納米遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的調(diào)控作用演講人01納米遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的調(diào)控作用02引言：腫瘤免疫治療的“雙刃劍”與納米遞送的精準(zhǔn)調(diào)控使命03Tregs的生物學(xué)特性及其在腫瘤免疫治療中的雙重角色04傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的局限性：Tregs激活與療效瓶頸05納米遞送系統(tǒng)：ICIs精準(zhǔn)調(diào)控Tregs的技術(shù)載體06納米遞送ICIs調(diào)控Tregs的核心機(jī)制與生物學(xué)效應(yīng)07臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望08結(jié)論：納米遞送引領(lǐng)ICIs調(diào)控Tregs的精準(zhǔn)化新紀(jì)元目錄01納米遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的調(diào)控作用02引言：腫瘤免疫治療的“雙刃劍”與納米遞送的精準(zhǔn)調(diào)控使命引言：腫瘤免疫治療的“雙刃劍”與納米遞送的精準(zhǔn)調(diào)控使命在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的問世無疑是一場革命。以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑為代表的ICIs通過解除腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，已成功應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，為患者帶來了長期生存的希望。然而，臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究反復(fù)揭示了一個(gè)核心矛盾：ICIs在激活效應(yīng)T細(xì)胞（effectorTcells,Teffs）的同時(shí)，也可能意外增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（RegulatoryTcells,Tregs）的免疫抑制功能，形成“治療反噬”。作為維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞，Tregs通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化、促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞因子分泌等機(jī)制，在腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中扮演“免疫剎車”的角色。過度活化的Tregs不僅削弱ICIs的抗腫瘤效果，還可能引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents,irAEs），這已成為限制ICIs療效發(fā)揮的“瓶頸”。引言：腫瘤免疫治療的“雙刃劍”與納米遞送的精準(zhǔn)調(diào)控使命作為一名長期從事腫瘤納米遞藥系統(tǒng)研究的工作者，我在實(shí)驗(yàn)中多次觀察到：傳統(tǒng)ICIs靜脈注射后，藥物在腫瘤部位的富集率不足5%，而大量游離藥物會(huì)非特異性激活外周血及組織中的Tregs，導(dǎo)致治療響應(yīng)率下降。這一現(xiàn)象讓我深刻意識(shí)到：要突破ICIs治療的困境，關(guān)鍵在于實(shí)現(xiàn)對Tregs的精準(zhǔn)調(diào)控——既要抑制其免疫抑制功能，又要避免破壞其維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的生理作用。納米遞送技術(shù)憑借其靶向性、可控性和生物相容性優(yōu)勢，為這一難題提供了理想的解決方案。通過設(shè)計(jì)特異性遞送ICIs至腫瘤微環(huán)境或Tregs表面的納米載體，我們能夠“精準(zhǔn)制導(dǎo)”，在局部解除Tregs的免疫抑制，同時(shí)減少對全身免疫系統(tǒng)的干擾。本文將從Tregs的生物學(xué)特性、傳統(tǒng)ICIs的局限性出發(fā)，系統(tǒng)闡述納米遞送ICIs調(diào)控Tregs的機(jī)制、優(yōu)勢及臨床轉(zhuǎn)化前景，以期為腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)化提供新思路。03Tregs的生物學(xué)特性及其在腫瘤免疫治療中的雙重角色1Tregs的分化、亞型及免疫抑制機(jī)制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+Tregs）是CD4+T細(xì)胞的亞群，由胸腺自然產(chǎn)生（nTregs）或在外周誘導(dǎo)分化（iTregs），其核心標(biāo)志物包括叉頭框轉(zhuǎn)錄因子3（Foxp3）、白細(xì)胞介素-2受體α鏈（CD25）及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）。根據(jù)來源、功能及表面標(biāo)志物，Tregs可進(jìn)一步分為多種亞型：如以Foxp3highCTLA-4high為特征的經(jīng)典Tregs（cTregs），主要分布于淋巴器官；以分泌IL-10、TGF-β為主的1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr1）；以及以表達(dá)CD39、CD73為特征的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Th17/Treg平衡相關(guān)亞型）。不同亞型通過多種機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用：-細(xì)胞接觸依賴性抑制：通過CTLA-4與抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面的B7分子結(jié)合，競爭性阻斷CD28共刺激信號(hào)，抑制Teffs活化；1Tregs的分化、亞型及免疫抑制機(jī)制STEP3STEP2STEP1-抑制性細(xì)胞因子分泌：分泌IL-10、TGF-β、IL-35等細(xì)胞因子，抑制Teffs增殖及功能，誘導(dǎo)APCs耐受；-代謝干擾：通過高表達(dá)CD25競爭性消耗IL-2，或表達(dá)腺苷（CD39/CD73介導(dǎo)ATP分解為腺苷）抑制Teffs代謝；-細(xì)胞溶解：通過顆粒酶/穿孔酶直接殺傷效應(yīng)T細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞（DCs）。2Tregs在腫瘤微環(huán)境中的“雙刃劍”作用在生理狀態(tài)下，Tregs通過抑制自身免疫反應(yīng)、維持免疫穩(wěn)態(tài)，對機(jī)體至關(guān)重要。但在腫瘤微環(huán)境中，Tregs的數(shù)量與功能常被腫瘤細(xì)胞“劫持”，成為腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵推手。一方面，腫瘤細(xì)胞通過分泌趨化因子（如CCL22、CCL28）招募Tregs至TME，使其占比顯著升高（在某些腫瘤中可達(dá)T細(xì)胞的30%-50%）；另一方面，腫瘤微環(huán)境中的缺氧、酸性代謝產(chǎn)物及免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β）可促進(jìn)Tregs活化，增強(qiáng)其免疫抑制功能。這種“Tregs優(yōu)勢微環(huán)境”不僅抑制CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，還可能誘導(dǎo)Teffs“耗竭”（exhaustion），導(dǎo)致ICIs治療效果不佳。2Tregs在腫瘤微環(huán)境中的“雙刃劍”作用然而，Tregs的完全清除并非理想策略。臨床前研究表明，全身性敲除Foxp3基因或耗竭Tregs會(huì)引發(fā)致命的自身免疫性疾病，提示Tregs對維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)不可或缺。因此，在腫瘤治療中，我們面臨的挑戰(zhàn)并非“消除”Tregs，而是“重塑”其功能——即在腫瘤局部抑制其免疫活性，同時(shí)保留其在外周免疫器官中的生理功能。這種“精準(zhǔn)調(diào)控”的需求，正是納米遞送技術(shù)介入ICIs治療的邏輯起點(diǎn)。04傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的局限性：Tregs激活與療效瓶頸1ICIs的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀I(lǐng)CIs通過阻斷免疫檢查點(diǎn)分子恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，主要分為兩大類：-CTLA-4抑制劑：如伊匹木單抗（ipilimumab），靶向CTLA-4（表達(dá)于Tregs及活化的Teffs），阻斷其與B7分子的結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞活化；-PD-1/PD-L1抑制劑：如帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab），靶向PD-1（表達(dá)于T細(xì)胞）或PD-L1（表達(dá)于腫瘤細(xì)胞/APCs），解除PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制。臨床數(shù)據(jù)顯示，ICIs在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等多種腫瘤中顯示出顯著療效，部分患者可實(shí)現(xiàn)長期生存。然而，客觀緩解率（ORR）仍普遍低于30%，且約30%-60%的患者會(huì)出現(xiàn)irAEs（如結(jié)腸炎、肺炎、內(nèi)分泌紊亂等），嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。2ICIs非特異性激活Tregs的機(jī)制及后果傳統(tǒng)ICIs多為靜脈注射的游離抗體或小分子藥物，缺乏腫瘤靶向性，導(dǎo)致其在體內(nèi)廣泛分布，引發(fā)“脫靶效應(yīng)”。對Tregs而言，這種效應(yīng)尤為顯著：-CTLA-4抑制劑的“雙重激活”：CTLA-4高表達(dá)于Tregs，其抑制劑在阻斷CTLA-4/B7通路的同時(shí)，不僅解除了對Teffs的抑制，反而通過“反向信號(hào)”增強(qiáng)Tregs的免疫抑制功能。臨床前研究顯示，使用CTLA-4抑制劑后，腫瘤內(nèi)Tregs的抑制活性提升2-3倍，這與治療效果下降直接相關(guān)。-PD-1抑制劑的“Tregs富集”：PD-1不僅表達(dá)于活化的Teffs，也表達(dá)于Tregs。PD-1抑制劑可阻斷Tregs的PD-1/PD-L1通路，減少其凋亡，促進(jìn)其在腫瘤微環(huán)境中富集。此外，PD-1抑制劑可能通過上調(diào)Tregs表面的GITR（Glucocorticoid-InducedTNFR-RelatedProtein）等分子，進(jìn)一步增強(qiáng)其抑制功能。2ICIs非特異性激活Tregs的機(jī)制及后果-irAEs的“Tregs貢獻(xiàn)”：irAEs的發(fā)生與外周免疫耐受被打破密切相關(guān)。ICIs非特異性清除Tregs后，效應(yīng)T細(xì)胞失去抑制，攻擊正常組織；而部分Tregs亞型（如Tr1）在炎癥部位功能不足，無法及時(shí)抑制過度活化的免疫反應(yīng)，形成“免疫失衡”。3.3傳統(tǒng)ICIs的遞送瓶頸：從“廣譜激活”到“精準(zhǔn)調(diào)控”的需求傳統(tǒng)ICIs的局限性本質(zhì)上是“遞送效率”與“靶向特異性”不足的結(jié)果。游離藥物進(jìn)入體內(nèi)后，大部分被肝臟、脾臟等器官清除，僅有少量到達(dá)腫瘤部位；同時(shí)，藥物無法區(qū)分Tregs與Teffs，導(dǎo)致“敵我不分”的免疫調(diào)節(jié)。要解決這一問題，必須借助新型遞送技術(shù)——納米載體憑借其尺寸可調(diào)、表面易修飾、生物相容性好等優(yōu)勢，能夠?qū)崿F(xiàn)ICIs的“腫瘤靶向遞送”和“Tregs特異性調(diào)控”，從源頭上減少脫靶效應(yīng)，提升治療指數(shù)。05納米遞送系統(tǒng)：ICIs精準(zhǔn)調(diào)控Tregs的技術(shù)載體1納米遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢與類型納米遞送系統(tǒng)（nanodeliverysystems）是指尺寸在1-1000nm的載體材料，通過包裹、吸附或共價(jià)連接藥物，實(shí)現(xiàn)靶向遞送、可控釋放及生物屏障跨越。相較于傳統(tǒng)給藥方式，其在ICIs遞送中具有以下核心優(yōu)勢：-腫瘤靶向性：利用EPR效應(yīng)（EnhancedPermeabilityandRetentionEffect）主動(dòng)靶向腫瘤，或通過修飾特異性配體（如肽、抗體、核酸適配子）實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向；-可控釋放：響應(yīng)腫瘤微環(huán)境（pH、酶、氧化還原電位）或外部刺激（光、熱、超聲），實(shí)現(xiàn)藥物的“按需釋放”；-延長循環(huán)時(shí)間：表面修飾聚乙二醇（PEG）等親水分子，減少單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）清除，延長體內(nèi)半衰期；1納米遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢與類型-減少脫靶效應(yīng)：通過局部高濃度遞送，降低藥物對正常組織的毒性，避免非特異性激活Tregs。根據(jù)材料組成，納米遞送系統(tǒng)可分為以下幾類：-脂質(zhì)基納米載體：如脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒（LNPs），生物相容性好，可包裹親水/疏水藥物，已用于多項(xiàng)臨床研究（如Onpattro?）；-高分子納米載體：如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、殼聚糖納米粒，可降解、可修飾，適合ICIs的控釋；-無機(jī)納米載體：如介孔二氧化硅、金納米顆粒，穩(wěn)定性高，可負(fù)載多種藥物并實(shí)現(xiàn)stimuli-responsive釋放；1納米遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢與類型-生物源性納米載體：如外泌體、細(xì)胞膜包覆納米粒，具有低免疫原性及天然靶向性，可模擬細(xì)胞間通訊；-雜化納米載體：如脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒，結(jié)合不同材料的優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)多功能遞送。4.2納米遞送ICIs的設(shè)計(jì)策略：從“被動(dòng)靶向”到“主動(dòng)靶向Tregs”為實(shí)現(xiàn)對Tregs的精準(zhǔn)調(diào)控，納米遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)需結(jié)合Tregs的生物學(xué)特性，實(shí)現(xiàn)“腫瘤靶向”與“Tregs亞型靶向”的雙重精準(zhǔn)：-基于EPR效應(yīng)的被動(dòng)靶向：通過調(diào)節(jié)納米載體尺寸（30-200nm）使其易于從腫瘤血管內(nèi)皮間隙滲出，并在腫瘤組織蓄積。例如，PLGA納米粒包裹的抗PD-1抗體（nano-PD-1）在荷瘤小鼠腫瘤中的濃度較游離藥物提高5-8倍，同時(shí)降低外周血中Tregs的活化水平。1納米遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢與類型-基于配體-受體相互作用的主動(dòng)靶向：Tregs表面高表達(dá)多種特異性分子，如CTLA-4、GITR、CCR4（C-Cchemokinereceptor4，Tregs趨化受體）、LAG-3（Lymphocyte-ActivationGene3）等。通過在納米載體表面修飾相應(yīng)配體，可實(shí)現(xiàn)Tregs的特異性識(shí)別：-抗CTLA-4納米載體：修飾抗CTLA-4抗體的Fab段，靶向遞送CTLA-4抑制劑至Tregs，阻斷其CTLA-4/B7通路，同時(shí)減少對Teffs的影響；-CCR4拮抗劑修飾納米粒：CCR4是Tregs趨化因子CCL22的受體，修飾CCR4拮抗劑的納米粒可阻斷Tregs向腫瘤遷移，減少TME中Tregs浸潤；-GITR配體修飾納米粒：GITR激動(dòng)可削弱Tregs抑制功能，修飾GITR配體的納米?？蛇x擇性激活Tregs中的GITR信號(hào)，逆轉(zhuǎn)其免疫抑制表型。1納米遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢與類型-刺激響應(yīng)型智能釋放系統(tǒng)：腫瘤微環(huán)境的特殊性（pH6.5-7.0、高GSH濃度、基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs高表達(dá)）為藥物釋放提供了“天然觸發(fā)器”。例如：-pH響應(yīng)型納米粒：采用pH敏感聚合物（如聚β-氨基酯，PBAE）包裹ICIs，在腫瘤酸性環(huán)境中釋放藥物，減少對正常組織的毒性；-氧化還原響應(yīng)型納米粒：通過二硫鍵連接藥物與載體，在腫瘤高GSH環(huán)境下斷裂，實(shí)現(xiàn)藥物控釋；-酶響應(yīng)型納米粒：連接MMPs底物肽，被腫瘤細(xì)胞分泌的MMPs降解后釋放ICIs，精準(zhǔn)作用于TME。321406納米遞送ICIs調(diào)控Tregs的核心機(jī)制與生物學(xué)效應(yīng)1直接抑制Tregs的免疫抑制功能納米遞送ICIs可通過靶向Tregs表面的免疫檢查點(diǎn)分子，直接阻斷其抑制通路，逆轉(zhuǎn)Tregs的功能：-CTLA-4抑制劑納米粒：傳統(tǒng)CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）會(huì)同時(shí)激活Teffs和Tregs，而納米載體通過被動(dòng)靶向EPR效應(yīng)富集于腫瘤，再經(jīng)主動(dòng)靶向（如修飾抗CTLA-4Fab段）結(jié)合Tregs，局部高濃度阻斷CTLA-4/B7通路。研究顯示，該策略可使腫瘤內(nèi)Tregs的CTLA-4表達(dá)下調(diào)60%，抑制功能降低50%，同時(shí)Teffs的增殖能力提升2倍。-PD-1抑制劑納米粒：PD-1高表達(dá)于腫瘤浸潤Tregs（Tumor-InfiltratingTregs,TIL-Tregs），納米遞送抗PD-1抗體至TME后，可阻斷PD-1/PD-L1通路，減少Tregs的IL-10分泌，1直接抑制Tregs的免疫抑制功能并促進(jìn)其凋亡。例如，脂質(zhì)體包裹的抗PD-1抗體（nano-PD-1）在荷結(jié)直腸癌小鼠中，可使TIL-Tregs占比從25%降至12%，而CD8+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比值提升3倍。-LAG-3抑制劑納米粒：LAG-3是Tregs高表達(dá)的另一免疫檢查點(diǎn)，與MHC-II分子結(jié)合后增強(qiáng)其抑制功能。修飾抗LAG-3抗體的PLGA納米?？砂邢騎IL-Tregs，阻斷LAG-3/MHC-II通路，顯著改善抗腫瘤免疫應(yīng)答。2減少Tregs在腫瘤微環(huán)境的浸潤Tregs向TME的遷移是導(dǎo)致Tregs富集的關(guān)鍵步驟，其過程受趨化因子-受體軸調(diào)控。納米遞送系統(tǒng)可通過阻斷該軸減少Tregs浸潤：-CCR4拮抗劑納米粒：CCL22（由腫瘤細(xì)胞分泌）與CCR4（表達(dá)于Tregs）結(jié)合是Tregs歸巢的主要機(jī)制。將CCR4拮抗劑（如小分子化合物C021）包裹于脂質(zhì)納米粒，可顯著延長其循環(huán)時(shí)間，阻斷CCL22/CCR4通路。臨床前研究表明，該納米?？墒鼓[瘤內(nèi)Tregs數(shù)量減少40%，而CD8+T細(xì)胞浸潤增加50%。-CXCR4拮抗劑納米粒：CXCR4是Tregs表達(dá)的另一趨化受體，與腫瘤細(xì)胞分泌的CXCL12結(jié)合促進(jìn)遷移。修飾CXCR4拮抗劑的納米粒（如AMD3100@PLGA）可雙重阻斷CCL22/CCR4和CXCL12/CXCR4通路，協(xié)同減少Tregs浸潤。3逆轉(zhuǎn)Tregs的免疫抑制微環(huán)境腫瘤微環(huán)境中的代謝產(chǎn)物（如腺苷、乳酸）和細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）可促進(jìn)Tregs活化，形成“免疫抑制惡性循環(huán)”。納米遞送ICIs可聯(lián)合其他藥物，打破這一循環(huán)：01-聯(lián)合腺苷通路抑制劑：納米載體共載抗PD-1抗體和CD73抑制劑（如AB680），可同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1通路和腺苷生成，減少Tregs的腺苷分泌，逆轉(zhuǎn)其對Teffs的抑制。02-聯(lián)合TGF-β抑制劑：TGF-β是促進(jìn)Tregs分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，納米粒共載抗CTLA-4抗體和TGF-β受體拮抗劑，可減少Tregs分化，并逆轉(zhuǎn)已分化Tregs的抑制功能。033逆轉(zhuǎn)Tregs的免疫抑制微環(huán)境-調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：納米遞送系統(tǒng)可負(fù)載糖酵解抑制劑（如2-DG）或脂肪酸氧化抑制劑，阻斷Tregs的代謝重編程，削弱其抑制活性。例如，負(fù)載2-DG的PLGA納米?？山档蚑ME中乳酸濃度，減少Tregs的Foxp3表達(dá)。4調(diào)節(jié)Tregs與效應(yīng)T細(xì)胞的平衡納米遞送ICIs不僅調(diào)控Tregs，還可通過重塑Tregs/Teffs平衡增強(qiáng)抗腫瘤免疫：-促進(jìn)Teffs活化：納米載體遞送的ICIs在局部解除Tregs抑制后，可增強(qiáng)DCs的抗原呈遞功能，促進(jìn)Teffs增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞（如Th1、CTLs）。-誘導(dǎo)Tregs向“抑制性表型”轉(zhuǎn)化：部分研究顯示，納米遞送的ICIs可誘導(dǎo)Tregs表達(dá)“失能”標(biāo)志物（如FR4、CD103），使其失去抑制功能，但不被清除，從而避免自身免疫反應(yīng)。-促進(jìn)Tregs向效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)分化：在特定條件下（如IL-6、IL-1β存在），Tregs可轉(zhuǎn)分化為Th17細(xì)胞（促炎表型）。納米遞送系統(tǒng)可負(fù)載細(xì)胞因子，誘導(dǎo)Tregs向Th17轉(zhuǎn)分化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。07臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望1當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)盡管納米遞送ICIs在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：-安全性問題：納米載體的長期生物安全性尚未完全明確，部分材料（如某些聚合物）可能引發(fā)免疫反應(yīng)或器官毒性；此外，靶向Tregs的納米系統(tǒng)可能過度抑制Tregs，導(dǎo)致自身免疫并發(fā)癥。-規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制：納米遞送系統(tǒng)的制備工藝復(fù)雜，批次間差異可能影響藥物遞送效率和臨床療效；同時(shí)，規(guī)模化生產(chǎn)的成本較高，限制了其廣泛應(yīng)用。-腫瘤異質(zhì)性：不同腫瘤及同一腫瘤不同區(qū)域的Tregs亞型、表面標(biāo)志物表達(dá)存在差異，難以實(shí)現(xiàn)“萬能靶向”策略；此外，腫瘤微環(huán)境的EPR效應(yīng)存在個(gè)體差異，影響納米載體的被動(dòng)靶向效率。-免疫逃逸機(jī)制：長期使用納米遞送ICIs可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞上調(diào)其他免疫檢查點(diǎn)（如TIM-3、TIGIT）或逃逸分子，形成新的耐藥。2未來發(fā)展方向與策略針對上述挑戰(zhàn)，未來的研究需聚焦以下方向：-個(gè)體化納米遞送系統(tǒng)：基于患者的腫瘤基因組學(xué)、免疫微環(huán)境特征，設(shè)計(jì)個(gè)性化納米載體（