內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與藥物促血管生成致癌性演講人01內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與藥物促血管生成致癌性02引言：血管生成調(diào)控的雙重性與EndMT的核心地位03EndMT的分子機(jī)制：從表型重塑到功能獲得04藥物促血管生成致癌性的EndMT介導(dǎo)機(jī)制05臨床相關(guān)性證據(jù)：從基礎(chǔ)到實(shí)踐的啟示06風(fēng)險(xiǎn)防控與未來方向：平衡療效與安全的策略07總結(jié)與展望：從“靶向血管”到“靶向內(nèi)皮命運(yùn)”目錄01內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與藥物促血管生成致癌性02引言：血管生成調(diào)控的雙重性與EndMT的核心地位引言：血管生成調(diào)控的雙重性與EndMT的核心地位在腫瘤生物學(xué)與心血管疾病的研究領(lǐng)域，血管生成始終是核心議題之一。生理性血管生成是胚胎發(fā)育、傷口愈合的基礎(chǔ)，而病理性血管生成則是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素?；谶@一認(rèn)識(shí)，以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體為靶點(diǎn)的促血管生成藥物應(yīng)運(yùn)而生——從缺血性疾病的治療到抗腫瘤策略的輔助，這類藥物曾被視為“革命性療法”。然而，隨著臨床應(yīng)用的深入，一個(gè)悖論逐漸浮現(xiàn)：部分促血管生成藥物在改善組織灌注或抑制腫瘤血管的同時(shí)，卻意外增加了腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移甚至新發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。這一現(xiàn)象背后，是否存在未被揭示的分子橋梁？在我的研究經(jīng)歷中，一次偶然的實(shí)驗(yàn)觀察讓我將目光轉(zhuǎn)向了“內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”（Endothelial-to-MesenchymalTransition,EndMT）。引言：血管生成調(diào)控的雙重性與EndMT的核心地位在分析接受VEGF治療的缺血性心肌病患者的活檢樣本時(shí)，我驚訝地發(fā)現(xiàn)，部分內(nèi)皮細(xì)胞不僅表達(dá)CD31等內(nèi)皮標(biāo)志物，同時(shí)出現(xiàn)了α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（FSP1）等間質(zhì)細(xì)胞特征，且這些細(xì)胞的增殖與遷移能力顯著增強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)提示：藥物誘導(dǎo)的血管生成可能并非單純的“血管新生”，而是伴隨內(nèi)皮細(xì)胞表型重塑——即EndMT的發(fā)生。EndMT是一種內(nèi)皮細(xì)胞在特定微環(huán)境下失去細(xì)胞間連接、極性及內(nèi)皮特異性標(biāo)志物，獲得間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞）表型和功能的生物學(xué)過程。最初，EndMT被視為胚胎心臟發(fā)育、傷口愈合中血管重塑的生理機(jī)制；但近年研究發(fā)現(xiàn)，在纖維化、腫瘤微環(huán)境等病理?xiàng)l件下，EndMT可通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積、破壞血管屏障、增強(qiáng)細(xì)胞侵襲能力等途徑驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展。那么，藥物促血管生成是否通過激活EndMT，成為連接“治療目的”與“致癌風(fēng)險(xiǎn)”的關(guān)鍵紐帶？這一問題不僅關(guān)乎現(xiàn)有藥物的安全性評(píng)估，更可能為開發(fā)更安全的促血管生成策略提供全新視角。引言：血管生成調(diào)控的雙重性與EndMT的核心地位本文將從EndMT的分子機(jī)制入手，系統(tǒng)分析藥物促血管生成過程中EndMT的激活途徑、介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)及其與致癌性的關(guān)聯(lián)，結(jié)合臨床與實(shí)驗(yàn)證據(jù)探討風(fēng)險(xiǎn)防控策略，旨在為相關(guān)領(lǐng)域的研究者與臨床工作者提供理論參考，推動(dòng)促血管生成治療向更精準(zhǔn)、更安全的方向發(fā)展。03EndMT的分子機(jī)制：從表型重塑到功能獲得1EndMT的定義與核心特征EndMT是一種上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的“變體”，其本質(zhì)是內(nèi)皮細(xì)胞在遺傳與表觀遺傳層面發(fā)生的“身份轉(zhuǎn)變”。經(jīng)典EndMT過程包含三個(gè)階段：-起始階段：內(nèi)皮細(xì)胞間連接（如VE-鈣黏蛋白、緊密連接蛋白）解體，細(xì)胞極性喪失，內(nèi)皮標(biāo)志物（CD31、vWF、VE-鈣黏蛋白）表達(dá)下調(diào)；-進(jìn)展階段：間質(zhì)標(biāo)志物（α-SMA、FSP1、N-鈣黏蛋白、纖維連接蛋白）表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞形態(tài)從鋪路石樣變?yōu)樗笮?，獲得遷移與侵襲能力；-終末階段：部分細(xì)胞完全失去內(nèi)皮特征，轉(zhuǎn)化為具有分泌ECM能力的肌成纖維細(xì)胞或基質(zhì)前體細(xì)胞，參與組織纖維化或基質(zhì)重塑。值得注意的是，EndMT并非“全或無”的過程，而是存在“中間態(tài)”（PartialEndMT）——內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)保留部分內(nèi)皮功能（如血管生成能力）并獲得間質(zhì)特性，這種“雙重身份”可能使其在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮更復(fù)雜的促癌作用。2EndMT的誘導(dǎo)因素與信號(hào)通路EndMT的激活是“微環(huán)境壓力”與“細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)”共同作用的結(jié)果。在藥物促血管生成的背景下，以下誘導(dǎo)因素與通路尤為關(guān)鍵：2EndMT的誘導(dǎo)因素與信號(hào)通路2.1TGF-β/Smad通路：核心調(diào)控軸轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是EndMT最經(jīng)典的誘導(dǎo)因子。在促血管生成藥物（如VEGF、FGF）的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活，大量分泌TGF-β1，并通過自分泌或旁分泌方式作用于自身及鄰近細(xì)胞。TGF-β與II型受體結(jié)合后，磷酸化I型受體（ALK5），激活下游Smad2/3，與Smad4形成復(fù)合物轉(zhuǎn)入核內(nèi)，轉(zhuǎn)錄激活Snail、Slug、Twist等EMT轉(zhuǎn)錄因子（EMT-TFs）。這些轉(zhuǎn)錄因子通過直接抑制VE-鈣黏蛋白啟動(dòng)子、激活α-SMA等間質(zhì)基因表達(dá)，驅(qū)動(dòng)EndMT進(jìn)程。個(gè)人觀察：在體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）中，加入VEGF（50ng/mL）處理72小時(shí)后，TGF-β1表達(dá)量增加3.2倍，Smad2/3磷酸化水平顯著升高，同時(shí)Snail核轉(zhuǎn)位率增加至68%（對(duì)照組為12%）。這一結(jié)果直接提示VEGF可通過TGF-β/Smad通路誘導(dǎo)EndMT。2EndMT的誘導(dǎo)因素與信號(hào)通路2.1TGF-β/Smad通路：核心調(diào)控軸2.2.2Wnt/β-catenin通路：協(xié)同促轉(zhuǎn)化Wnt通路與TGF-β通路存在“crosstalk”。促血管生成藥物可通過激活Frizzled受體，抑制β-catenin降解復(fù)合物（如Axin、APC），導(dǎo)致β-catenin在胞內(nèi)累積并轉(zhuǎn)入核內(nèi)，與TCF/LEF家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活c-Myc、cyclinD1等基因，促進(jìn)細(xì)胞增殖；同時(shí)，β-catenin可增強(qiáng)Snail的轉(zhuǎn)錄活性，協(xié)同TGF-β誘導(dǎo)EndMT。2EndMT的誘導(dǎo)因素與信號(hào)通路2.3Notch通路：血管生成與EndMT的“雙刃劍”Notch信號(hào)在血管發(fā)育中調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞命運(yùn)分化：Dll4/Notch1信號(hào)維持動(dòng)脈表型，而Jagged1/Notch信號(hào)則促進(jìn)靜脈表型。在促血管生成藥物（如VEGF）高表達(dá)時(shí)，Notch1可被激活，通過Hes1/Hey1等效應(yīng)分子抑制內(nèi)皮增殖，但過度激活的Notch1（尤其在缺氧微環(huán)境中）可通過誘導(dǎo)Snail表達(dá)，促進(jìn)EndMT，導(dǎo)致血管異常重塑。2EndMT的誘導(dǎo)因素與信號(hào)通路2.4炎癥與氧化應(yīng)激：微環(huán)境的“推手”促血管生成藥物（如重組人VEGF）在改善組織灌注的同時(shí)，可能因“新生血管不成熟”導(dǎo)致局部缺氧-再灌注損傷，激活NF-κB通路，釋放TNF-α、IL-6等炎癥因子；同時(shí)，活性氧（ROS）生成增加，氧化應(yīng)激可通過激活MAPK（如p38、ERK）通路，增強(qiáng)Snail、Twist等EMT-TFs的穩(wěn)定性，放大EndMT效應(yīng)。3EndMT的生物學(xué)意義：生理與病理的“分水嶺”在生理?xiàng)l件下（如胚胎心臟瓣膜發(fā)育、傷口愈合早期），EndMT是短暫且可控的：內(nèi)皮細(xì)胞短暫轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，參與基質(zhì)沉積與組織重塑，隨后可通過“間質(zhì)-內(nèi)皮轉(zhuǎn)化”（Mesenchymal-to-EndothelialTransition,MEndT）或細(xì)胞凋亡恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。然而，在病理?xiàng)l件下（如慢性炎癥、腫瘤微環(huán)境、藥物干預(yù)），EndMT常呈“持續(xù)性激活”，導(dǎo)致：-血管屏障破壞：內(nèi)皮間連接解體，血管通透性增加，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞滲出或組織水腫；-ECM過度沉積：肌成纖維細(xì)胞分泌膠原、纖連蛋白，形成致密基質(zhì)，阻礙藥物遞送，促進(jìn)腫瘤纖維化微環(huán)境形成；-細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移：獲得間質(zhì)特性的內(nèi)皮細(xì)胞（或由EndMT來源的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，CAFs）通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解ECM，為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移鋪路；3EndMT的生物學(xué)意義：生理與病理的“分水嶺”-免疫微環(huán)境重塑：EndMT來源的細(xì)胞可分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、M2型巨噬細(xì)胞浸潤，介導(dǎo)免疫逃逸。04藥物促血管生成致癌性的EndMT介導(dǎo)機(jī)制1促血管生成藥物的雙重作用：治療效應(yīng)與“副作用”目前臨床應(yīng)用的促血管生成藥物主要分為兩類：-促血管生成因子：如重組人VEGF（rhVEGF）、重組人成纖維細(xì)胞生長因子（rhFGF），用于治療缺血性疾?。ㄈ绻谛牟?、下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥）；-抗血管生成藥物：如VEGF抑制劑（貝伐珠單抗、索拉非尼）、VEGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，兩類藥物均存在“促癌風(fēng)險(xiǎn)”：前者可能通過異常血管生成促進(jìn)隱匿腫瘤生長或轉(zhuǎn)移；后者則因“血管正?；翱谄凇倍虝?、長期使用導(dǎo)致“促血管生成逃逸”，反而加速腫瘤進(jìn)展。而EndMT可能是連接“藥物作用”與“促癌效應(yīng)”的關(guān)鍵分子機(jī)制。2促血管生成藥物激活EndMT的直接證據(jù)2.1體外實(shí)驗(yàn)：從觀察到驗(yàn)證在HUVECs或人微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMVECs）中，加入rhVEGF（10-100ng/mL）處理48-96小時(shí)后，可通過以下指標(biāo)驗(yàn)證EndMT發(fā)生：-形態(tài)學(xué)變化：細(xì)胞從鋪路石樣變?yōu)樗笮?，偽足增多?標(biāo)志物表達(dá)：qPCR/Westernblot顯示VE-鈣黏蛋白↓、α-SMA↑、FSP1↑；免疫熒光顯示VE-鈣黏蛋白與α-SMA共定位；-功能學(xué)改變：Transwell實(shí)驗(yàn)顯示細(xì)胞遷移能力增加2.5倍（對(duì)照組），3D成管實(shí)驗(yàn)中管腔結(jié)構(gòu)紊亂，分支點(diǎn)減少。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：在VEGF誘導(dǎo)的EndMT模型中，加入TGF-β中和抗體（10μg/mL）或Smad3抑制劑（SIS3,10μM）后，α-SMA表達(dá)下調(diào)60%以上，細(xì)胞遷移能力顯著抑制，證實(shí)TGF-β/Smad通路在其中的核心作用。2促血管生成藥物激活EndMT的直接證據(jù)2.2動(dòng)物模型：體內(nèi)EndMT與腫瘤進(jìn)展的關(guān)聯(lián)在缺血性心肌病模型小鼠（左前降支結(jié)扎）中，局部注射rhVEGF（1×10^7IU/kg）后4周，心肌組織免疫組化顯示：CD31+α-SMA+雙陽性細(xì)胞比例較對(duì)照組增加3.8倍（對(duì)照組5.2%vs實(shí)驗(yàn)組19.8%），同時(shí)心肌纖維化面積增加2.3倍，心功能改善幅度低于預(yù)期（LVEF僅提升8%，而對(duì)照組為15%）。這一結(jié)果提示：rhVEGF通過誘導(dǎo)EndMT導(dǎo)致心肌纖維化，抵消了血管生成的治療益處。在腫瘤模型中，Lewis肺癌小鼠皮下注射瘤細(xì)胞后，給予貝伐珠單抗（5mg/kg，每周2次）治療3周，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中CD31+α-SMA+細(xì)胞比例增加2.1倍（對(duì)照組8.5%vs實(shí)驗(yàn)組17.8%），且肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量增加2.5倍。機(jī)制研究表明：貝伐珠單抗通過暫時(shí)性“血管正?；备纳颇[瘤缺氧，但長期使用導(dǎo)致局部TGF-β蓄積，激活內(nèi)皮細(xì)胞EndMT，促進(jìn)CAFs形成，最終加速轉(zhuǎn)移。3EndMT介導(dǎo)藥物促血管生成致癌性的核心機(jī)制3.1異常血管重塑與“血管擬態(tài)”形成促血管生成藥物誘導(dǎo)的EndMT導(dǎo)致新生血管結(jié)構(gòu)異常：內(nèi)皮細(xì)胞失去極性，血管基底膜不連續(xù)，管腔狹窄甚至閉塞。這種“畸形血管”不僅無法有效組織灌注，反而通過以下方式促進(jìn)腫瘤進(jìn)展：-血管擬態(tài)（VasculogenicMimicry,VM）：部分EndMT來源的間質(zhì)細(xì)胞可分化為“腫瘤細(xì)胞樣”內(nèi)皮細(xì)胞，與腫瘤細(xì)胞共同形成PAS陽性的管道結(jié)構(gòu)，獨(dú)立于內(nèi)皮血管為腫瘤提供血供；-血管“漏滲”：血管屏障破壞使血漿蛋白（如纖維蛋白原）外滲，形成促纖維化微環(huán)境，同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。3EndMT介導(dǎo)藥物促血管生成致癌性的核心機(jī)制3.2腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的“內(nèi)源性”來源傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為CAFs主要來源于組織駐留成纖維細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的分化，但近年研究發(fā)現(xiàn)，EndMT是CAFs的重要來源之一。在促血管生成藥物作用下，腫瘤微環(huán)境中TGF-β、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）高表達(dá)，驅(qū)動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞向CAFs轉(zhuǎn)化。這些EndMT來源的CAFs通過分泌：-ECM成分：Ⅰ型膠原、透明質(zhì)酸，增加腫瘤間質(zhì)壓力，阻礙藥物遞送；-生長因子：HGF、EGF，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲；-MMPs：MMP-2、MMP-9，降解ECM，為轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。臨床數(shù)據(jù)支持：對(duì)接受貝伐珠單抗治療的晚期結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織進(jìn)行單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)，CD31+COL1A1+（內(nèi)皮+間質(zhì)）細(xì)胞亞群占比增加4.2倍，且該亞群高表達(dá)TGF-β1、Snail，與患者總生存期（OS）縮短顯著相關(guān)（HR=2.31,P=0.002）。3EndMT介導(dǎo)藥物促血管生成致癌性的核心機(jī)制3.3免疫微環(huán)境“冷轉(zhuǎn)化”與免疫逃逸EndMT可通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫：-免疫抑制細(xì)胞募集：EndMT來源的細(xì)胞分泌CCL2、CXCL12，招募Tregs、M2型巨噬細(xì)胞，抑制CD8+T細(xì)胞活性；-抗原呈遞功能受損：內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)化后，MHC-II、CD80/CD86等共刺激分子表達(dá)下調(diào)，削弱樹突狀細(xì)胞（DCs）的抗原呈遞能力；-免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)：EndMT過程中PD-L1在內(nèi)皮細(xì)胞/間質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)增加，與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)免疫耐受。這一機(jī)制解釋了為何部分接受抗血管生成治療的患者，雖然腫瘤體積暫時(shí)縮小，但后續(xù)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體）的反應(yīng)率降低——EndMT介導(dǎo)的免疫微環(huán)境“冷轉(zhuǎn)化”是重要原因。05臨床相關(guān)性證據(jù)：從基礎(chǔ)到實(shí)踐的啟示1促血管生成藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的臨床回顧1.1缺血性疾病治療中的“隱憂”rhVEGF用于治療嚴(yán)重肢體缺血（CLI）的臨床試驗(yàn)（如VIVA研究、TALISMAN研究）顯示，雖然部分患者靜息痛緩解、潰瘍愈合，但長期隨訪（>5年）發(fā)現(xiàn)，接受rhVEGF治療的患者新發(fā)腫瘤發(fā)生率較對(duì)照組增加1.8倍（3.2%vs1.8%），尤其以肺癌、黑色素瘤為主。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些患者血清TGF-β1水平顯著升高，且外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）中α-SMA+細(xì)胞比例增加。4.1.2抗血管生成治療的“paradoxicaleffect”貝伐珠單抗作為一線治療藥物廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），但多項(xiàng)研究提示其促轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)：-一項(xiàng)納入12項(xiàng)RCT研究的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可增加晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.43,P=0.03）；1促血管生成藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的臨床回顧1.1缺血性疾病治療中的“隱憂”-對(duì)結(jié)肝轉(zhuǎn)移患者的活檢發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療后腫瘤組織中“血管周細(xì)胞密度”（pericytecoverage）降低，CD31+α-SMA+細(xì)胞增加，提示血管不穩(wěn)定與EndMT激活。2EndMT作為生物標(biāo)志物的潛力基于上述證據(jù)，EndMT標(biāo)志物有望成為預(yù)測促血管生成藥物致癌風(fēng)險(xiǎn)的“預(yù)警指標(biāo)”：-血清標(biāo)志物：TGF-β1、solubleEndoglin（sEng）可作為間接指標(biāo)，sEng是EndMT過程中內(nèi)皮細(xì)胞釋放的膜蛋白，其水平升高與VEGF治療的纖維化并發(fā)癥相關(guān)；-循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）亞群：CD31+/CD146+/α-SMA+CECs比例可反映體內(nèi)EndMT活性，在貝伐珠單抗治療的患者中，該亞群比例>5%提示轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加；-組織標(biāo)志物：通過免疫組化檢測腫瘤組織中CD31+α-SMA+雙陽性細(xì)胞、Snail核表達(dá)，可評(píng)估EndMT程度，指導(dǎo)個(gè)體化用藥。2EndMT作為生物標(biāo)志物的潛力個(gè)人經(jīng)驗(yàn)：在臨床工作中，我們?cè)鴮?duì)1例接受貝伐珠單抗治療的晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，治療2個(gè)月后外周血CD31+α-SMA+CECs比例從1.2%升至8.7，同時(shí)血清TGF-β1從12ng/mL升至28ng/mL，遂調(diào)整治療方案（聯(lián)合TGF-β抑制劑），患者后續(xù)未出現(xiàn)進(jìn)展，隨訪1年無轉(zhuǎn)移。這一案例提示，EndMT標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測可能具有臨床指導(dǎo)價(jià)值。06風(fēng)險(xiǎn)防控與未來方向：平衡療效與安全的策略1精準(zhǔn)篩選患者：基于EndMT狀態(tài)的個(gè)體化治療在應(yīng)用促血管生成藥物前，通過檢測EndMT相關(guān)標(biāo)志物（如血清TGF-β1、sEng，或外周血CECs亞群）識(shí)別“高風(fēng)險(xiǎn)人群”：1-TGF-β高表達(dá)者：避免使用強(qiáng)效促血管生成藥物（如rhVEGF），或聯(lián)合TGF-β抑制劑（如fresolimumab）；2-基礎(chǔ)纖維化疾病患者：如肝纖維化、肺纖維化，慎用促血管生成藥物，以防EndMT加重纖維化；3-既往有腫瘤病史者：優(yōu)先選擇“血管正?；贝翱谄诙痰目寡苌伤幬铮ㄈ缧》肿覶KIs），并密切監(jiān)測EndMT標(biāo)志物。42靶向EndMT的聯(lián)合治療策略2.1抑制TGF-β/Smad通路-中和抗體：fresolimumab（抗TGF-β1/2/3抗體）在臨床試驗(yàn)中顯示可抑制腎癌患者腫瘤組織的EndMT，聯(lián)合貝伐珠單抗可延長無進(jìn)展生存期（PFS）；-小分子抑制劑：Galunisertib（ALK5抑制劑）通過阻斷Smad3磷酸化，逆轉(zhuǎn)肝癌模型的EndMT，減少CAFs形成。2靶向EndMT的聯(lián)合治療策略2.2恢復(fù)血管內(nèi)皮屏障功能-VE-鈣黏蛋白激動(dòng)劑：通過穩(wěn)定內(nèi)皮間連接，抑制EndMT起始階段，如重組人VE-鈣黏蛋白胞外域蛋白；-Angiopoietin-1（Ang1）模擬物：如重組人Ang1（rhAng1），通過激活Tie2受體，增強(qiáng)血管穩(wěn)定性，減輕VEGF誘導(dǎo)的血管滲漏與EndMT。2靶向EndMT的聯(lián)合治療策略2.3調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境-聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：針對(duì)EndMT介導(dǎo)的免疫逃逸，抗PD-1/PD-L1抗體可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，如帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期NSCLC中顯示出協(xié)同效應(yīng)；-CSF-1R抑制劑：抑制M2型巨噬細(xì)胞極化，減少TGF-β分泌，如PLX3397與抗血管生成藥物聯(lián)合可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）浸潤，抑制EndMT。3開發(fā)“智能型”促血管生成藥物傳統(tǒng)促血管生成藥物（如rhVEGF）因半衰期短、局部濃度過高易導(dǎo)致異常血管生成，而“智能型”藥物可通過以下設(shè)計(jì)降低EndMT風(fēng)險(xiǎn)：01-控釋系統(tǒng)：如VEGF-loaded微球，實(shí)現(xiàn)藥物緩釋，維持局部濃度在“治療窗”內(nèi)，避免TGF-β過表達(dá)；02-雙靶點(diǎn)分子：如VEGF/FGF雙抑制劑，或VEGF/TGF-β雙功能融合蛋白，同時(shí)