組蛋白去乙?；敢种苿╊愃幬锏脑O(shè)計(jì)癌癥嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，其發(fā)病涉及到多種因素多個(gè)步驟的病理過程。腫瘤的產(chǎn)生與核小體核心組蛋白的賴氨酸殘基發(fā)生乙?；c去乙酰化的失衡有著密切聯(lián)系。人類染色體的基本組成單位是核小體，核小體中部由4種組蛋白形成八聚體，核小體表面的修飾與基因表達(dá)與調(diào)控密切相關(guān)。組蛋白乙?；瞧渲幸环N重要的共價(jià)修飾。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)相互制約，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)核心組蛋白乙?；腿ヒ阴；膭?dòng)態(tài)平衡，組蛋白乙?；腿ヒ阴；綄?duì)于真核細(xì)胞的染色質(zhì)的重組和基因的表達(dá)有著重要的影響。一、HAT、HDAC和HDACl的作用（一）HAT和HDAC的作用HAT能夠使位于核心組蛋白N端的賴氨酸殘基的e一氨基過度乙?；⒋偈菇M蛋白與DNA的結(jié)合變得松弛，從而激活基因的轉(zhuǎn)錄；而HDAC催化組蛋白的去乙?；^程，使組蛋白與DNA結(jié)合緊密，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。（二）乙酰化的作用核心組蛋白尾部有多個(gè)乙?；肝稽c(diǎn)，這些位點(diǎn)與調(diào)控轉(zhuǎn)錄、基因表達(dá)、細(xì)胞分化增殖、細(xì)胞凋亡等相關(guān)活性有關(guān)。轉(zhuǎn)錄抑制與低乙?；嘘P(guān)，而高乙?；c染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活躍有關(guān)Ⅲ乙?；赡芫哂腥缦伦饔茫?、通過中和賴氨酸殘基的有關(guān)正電荷，減少了DNA組蛋白之間的親和力，促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄因子激活。2、通過降低核小體間的相互作用，使染色質(zhì)中的結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定。有關(guān)實(shí)驗(yàn)均證明了組蛋白尾部是發(fā)生乙?；闹饕饔冒悬c(diǎn)，并在基因調(diào)控轉(zhuǎn)錄中起重要作用]。（三）HAT、HDAC及其作用與腫瘤發(fā)生的關(guān)系目前研究證實(shí)，在腫瘤細(xì)胞中組蛋白大多呈低乙?；癄顟B(tài)，而其中HDAC異常導(dǎo)致的組蛋白乙?；癄顟B(tài)失衡與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系。HDAC通過組蛋白的去乙酰化(去除乙?；?，使DNA更緊地纏繞在組蛋白上，從而導(dǎo)致這些DNA不易被基因轉(zhuǎn)錄因子接觸，導(dǎo)致與細(xì)胞分化、細(xì)胞周期阻滯、腫瘤免疫、受損細(xì)胞凋亡等有關(guān)的蛋白的表達(dá)受到抑制。這些因素都會(huì)促使癌癥的發(fā)展。組蛋白的乙?；潭扰c胃癌的分期和浸潤深度密切相關(guān)，在腫瘤細(xì)胞嚴(yán)重?cái)U(kuò)散的部位，組蛋白乙?；亢艿汀Ｕf明腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移與組蛋白乙?；娇赡苡兄苯雨P(guān)系。（四）HDAC的抗腫瘤效應(yīng)HDAC可直接參與阻礙腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，所以近年來HDACI逐漸成為抗腫瘤藥研究的新靶點(diǎn)。HDACI通過抑制HDAC的活性，使組蛋白乙酰化率增高，從而增加正常染色體中乙?；M蛋白的含量和改變少量基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而達(dá)到促進(jìn)特定基因活化表達(dá)的作用。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)通過控制DNA纏繞于組蛋白的松緊程度，引起細(xì)胞周期的阻斷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞選擇性凋亡。HDACI能有選擇性地恢復(fù)癌癥抑制因子和其它抗癌基因的表達(dá)。HDACI還可以間接地抑制血管生成因子的表達(dá)，幫助阻斷對(duì)腫瘤的血液供應(yīng)。HDACI還可以利用通過改變細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因如：cyelinsA、cyclinsD和P27KIP1、P16的表達(dá)，引起細(xì)胞周期蛋白激酶2和4的活性下降，從而進(jìn)一步引起細(xì)胞周期停滯J。此外，HDACI不僅對(duì)多種血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤具有良好的治療作用，而且具有腫瘤細(xì)胞相對(duì)較高選擇性和低毒的優(yōu)點(diǎn)。二、抗腫瘤藥物HDACI臨床研究進(jìn)展因此，HDAC是調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵蛋白酶，HDAC成為腫瘤治療的靶蛋白，通過抑制組蛋白去乙?；傅幕钚钥梢杂行е委熌[瘤發(fā)生和發(fā)展。近年來，作為新型具有非細(xì)胞毒性腫瘤靶向治療藥物HDACI倍受關(guān)注。在實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的治療范圍中，HDACI在體內(nèi)外試驗(yàn)中的相關(guān)作用均得到證實(shí)。HDACI因其有高效低毒多途徑給藥的優(yōu)點(diǎn)已廣泛進(jìn)入抗腫瘤治療的I期和Ⅱ期臨床]。但上市較早的TSA、depsipeptide、苯丁酸鹽等藥物由于半衰期長，中毒劑量和有效劑量相接近，副作用較明顯而導(dǎo)致近年來臨床應(yīng)用受限。近年來已不斷發(fā)現(xiàn)和開發(fā)了大量新型的HDACI。Vorinostat(商品名Zolinza)于2006年被FDA批準(zhǔn)上市，由默克公司開發(fā)，用于病情惡化或病情反復(fù)者的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤CTCL的治療，當(dāng)其他藥物治療效果不佳時(shí)，該藥表現(xiàn)出很好的耐受性。除此之外還可以治療乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌。研究還表明：Vorinostat和卡鉑及紫杉醇還可聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌J。Panobinostat(LBH589)由諾華公司開發(fā)，用于多種血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的臨床治療。另外本品對(duì)治療CTCL的Ⅱ期臨床研究也已經(jīng)完成。belinostat(PXD101)由TopoTarget公司開發(fā)，研究表明本品對(duì)多種腫瘤均有很強(qiáng)的抑制作用。多數(shù)藥物的I期和Ⅱ期臨床研究已經(jīng)基本完成。另外用該藥物治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也完成。SB939由新加坡的S*BIO公司研制開發(fā)，已進(jìn)入骨髓纖維化病的I期和Ⅱ期臨床研究試驗(yàn)中。該藥表現(xiàn)出良好的耐受性和優(yōu)良的藥效和藥動(dòng)學(xué)特征。目前該藥的Ⅱ期臨床用于治療前列腺癌也已基本完成。我國目前唯一一個(gè)被國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA批準(zhǔn)的HDACI類藥物是CS055／HBI一8000通用名為西達(dá)本胺。是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的亞型選擇性組蛋白去乙?；缚诜种苿?，該藥由深圳微蕊生物科技有限公司自主研發(fā)…，屬于新型靶向表觀遺傳項(xiàng)目，已獲得國際專利的使用權(quán)并已授權(quán)給美國HUYA公司，實(shí)現(xiàn)了中國小分子化學(xué)領(lǐng)域首次對(duì)國外制藥企業(yè)的專利使用。目前，該類藥物已完成I期臨床研究。研究表明：西達(dá)本胺的適應(yīng)證為復(fù)發(fā)級(jí)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，同時(shí)還對(duì)一些實(shí)體腫瘤如：肺癌、腎癌、大腸癌等具有穩(wěn)定病情的作用。該類藥物于2009年2月獲得SFDA頒發(fā)的口服西苯達(dá)胺片Ⅱ／Ⅲ期臨床研究批號(hào)，另外該公司另一個(gè)藥物CS0240—0600也開始臨床前研究。這一系列成績將填補(bǔ)我國T細(xì)胞淋巴瘤治療藥物的空白，標(biāo)志著我國基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)研究、安全評(píng)價(jià)、臨床開發(fā)到實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化全過程的整合核心技術(shù)與能力均得到顯著提升，是我國醫(yī)藥史上的重要突破。三、在其他方面的應(yīng)用在開發(fā)泡騰制備技術(shù)初期，主要優(yōu)勢(shì)在于泡騰片含有泡騰崩解劑，使得藥物在遇水時(shí)釋放二氧化碳，導(dǎo)致藥物在短時(shí)間內(nèi)溶解，且二氧化碳的存在可以使得藥物在液體內(nèi)翻滾，溶解速度加快，藥物生物利用度增加。隨著技術(shù)進(jìn)展和生物制劑技術(shù)豐富，其他制備技術(shù)與泡騰制劑技術(shù)結(jié)合實(shí)現(xiàn)了控釋泡騰制劑。有研究州對(duì)鹽酸環(huán)丙沙星漂浮片的控釋泡騰性進(jìn)行研究，遲滯聚合物選擇羥丙甲基纖維素或是海藻酸鈉，起泡劑選擇碳酸鈣、碳酸氫鈉，胃漂浮技術(shù)與泡騰制劑技術(shù)結(jié)合，并利用機(jī)體內(nèi)的生物黏附性，使得藥物在胃內(nèi)漂浮能力提高，胃部遲滯時(shí)間延長，藥物釋放減緩，避免環(huán)丙沙星消除半衰期短、吸收窗窄等缺點(diǎn)影響藥效發(fā)揮。四、結(jié)論目前，隨新技術(shù)、新理論、新劑型發(fā)展，泡騰制備技術(shù)可以更廣泛地應(yīng)用于不同劑型藥物中，從而實(shí)現(xiàn)制劑制備技術(shù)與泡騰制備技術(shù)的完美結(jié)合，將不同藥物問的不足之處解決，避免不同藥物制劑在制備、保存、應(yīng)用過程中的不足而影響藥物臨床效果。將內(nèi)服藥物采用泡騰制備技術(shù)制劑，可以有效提高藥物在機(jī)體內(nèi)的生物利用度，外敷泡騰制備技術(shù)則可以通過產(chǎn)生氣泡，使得藥物與用藥部位充分接觸，藥物療效增強(qiáng)，而胃內(nèi)漂浮制劑導(dǎo)致患者胃排空時(shí)間延長，藥物滯留在患者胃內(nèi)時(shí)間增長，藥物吸收時(shí)間延長。綜上所述，多種新藥物劑型與泡騰制備技術(shù)結(jié)合，使得采用單一技術(shù)制備藥物制劑中存在的缺點(diǎn)弱化，藥物在機(jī)體內(nèi)釋放效果提升，藥物在靶部位釋放延緩，作用時(shí)間延長，療效充分發(fā)揮，藥物臨床效果提高。因此，可以繼續(xù)深入探究泡騰制備技術(shù)在藥物中的應(yīng)用，從而為藥物研發(fā)提供新思路。參考文獻(xiàn)[1]劉衛(wèi)，張強(qiáng)，孫昕，等．聚維酮碘泡騰