臨床Alport綜合征發(fā)病機(jī)制、遺傳分類、癥狀表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法及藥物治療Alport綜合征（Alportsyndrome,AS）的患病率估計(jì)約為1/10000，占成人新發(fā)終末期腎病的0.5%和兒童的12.9%，是繼常染色體顯性多囊腎病之后慢性腎臟病的第二大常見(jiàn)單基因病。發(fā)病機(jī)制AS是由編碼腎小球基底膜Ⅳ型膠原蛋白的基因突變導(dǎo)致的遺傳性腎臟疾病。腎小球基底膜Ⅳ型膠原α鏈的α3、α4以及α5鏈分別由

COL4A3、COL4A4以及COL4A5基因編碼，上述基因突變可導(dǎo)致腎小球基底膜、耳蝸和晶狀體基底膜、鮑曼囊、皮膚基底膜等出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常和功能障礙，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎功能減退以及高頻神經(jīng)性耳聾、近視等腎外表現(xiàn)，因此也被稱為眼-耳-腎綜合征。遺傳分類根據(jù)遺傳方式，AS分為

X連鎖（XLAS）、常染色體隱性（ARAS）和常染色體顯性（ADAS），其中XLAS占80%、15%為ARAS，5%為ADAS。若是同時(shí)發(fā)生2個(gè)位點(diǎn)的突變則病情會(huì)加重，COL4A5合并COL4A3或COL4A4的雙基因突變臨床嚴(yán)重程度介于常染色體隱性遺傳與常染色體顯性遺傳之間。

表1.Alport綜合征遺傳方式匯總XLAS臨床表現(xiàn)XLAS患者常有血尿（伴或不伴蛋白尿）或腎衰竭的家族史，同時(shí)約有15%的無(wú)家族史的從頭變異病例。XLAS

男性患者臨床癥狀較重，90%在40歲前進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD），發(fā)生ESRD的中位年齡為25歲；XLAS

女性患者臨床表現(xiàn)差別很大，輕者無(wú)癥狀或僅表現(xiàn)為鏡下血尿，重者可有慢性腎功能衰竭。女性XLAS患者在中位年齡為7歲時(shí)出現(xiàn)蛋白尿，發(fā)生ESRD的中位年齡為65歲，蛋白尿和聽(tīng)力損失是女性患者進(jìn)展為ESRD的危險(xiǎn)因素。XLAS在女性中嚴(yán)重程度不同的主要解釋是X染色體失活。腎細(xì)胞中正常COL4A5基因的選擇性失活被認(rèn)為是XLAS女性嚴(yán)重Alport表型的潛在病因。

診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，具有以下任一項(xiàng)即可診斷AS：腎組織電鏡示GBM致密層撕裂、分層、薄厚不均或籃網(wǎng)狀改變；腎臟組織基底膜Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈免疫熒光染色異?；蚱つw基底膜Ⅳ型膠原α5鏈免疫熒光染色異常；基因檢測(cè)示COL4A3、COL4A4或COL4A5基因具有致病性變異。

診斷方法

1）典型臨床表現(xiàn)：將同時(shí)存在血尿、耳聾及腎衰竭家族史的患者診斷為AS；但這種診斷方法并不確切，不能夠區(qū)分出患者的遺傳型，還容易對(duì)于無(wú)耳聾癥狀的患者造成漏診。

2）腎組織電鏡結(jié)果：腎小球基底膜厚薄不均及致密層撕裂、分層、籃網(wǎng)狀、蟲蝕狀改變是AS腎組織電鏡的典型病理改變和診斷「金標(biāo)準(zhǔn)」，但年齡較小患者的電鏡病理常缺乏上述典型改變，而表現(xiàn)為腎小球基底膜彌漫變薄，容易被誤診為薄基底膜腎?。浑婄R檢查同樣不能夠區(qū)分患者的遺傳型。

3）腎組織或皮膚組織Ⅳ型膠原α鏈染色結(jié)果：皮膚基底膜α5（Ⅳ）鏈和（或）腎小球基底膜α3-5（Ⅳ）鏈染色陰性或間斷陽(yáng)性均為異常，可診斷為XLAS。皮膚基底膜α5（Ⅳ）鏈染色正常，GBMα3-5（Ⅳ）鏈染色陰性，腎小囊基膜α5（Ⅳ）陽(yáng)性，可以診斷為ARAS。這種方法可以用來(lái)確診AS及區(qū)分不同遺傳型。

4）基因突變：基因診斷對(duì)AS的精準(zhǔn)診療具有重要作用。XLAS的致病基因是COL4A5基因或

COL4A5基因和COL4A6基因共同突變；ARAS是由COL4A3基因或COL4A4基因的純合突變或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致；ADAS是由COL4A3基因或COL4A4基因的雜合突變導(dǎo)致。

藥物治療

AS藥物治療的目的是降低尿蛋白、延緩進(jìn)展至腎衰竭的速度。與大部分基因變異引起的SRNS一樣，AS對(duì)免疫抑制劑治療無(wú)反應(yīng)。

藥物治療推薦

一線治療應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），包括福辛普利、雷米普利、依那普利等。ACEI主要通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)和抗纖維化的機(jī)制保護(hù)腎臟。

二線治療應(yīng)用血管緊張素受體阻滯劑（ARB），包括氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦等，和醛固酮受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯、Finerenone。

環(huán)孢素治療AS可顯著降低尿蛋白水平，但加速間質(zhì)纖維化，因此其對(duì)腎臟的保護(hù)作用存在爭(zhēng)議。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)Bardoxolone（核調(diào)節(jié)因子激活劑）、Sparsentan（內(nèi)皮素A受體拮抗劑和ARB）、Atrasentan（內(nèi)皮素A受體拮抗劑）、RG-012（抗miRNA-21）、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑有望成為治療AS的新靶點(diǎn)，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

此外，對(duì)于已經(jīng)進(jìn)展至ESRD的A