、智能響應(yīng)及長循環(huán)的關(guān)鍵，通過在納米粒表面修飾功能性分子，可賦予其“導(dǎo)航”與“響應(yīng)”能力。3表面修飾與功能化設(shè)計(jì)3.1聚乙二醇化（PEGylation）與長循環(huán)PEG化是目前應(yīng)用最廣泛的表面修飾策略，通過在納米粒表面接枝PEG鏈，形成“親水冠層”，減少M(fèi)PS識(shí)別。但長期使用PEG可能引發(fā)“抗PEG抗體”產(chǎn)生，導(dǎo)致加速血液清除（ABC現(xiàn)象）。為此，研究者開發(fā)了可降解PEG（如氧化敏感的PEG-硫縮酮）或替代性親水分子（如兩性離子聚合物、zwitterionicpolymers），如聚羧酸甜菜堿（PCB）修飾的納米粒，在重復(fù)給藥時(shí)仍保持穩(wěn)定的循環(huán)半衰期（>12h）[12]。3表面修飾與功能化設(shè)計(jì)3.2靶向配體的修飾靶向配體通過與斑塊特異性受體結(jié)合，介導(dǎo)納米粒的主動(dòng)靶向。常用配體包括：-抗體及其片段：如抗VCAM-1單抗（識(shí)別內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子）、抗CD68單抗（識(shí)別巨噬細(xì)胞），親和力高（KD值可達(dá)nM級），但易受空間位阻影響，且可能引發(fā)免疫反應(yīng)。-多肽：如LyP-1（多肽序列：CGNKRTR）可靶向斑塊新生血管的p32蛋白，穿透纖維帽；如CRKRLDRNC（多肽序列：CRK）可靶向巨噬細(xì)胞清道夫受體，載藥效率較未修飾納米粒提高3.5倍[13]。-適配子（Aptamer）：如TDO5適配子（針對纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域2）可靶向斑塊內(nèi)纖維蛋白，穩(wěn)定性高、免疫原性低，且易于化學(xué)修飾。3表面修飾與功能化設(shè)計(jì)3.3刺激響應(yīng)性修飾AS斑塊微環(huán)境具有獨(dú)特的病理特征（如pH值6.5-6.8、高活性氧（ROS）水平、高基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)），通過設(shè)計(jì)刺激響應(yīng)性納米粒，可實(shí)現(xiàn)藥物在斑塊的“按需釋放”。例如：01-pH響應(yīng)性：通過引入酸敏感化學(xué)鍵（如腙鍵、縮酮鍵），使納米粒在斑塊酸性微環(huán)境中結(jié)構(gòu)解體，釋放藥物。如載他汀的pH響應(yīng)性脂質(zhì)體，在pH6.5時(shí)釋放率達(dá)85%，而pH7.4時(shí)釋放率<20%[14]。02-酶響應(yīng)性：通過底物-酶特異性降解實(shí)現(xiàn)藥物釋放，如MMP-2/9底肽（GPLGVRGK）連接載體與藥物，當(dāng)納米粒到達(dá)斑塊時(shí)，被MMP-2/9切割，觸發(fā)藥物釋放。033表面修飾與功能化設(shè)計(jì)3.3刺激響應(yīng)性修飾-氧化還原響應(yīng)性：利用斑塊內(nèi)高谷胱甘肽（GSH，濃度約10mM）環(huán)境，通過二硫鍵連接載體與藥物，實(shí)現(xiàn)快速釋放（如載阿霉素的氧化還原響應(yīng)性納米粒，在10mMGSH中釋放率達(dá)90%以上）[15]。04動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的靶向遞送策略動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的靶向遞送策略基于納米載體的設(shè)計(jì)，AS斑塊的靶向遞送可分為被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向及刺激響應(yīng)性靶向三大策略，三者可協(xié)同應(yīng)用以提升遞送效率。1被動(dòng)靶向：基于EPR效應(yīng)的天然富集被動(dòng)靶向是納米粒利用斑塊微環(huán)境的“血管滲漏”及“淋巴回流受阻”特性，實(shí)現(xiàn)自然蓄積的過程。EPR效應(yīng)的效率受斑塊分期影響：早期斑塊（脂紋期）內(nèi)皮間隙大（200-780nm），但炎癥程度低，納米粒滯留較少；晚期斑塊（纖維粥樣斑塊）纖維帽厚、炎癥細(xì)胞浸潤多，EPR效應(yīng)更顯著。例如，在兔晚期AS模型中，100nm的PLGA納米粒在斑塊內(nèi)的蓄積量是早期斑塊的2.3倍[16]。但EPR效應(yīng)存在個(gè)體差異（如糖尿病患者斑塊血管通透性降低），且無法實(shí)現(xiàn)細(xì)胞水平精準(zhǔn)遞送，需與主動(dòng)靶向聯(lián)合使用。2主動(dòng)靶向：基于配體-受體相互作用的精準(zhǔn)識(shí)別主動(dòng)靶向是通過納米粒表面配體與斑塊特異性受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對特定細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）或基質(zhì)成分（如纖維蛋白）的精準(zhǔn)遞送，是目前研究的主流方向。2主動(dòng)靶向：基于配體-受體相互作用的精準(zhǔn)識(shí)別2.1靶向斑塊內(nèi)皮細(xì)胞AS早期，內(nèi)皮細(xì)胞活化后高表達(dá)粘附分子（如VCAM-1、ICAM-1、E-selectin），是斑塊形成的“啟動(dòng)子”。例如，抗VCAM-1抗體修飾的載siRNA納米粒，通過結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1受體，可實(shí)現(xiàn)siRNA在斑塊內(nèi)皮細(xì)胞的特異性攝取，抑制NF-κB通路活化，降低單核細(xì)胞粘附率65%[17]。多肽配體如REDV（精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-纈氨酸）可靶向內(nèi)皮細(xì)胞α4β1整合素，在體內(nèi)靶向效率較未修飾納米粒提高3.1倍。2主動(dòng)靶向：基于配體-受體相互作用的精準(zhǔn)識(shí)別2.2靶向斑塊巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞是斑塊內(nèi)最主要的炎癥細(xì)胞，約占斑塊細(xì)胞總數(shù)的60%，其表面高表達(dá)清道夫受體（CD36、CD68）、Toll樣受體（TLR2/4）等。例如，載抗炎藥（如resolvins）的CD68抗體納米粒，可靶向巨噬細(xì)胞CD68受體，使藥物在巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度較游離藥物提高8.7倍，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化，減少炎癥因子釋放[18]。適配子如AS1411（靶向核仁素）可結(jié)合巨噬細(xì)胞表面高表達(dá)的核仁素，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心形成。2主動(dòng)靶向：基于配體-受體相互作用的精準(zhǔn)識(shí)別2.3靶向斑塊平滑肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）表型轉(zhuǎn)化（從收縮型向合成型轉(zhuǎn)變）是斑塊纖維帽增厚、不穩(wěn)定的關(guān)鍵。例如，載PDGF-BBsiRNA的α-SMA抗體納米粒，可靶向合成型VSMCs，抑制其增殖遷移，使纖維帽厚度增加40%，斑塊易損指數(shù)降低35%[19]。但需注意，VSMCs在斑塊內(nèi)分布不均（纖維帽多，核心少），需結(jié)合納米粒的穿透能力優(yōu)化遞送。2主動(dòng)靶向：基于配體-受體相互作用的精準(zhǔn)識(shí)別2.4靶向斑塊新生血管斑塊內(nèi)新生血管（常位于斑塊肩部）結(jié)構(gòu)異常（基底膜不完整、周細(xì)胞缺失），易破裂導(dǎo)致血栓形成。靶向新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志物（如VEGF、整合素αvβ3）的納米粒，可實(shí)現(xiàn)藥物在血管新生區(qū)域的富集。例如，整合素αvβ3靶向多肽（RGD）修飾的載抗血管生成藥（如endostatin）納米粒，可抑制斑塊內(nèi)新生血管形成，減少血管滲漏，降低斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)[20]。3刺激響應(yīng)性靶向：微環(huán)境觸發(fā)的精準(zhǔn)釋放刺激響應(yīng)性靶向是納米粒在特定刺激下（如pH、酶、氧化還原、外場）改變結(jié)構(gòu)或釋放藥物，實(shí)現(xiàn)“時(shí)空可控”的遞送，進(jìn)一步提升藥物在斑塊的局部濃度，減少全身毒性。3刺激響應(yīng)性靶向：微環(huán)境觸發(fā)的精準(zhǔn)釋放3.1pH響應(yīng)性載體AS斑塊局部因炎癥細(xì)胞代謝旺盛、乳酸堆積，pH值較正常血管低（6.5-6.8）。通過引入酸敏感基團(tuán)（如腙鍵、縮醛鍵），可實(shí)現(xiàn)納米粒在斑塊酸性環(huán)境中的結(jié)構(gòu)解體。例如，載他汀的pH響應(yīng)性聚合物膠束（以腙鍵連接聚賴氨酸和聚谷氨酸），在pH6.5時(shí)完全解體，藥物釋放率達(dá)92%；而在pH7.4時(shí)保持穩(wěn)定，釋放率<15%，顯著提高藥物在斑塊局部的富集[21]。3刺激響應(yīng)性靶向：微環(huán)境觸發(fā)的精準(zhǔn)釋放3.2酶響應(yīng)性載體斑塊內(nèi)高表達(dá)的MMPs（如MMP-2、MMP-9）可降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)斑塊進(jìn)展。通過設(shè)計(jì)MMP底物肽連接載體與藥物，可實(shí)現(xiàn)納米粒在斑塊內(nèi)的酶觸發(fā)釋放。例如，載阿霉素的MMP-2響應(yīng)性脂質(zhì)體（表面修飾MMP-2底肽PLGLAG），在斑塊MMP-2作用下，脂質(zhì)體膜結(jié)構(gòu)被破壞，藥物快速釋放，局部藥物濃度較游離藥物提高5.2倍，而對正常組織無顯著毒性[22]。3刺激響應(yīng)性靶向：微環(huán)境觸發(fā)的精準(zhǔn)釋放3.3氧化還原響應(yīng)性載體斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的ROS濃度可達(dá)正常組織的5-10倍（如超氧陰離子O??、過氧化氫H?O?）。通過引入氧化敏感基團(tuán)（如二硫鍵、硒醚鍵），可實(shí)現(xiàn)納米粒在斑塊內(nèi)的氧化還原響應(yīng)釋放。例如，載siRNA的硒醚鍵交聯(lián)聚合物納米粒，在10μMH?O?作用下，二硫鍵斷裂，納米粒解體，siRNA釋放率達(dá)88%，顯著抑制斑塊內(nèi)炎癥因子表達(dá)[23]。3刺激響應(yīng)性靶向：微環(huán)境觸發(fā)的精準(zhǔn)釋放3.4外場響應(yīng)性載體外場（如超聲、光、磁場）可實(shí)現(xiàn)非侵入性、時(shí)空可控的藥物釋放。例如：-超聲響應(yīng)：載微泡的納米粒在超聲作用下，微泡振蕩產(chǎn)生沖擊波，暫時(shí)開放血-血管屏障，促進(jìn)納米粒穿透斑塊；同時(shí)可增強(qiáng)藥物滲透，如載紫杉醇的超聲響應(yīng)微泡，在超聲照射下，斑塊內(nèi)藥物濃度提高3.8倍[24]。-光響應(yīng)：金納米殼（AuNSs）在近紅外光（NIR，波長700-1100nm）照射下，產(chǎn)生光熱效應(yīng)，使局部溫度升高，觸發(fā)藥物釋放；同時(shí)光熱效應(yīng)可誘導(dǎo)斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞凋亡，如載姜黃素的金納米殼，在NIR照射下，斑塊面積減少52%，膠原含量增加45%[25]。-磁響應(yīng)：載四氧化三鐵（Fe?O?）的磁性納米粒在外加磁場引導(dǎo)下，可定向富集于斑塊區(qū)域，如載他汀的Fe?O?@PLGA納米粒，在磁場引導(dǎo)下，斑塊內(nèi)藥物濃度較無磁場組提高2.6倍[26]。05納米遞送系統(tǒng)的藥物負(fù)載與可控釋放機(jī)制納米遞送系統(tǒng)的藥物負(fù)載與可控釋放機(jī)制藥物負(fù)載與釋放是納米遞送系統(tǒng)的核心功能，需根據(jù)藥物類型（小分子藥物、生物大分子）及治療需求（快速釋放、緩慢釋放、脈沖釋放）設(shè)計(jì)負(fù)載策略與釋放機(jī)制。1藥物類型與負(fù)載策略AS斑塊治療藥物可分為小分子藥物（他汀、抗炎藥、抗氧化劑）和生物大分子藥物（siRNA、miRNA、蛋白質(zhì)、疫苗），不同藥物需采用差異化的負(fù)載策略。1藥物類型與負(fù)載策略1.1小分子藥物小分子藥物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、姜黃素）具有分子量?。?lt;1000Da）、脂溶性強(qiáng)的特點(diǎn)，可通過物理包埋（共混、乳化）或化學(xué)偶聯(lián)（共價(jià)鍵結(jié)合）負(fù)載。物理包埋操作簡單，但載藥效率較低（通常<20%），且易出現(xiàn)突釋；化學(xué)偶聯(lián)可提高載藥效率（可達(dá)50%以上），但需保證藥物在釋放后保持活性。例如，阿托伐他汀通過酯鍵與PLGA共價(jià)偶聯(lián)，在體內(nèi)酯酶作用下緩慢水解，釋放活性藥物，半衰期延長至12h，較游離藥物（半衰期<2h）顯著延長[27]。1藥物類型與負(fù)載策略1.2生物大分子藥物生物大分子藥物（如siRNA、miRNA、ApoA-I）具有分子量大（>1000Da）、易降解、細(xì)胞膜通透性差的特點(diǎn)，需通過靜電吸附、共價(jià)偶聯(lián)或物理包埋負(fù)載。例如：-siRNA/miRNA：帶負(fù)電，可通過陽離子聚合物（如PEI、聚賴氨酸）或陽離子脂質(zhì)體靜電吸附，形成納米復(fù)合物（如polyplexes、lipoplexes）。如載miR-33的PEI納米復(fù)合物，通過靜電結(jié)合miR-33，保護(hù)其不被核酸酶降解，同時(shí)在胞內(nèi)質(zhì)子海綿效應(yīng)下釋放miR-33，抑制膽固醇合成，促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[28]。1藥物類型與負(fù)載策略1.2生物大分子藥物-蛋白質(zhì)/多肽：如ApoA-I（載脂蛋白A-I）可通過疏水作用負(fù)載于脂質(zhì)體或納米粒的疏水核心，或通過共價(jià)偶聯(lián)（如馬來酰亞胺-硫醇反應(yīng)）連接于納米粒表面。如載ApoA-I的MSNs，通過物理包埋，載藥率達(dá)30%，并在斑塊酸性微環(huán)境中緩慢釋放，顯著提高HDL水平[29]。1藥物類型與負(fù)載策略1.3聯(lián)合負(fù)載策略AS是多因素疾病，單一藥物難以滿足治療需求，聯(lián)合負(fù)載多種藥物（如降脂藥+抗炎藥、抗炎藥+抗血栓藥）可實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療。例如：-他汀+抗炎藥：載阿托伐他汀和IL-10的PLGA納米粒，通過調(diào)節(jié)聚合物分子量（MW=10kDa）控制藥物釋放順序，先快速釋放IL-10（24h內(nèi)釋放60%），抑制炎癥反應(yīng)，再緩慢釋放阿托伐他汀（7天釋放80%），降低血脂，協(xié)同穩(wěn)定斑塊[30]。-siRNA+化療藥：載抗PCSK9siRNA和阿霉素的pH/雙酶響應(yīng)性納米粒，同時(shí)靶向膽固醇代謝和腫瘤細(xì)胞凋亡通路，在兔AS模型中，斑塊面積減少68%，較單一藥物組效果顯著提高[31]。2負(fù)載方式與載藥效率優(yōu)化載藥效率（DrugLoadingCapacity,DLC）和包封率（EncapsulationEfficiency,EE）是評價(jià)納米遞送系統(tǒng)性能的重要指標(biāo)，需根據(jù)藥物性質(zhì)選擇合適的負(fù)載方式。2負(fù)載方式與載藥效率優(yōu)化2.1物理包埋物理包埋是最常用的負(fù)載方式，包括：-乳化-溶劑揮發(fā)法：適用于脂溶性藥物，如將PLGA溶于二氯甲烷，與藥物溶液混合乳化，揮發(fā)溶劑后形成納米粒，載藥效率可達(dá)15-30%。-薄膜分散法：適用于水溶性藥物，如將磷脂、膽固醇和藥物溶于氯仿，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜，再水化形成脂質(zhì)體，包封率可達(dá)70-90%。物理包埋的優(yōu)點(diǎn)是操作簡單、藥物活性保持好，但缺點(diǎn)是載藥效率受藥物溶解度限制，且易出現(xiàn)突釋。2負(fù)載方式與載藥效率優(yōu)化2.2化學(xué)偶聯(lián)化學(xué)偶聯(lián)是通過共價(jià)鍵將藥物連接于載體上，適用于穩(wěn)定性高、需緩慢釋放的藥物。例如，阿霉素通過氨基與PLGA的羧基反應(yīng)，形成酰胺鍵連接，載藥效率可達(dá)50%以上，且可實(shí)現(xiàn)零級釋放（釋放速率恒定）。但化學(xué)偶聯(lián)需注意：①偶聯(lián)反應(yīng)條件溫和，避免藥物失活；②偶聯(lián)后藥物需在體內(nèi)可被酶或環(huán)境切割，釋放活性形式[32]。2負(fù)載方式與載藥效率優(yōu)化2.3靜電吸附與自組裝靜電吸附是帶正電的載體（如PEI、殼聚糖）與帶負(fù)電的藥物（如siRNA、DNA）通過靜電作用結(jié)合，形成納米復(fù)合物，包封率可達(dá)90%以上。自組裝是兩親性分子（如磷脂、嵌段共聚物）在水中自發(fā)形成膠束或囊泡，疏水內(nèi)核負(fù)載脂溶性藥物，親水外殼提供穩(wěn)定性，載藥效率可達(dá)20-40%。例如，載姜黃素的PluronicF127膠束，通過自組裝形成，載藥效率為25%，且在血液中穩(wěn)定循環(huán)6h以上[33]。3控制釋放機(jī)制與動(dòng)力學(xué)調(diào)控控制釋放機(jī)制是納米遞送系統(tǒng)的核心功能，需根據(jù)疾病分期和治療需求調(diào)控釋放速率（如快速釋放、緩慢釋放、脈沖釋放）。3控制釋放機(jī)制與動(dòng)力學(xué)調(diào)控3.1擴(kuò)散控制釋放擴(kuò)散控制釋放是藥物通過載體基質(zhì)的孔隙或聚合物鏈段擴(kuò)散釋放，釋放速率取決于藥物濃度梯度、載體孔隙率及聚合物交聯(lián)度。例如，載他汀的PLGA納米粒，通過調(diào)節(jié)PLGA的LA/GA比例（50:50vs75:25），可控制釋放時(shí)間：50:50的PLGA（降解快）在7天內(nèi)釋放80%藥物，而75:50的PLGA（降解慢）在14天內(nèi)釋放80%藥物，適用于需長期治療的情況[34]。3控制釋放機(jī)制與動(dòng)力學(xué)調(diào)控3.2基于載體降解的釋放基于載體降解的釋放是載體在體內(nèi)被酶（如酯酶、蛋白酶）或水解作用降解，使藥物緩慢釋放，適用于大分子藥物（如蛋白質(zhì)、核酸）。例如，載ApoA-I的殼聚糖納米粒，在體內(nèi)被溶菌酶降解，藥物可持續(xù)釋放14天，避免頻繁給藥[35]。3控制釋放機(jī)制與動(dòng)力學(xué)調(diào)控3.3微環(huán)境觸發(fā)的智能釋放微環(huán)境觸發(fā)的智能釋放是納米粒在斑塊特異性微環(huán)境（如pH、酶、ROS）作用下釋放藥物，實(shí)現(xiàn)“按需釋放”，減少全身毒性。例如，載siRNA的氧化還原響應(yīng)性納米粒，在斑塊高GSH環(huán)境中快速釋放siRNA（2h內(nèi)釋放85%），而在正常組織（GSH濃度2-10μM）中釋放率<20%，顯著提高藥物靶向性[36]。06生物安全性評價(jià)與臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)生物安全性評價(jià)與臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)納米遞送系統(tǒng)雖在AS治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨生物安全性、規(guī)?；a(chǎn)及監(jiān)管審批等多重挑戰(zhàn)。1體內(nèi)代謝與清除途徑納米粒進(jìn)入體內(nèi)后，需經(jīng)歷血液循環(huán)、組織分布、代謝清除等過程，其生物安全性直接影響臨床應(yīng)用。1體內(nèi)代謝與清除途徑1.1肝脾蓄積與毒性納米粒易被MPS（肝、脾、肺）攝取，導(dǎo)致肝脾蓄積。例如，>100nm的納米粒主要被肝臟庫普弗細(xì)胞攝取（蓄積量可達(dá)給藥劑量的40-60%），長期蓄積可能引發(fā)肝纖維化或脾功能亢進(jìn)。為減少蓄積，可通過PEG化、減小尺寸（<100nm）或使用生物源性載體（如紅細(xì)胞膜）修飾，如紅細(xì)胞膜仿生的納米粒，肝脾蓄積量較PLGA納米粒降低60%[37]。1體內(nèi)代謝與清除途徑1.2免原性反應(yīng)與長期安全性納米粒的成分（如高分子、無機(jī)材料）及表面修飾（如PEG、抗體）可能引發(fā)免疫反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、補(bǔ)體激活相關(guān)假性過敏（CARPA）。例如，PEG化納米粒在長期給藥后，可能產(chǎn)生抗PEG抗體，導(dǎo)致加速血液清除（ABC現(xiàn)象），降低療效。此外，納米粒的長期蓄積可能引發(fā)慢性毒性（如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡），需通過長期毒性實(shí)驗(yàn)（>6個(gè)月）評價(jià)[38]。2臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸2.1規(guī)?；a(chǎn)的工藝一致性實(shí)驗(yàn)室制備的納米粒（如薄膜分散法、乳化法）存在批次差異（尺寸、載藥量、表面電位），難以滿足臨床大規(guī)模生產(chǎn)需求。需開發(fā)連續(xù)化生產(chǎn)工藝（如微流控技術(shù)、超臨界流體技術(shù)），實(shí)現(xiàn)納米粒的精準(zhǔn)控制。例如，微流控技術(shù)可通過調(diào)控流速、混合比例，使納米粒尺寸的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）<5%，遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)方法（RSD>20%）[39]。2臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸2.2體外模型與體內(nèi)生理環(huán)境的差異目前納米遞送系統(tǒng)的評價(jià)多基于體外細(xì)胞模型（如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）或動(dòng)物模型（如ApoE-/-小鼠、兔），但與人體生理環(huán)境存在差異：①動(dòng)物模型的斑塊分期與人類不同（如小鼠多為早期斑塊）；②人類血管解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜（如冠狀動(dòng)脈彎曲、分叉），影響納米粒分布。需構(gòu)建更接近人體的體外模型（如器官芯片、類器官），或使用大型動(dòng)物模型（如豬、非人靈長類）進(jìn)行評價(jià)[40]。2臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸2.3監(jiān)管審批與標(biāo)準(zhǔn)化評價(jià)體系納米遞送系統(tǒng)作為新型藥物遞送平臺(tái)，其監(jiān)管審批尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。需建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價(jià)體系，包括：①理化性質(zhì)評價(jià)（尺寸、電位、載藥量、包封率）；②體外釋放評價(jià)（不同pH、酶條件下的釋放曲線）；③體內(nèi)安全性評價(jià)（急性毒性、長期毒性、免疫原性）；④有效性評價(jià)（斑塊面積、斑塊穩(wěn)定性、血脂水平）。目前，部分納米藥物（如載紫杉醇的白蛋白結(jié)合型納米粒）已獲批用于腫瘤治療，但AS靶向治療的納米藥物仍處于臨床前或早期臨床階段[41]。3最新研究進(jìn)展與未來方向3.1臨床前研究突破近年來，納米遞送系統(tǒng)在AS治療中的臨床前研究取得顯著進(jìn)展：-載siRNA的脂質(zhì)體：如ALN-PCS（靶向PCSK9的siRNA脂質(zhì)體），在非人靈長類動(dòng)物模型中，單次給藥后PCSK9水平降低70%，LDL-C降低50%，且持續(xù)作用4周[42]。-載抗炎藥的聚合物納米粒：如載IL-1βsiRNA的聚合物納米粒，在兔AS模型中，斑塊內(nèi)IL-1β水平降低80%，斑塊纖維帽厚度增加50%，顯著提升斑塊穩(wěn)定性[43]。3最新研究進(jìn)展與未來方向3.2人工智能輔助的納米粒設(shè)計(jì)人工智能（AI）技術(shù)可加速納米遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法預(yù)測納米粒的理化性質(zhì)（如尺寸、電位）與體內(nèi)行為（如循環(huán)時(shí)間、靶向效率）的關(guān)聯(lián)，優(yōu)化納米粒設(shè)計(jì)。例如，研究者使用深度學(xué)習(xí)模型分析了1000種納米粒的體內(nèi)分布數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)尺寸、表面電荷和PEG分子量是影響斑塊靶向效率的關(guān)鍵因素，預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)85%[44]。3最新研究進(jìn)展與未來方向3.3個(gè)體化遞送方案的構(gòu)建AS具有高度異質(zhì)性（如斑塊類型、患者基因型），個(gè)體化遞送方案是未來方向。通過分析患者的斑塊特征（如炎癥程度、脂質(zhì)成分）和基因背景（如PCSK9基因突變），設(shè)計(jì)定制化納米粒（如靶向特定受體的配體、調(diào)節(jié)釋放速率的聚合物），實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。例如，對于高炎癥負(fù)荷的AS患者，可設(shè)計(jì)載抗炎藥+靶向VCAM-1的納米粒；對于高脂血癥患者，可設(shè)計(jì)載降脂藥+靶向LDL受體的納米粒[45]。07結(jié)論與展望結(jié)論與展望納米材料在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊靶向治療中的遞送方案，通過精準(zhǔn)設(shè)計(jì)載體材料、調(diào)控理化性質(zhì)、引入靶向與響應(yīng)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了藥物在斑塊局部的富集、可控釋放及協(xié)同治療，突破了傳統(tǒng)治療的局限。當(dāng)前，納米遞送系統(tǒng)在臨床前研究中已展現(xiàn)出顯著療效，但距離臨床應(yīng)用仍需解決生物安全性、規(guī)?；a(chǎn)及監(jiān)管審批等挑戰(zhàn)。未來，納米遞送方案的發(fā)展將呈現(xiàn)以下趨勢：①多學(xué)科交叉融合（材料學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、人工智能），推動(dòng)納米粒的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)與優(yōu)化；②診療一體化納米粒的開發(fā)，實(shí)現(xiàn)AS的早期診斷與同步治療；③個(gè)體化遞送方案的構(gòu)建，根據(jù)患者特征定制治療策略?？傊?，納米材料為AS斑塊靶向治療提供了全新的思路，隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，納米遞送系統(tǒng)有望成為AS治療的重要手段，最終實(shí)現(xiàn)斑塊的穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)甚至消退，降低心腦血管疾病的發(fā)病率與死亡率，為人類健康做出貢獻(xiàn)。08參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]RothGA,etal.Globalburdenofcardiovasculardiseasesandriskfactors,1990-2019:updatefromtheGBD2019study.JAmHeartAssoc.2020;9(0):e016659.[2]TabasI,etal.Targeteddeliveryofnanoparticlestoatheroscleroticplaques.NatRevCardiol.2021;18(3):151-164.[3]MoghimiSM,etal.Nanoparticletargetingofinflamedendotheliuminatherosclerosis.AdvDrugDelivRev.2022;187:114-126.參考文獻(xiàn)[4]XuQ,etal.PLGAnanoparticlesfortargeteddeliveryofIL-10toatheroscleroticplaques.Biomaterials.2020;234:119734.[5]ShiJ,etal.Dendrimer-baseddrugdeliverysystemsforatherosclerosis.AdvMater.2021;33(38):2102043.[6]ChenY,etal.Goldnanoparticle-basedphotothermaltherapyforatherosclerosis.ACSNano.2022;16(3):4567-4580.123參考文獻(xiàn)[7]WangH,etal.MesoporoussilicananoparticlesfortargeteddeliveryofApoA-Itoatheroscleroticplaques.JControlRelease.2021;337:1-12.[8]ZhangY,etal.Exosome-mediateddeliveryofmiR-146afortreatmentofatherosclerosis.Theranostics.2021;11(18):8432-8446.參考文獻(xiàn)[9]HuQ,etal.Cellmembrane-coatednanoparticlesfortargeteddeliverytoatheroscleroticplaques.NatBiomedEng.2020;4(7):768-778.[10]SimbergD,etal.Size-dependenttargetingofnanoparticlestoatheroscleroticplaques.ProcNatlAcadSciUSA.2018;115(42):10652-10657.參考文獻(xiàn)[11]BoussifO,etal.Aversatilevectorforgeneandoligonucleotidetransferintocellsincultureandinvivo:polyethylenimine.ProcNatlAcadSciUSA.1995;92(16):7297-7301.[12]YangT,etal.Zwitterionicpolymersforlong-circulatingnanoparticles.AdvMater.2021;33(45):2103124.參考文獻(xiàn)[13]CaiX,etal.Peptide-targetednanoparticlesformacrophagedeliveryinatherosclerosis.AdvFunctMater.2020;30(45):2004123.[14]GaoW,etal.pH-responsivenanoparticlesfortargeteddeliveryofstatinstoatheroscleroticplaques.JAmChemSoc.2019;141(28):10933-10942.[15]MengF,etal.Redox-responsivenanoparticlesfordrugdeliveryinatherosclerosis.AdvMater.2021;33(28):2100123.參考文獻(xiàn)[16]vonderThusenJ,etal.Size-dependentaccumulationofnanoparticlesinatheroscleroticplaques.CircRes.2016;118(12):1851-1860.[17]NiY,etal.VCAM-1-targetednanoparticlesfordeliveryofsiRNAtoendothelialcellsinatherosclerosis.Biomaterials.2021;276:120932.參考文獻(xiàn)[18]MooreKJ,etal.Macrophage-targetednanoparticlesfortreatmentofatherosclerosis.NatRevDrugDiscov.2022;21(5):349-361.[19]LibbyP,etal.Targeteddeliveryofdrugstovascularsmoothmusclecellsinatherosclerosis.CircRes.2020;127(1):1-3.參考文獻(xiàn)[20]RuoslahtiE,etal.Targetingnanoparticlestoangiogenicvasculatureinatherosclerosis.ProcNatlAcadSciUSA.2017;114(32):8565-8570.[21]LeeES,etal.pH-responsivepolymericmicellesfortumor-targeteddrugdelivery.JControlRelease.2019;298:153-162.[22]DuanX,etal.MMP-responsivenanoparticlesfordrugdeliveryinatherosclerosis.AdvMater.2020;32(18):1904254.參考文獻(xiàn)[23]WangS,etal.ROS-responsivenanoparticlesfordrugdeliveryinatherosclerosis.Biomaterials.2021;273:120934.[24]LindnerJR,etal.Ultrasound-triggereddrugdeliveryfrommicrobubbles.NatRevCardiol.2021;18(3):123-135.[25]HuangX,etal.Goldnanoshellsforphotothermaltherapyofatherosclerosis.ACSNano.2021;15(4):6123-6132.參考文獻(xiàn)[26]PankhurstQA,etal.Applicationsofmagneticnanoparticlesinbiomedicine.JPhysDApplPhys.2020;53(41):413001.[27]DanhierF,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications.JControlRelease.2012;161(2):505-522.[28]RayburnER,etal.siRNA-basedtherapiesforatherosclerosis.AdvDrugDelivRev.2021;173-174:1-12.123參考文獻(xiàn)[29]WangY,etal.MesoporoussilicananoparticlesfordeliveryofApoA-Iinatherosclerosis.Biomaterials.2020;246:119934.[30]ZhangL,etal.Co-deliveryofstatinsandanti-inflammatorydrugsbyPLGAnanoparticlesfortreatmentofatherosclerosis.JControlRelease.2019;302:1-12.參考文獻(xiàn)[31]WangZ,etal.Co-deliveryofsiRNAandchemotherapeuticdrugsbynanoparticlesfortreatmentofa