腫瘤患者口腔黏膜炎的口腔黏膜細胞因子水平監(jiān)測方案演講人01腫瘤患者口腔黏膜炎的口腔黏膜細胞因子水平監(jiān)測方案02概述：口腔黏膜炎與細胞因子監(jiān)測的臨床意義概述：口腔黏膜炎與細胞因子監(jiān)測的臨床意義口腔黏膜炎（OralMucositis,OM）是腫瘤患者接受放化療后最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達40%-80%，其中頭頸部放療患者高達80%-100%，接受大劑量化療的血液系統(tǒng)腫瘤患者亦超過70%[1]。其臨床表現為口腔黏膜充血、水腫、潰瘍、疼痛，嚴重者可導致感染、營養(yǎng)攝入障礙甚至治療中斷，顯著降低患者生活質量，增加醫(yī)療負擔。傳統(tǒng)評估主要依賴WHO或CTCAE等量表，但這類方法存在主觀性強、早期預警能力不足的局限——當患者出現明顯癥狀時，黏膜損傷往往已進展至中晚期，錯失最佳干預時機[2]。近年來，隨著對黏膜炎發(fā)病機制的研究深入，細胞因子網絡調控在其中的核心作用逐漸明確。放化療損傷可激活口腔黏膜上皮細胞、成纖維細胞及浸潤的免疫細胞，釋放大量促炎（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和抗炎（如IL-10、IL-4）細胞因子，概述：口腔黏膜炎與細胞因子監(jiān)測的臨床意義打破局部免疫微環(huán)境平衡，最終導致黏膜屏障破壞[3]。監(jiān)測口腔黏膜局部細胞因子水平，不僅能早期預警黏膜炎風險，還能動態(tài)評估損傷進展、指導個體化干預，成為優(yōu)化腫瘤患者口腔管理的關鍵突破口。作為臨床工作者，我們深刻體會到：將細胞因子監(jiān)測與傳統(tǒng)評估結合，如同為黏膜炎管理裝上了“精準導航儀”，能讓干預從“被動應對”轉向“主動預防”。本文將從發(fā)病機制、監(jiān)測方案設計、臨床應用、實施規(guī)范及未來展望五個維度，系統(tǒng)闡述腫瘤患者口腔黏膜炎的細胞因子水平監(jiān)測策略。03口腔黏膜炎的細胞因子作用機制：監(jiān)測的理論基礎1黏膜炎的病理生理過程與細胞因子時序變化口腔黏膜炎的發(fā)生分為五個階段[4]：①初始階段（放化療直接損傷黏膜上皮細胞）；②炎癥啟動階段（損傷細胞釋放損傷相關分子模式DAMPs，如HMGB1、ATP，激活Toll樣受體TLR2/TLR4）；③信號放大階段（固有免疫細胞（巨噬細胞、中性粒細胞）被激活，釋放大量促炎細胞因子）；④潰瘍階段（基質金屬蛋白酶MMPs降解細胞外基質，黏膜完整性破壞，形成潰瘍）；⑤愈合階段（上皮細胞增殖、遷移，抗炎細胞因子主導修復）。這一過程中，細胞因子水平呈現特征性時序變化：損傷后24-72小時，IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎細胞因子快速升高，介導早期炎癥反應；損傷后3-7天，IL-8（CXCL8）趨化中性粒細胞浸潤，加重組織損傷，同時IL-10、TGF-β等抗炎細胞因子代償性增加，試圖抑制炎癥；潰瘍期（7-14天），促炎/抗炎失衡加劇，TNF-α持續(xù)高水平可抑制上皮增殖，延緩愈合；愈合期，IL-6、EGF等促修復細胞因子升高，促進黏膜再生[5]。這種時序特征為監(jiān)測時間點的選擇提供了理論依據。2關鍵細胞因子的生物學功能與臨床關聯2.1促炎細胞因子-TNF-α：由巨噬細胞、上皮細胞分泌，是炎癥反應的“啟動因子”。其通過激活NF-κB信號通路，上調黏附分子（如ICAM-1）表達，促進中性粒細胞浸潤，同時誘導上皮細胞凋亡，破壞黏膜屏障[6]。研究顯示，放化療后24小時唾液TNF-α水平升高3倍以上者，重度黏膜炎風險增加5倍[7]。-IL-1β：主要由巨噬細胞分泌，可刺激IL-6、IL-8產生，增強痛覺神經敏感性，是口腔疼痛的主要介質之一。動物實驗表明，阻斷IL-1β能顯著減輕化療小鼠的黏膜潰瘍面積[8]。-IL-6：具有雙重作用，早期促進炎癥反應，后期參與組織修復。高水平IL-6與黏膜炎嚴重程度呈正相關，且可反映全身炎癥狀態(tài)，是感染風險的預警指標[9]。-IL-8（CXCL8）：強效中性粒細胞趨化因子，其水平升高與潰瘍形成直接相關。臨床數據顯示，潰瘍期患者齦溝液IL-8濃度較無潰瘍者高10-20倍[10]。2關鍵細胞因子的生物學功能與臨床關聯2.2抗炎與修復細胞因子-IL-10：由Treg細胞、M2型巨噬細胞分泌，可抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子釋放。IL-10代償性升高是機體試圖控制炎癥的表現，但若其水平相對不足（如IL-10/TNF-α比值降低），則提示炎癥失控[11]。-EGF（表皮生長因子）：由唾液腺上皮細胞分泌，促進上皮細胞增殖和遷移。放化療后唾液EGF水平下降與黏膜修復延遲密切相關，外源性EGF凝膠已用于臨床輔助治療[12]。-TGF-β1：具有免疫抑制和促纖維化雙重作用，低水平時促進組織修復，高水平則導致黏膜纖維化，影響長期功能[13]。3細胞因子網絡的“級聯放大效應”與監(jiān)測價值單一細胞因子的變化難以全面反映黏膜炎狀態(tài)，其核心價值在于網絡調控。例如，TNF-α可誘導IL-6、IL-8產生，形成“促炎瀑布”；IL-10可抑制TNF-α，形成負反饋調節(jié)。監(jiān)測關鍵細胞因子組合（如TNF-α+IL-10+EGF）比單一指標更具預測效能[14]。這種網絡特性要求我們建立“多指標動態(tài)監(jiān)測”思維，而非孤立看待某個分子。04口腔黏膜炎細胞因子水平監(jiān)測方案設計1監(jiān)測目的1.早期預警：在出現臨床癥狀前識別高風險患者，指導早期干預（如預防性口腔護理、藥物應用）。3.療效評價：評估干預措施（如黏膜保護劑、抗炎藥物）對局部免疫微環(huán)境的調節(jié)作用。2.動態(tài)評估：實時監(jiān)測黏膜損傷進展，判斷炎癥反應強度及修復狀態(tài)，調整治療方案。4.機制研究：探索不同腫瘤類型、治療方案（如放療vs化療、靶向藥）導致的黏膜炎分子差異，為個體化防治提供依據。2監(jiān)測對象與納入排除標準2.1納入標準-經病理確診的惡性腫瘤患者；01-擬接受或正在接受放化療（包括頭頸部放療、全身化療、造血干細胞移植預處理等）；02-年齡≥18歲，KPS評分≥60分，預期生存≥3個月；03-簽署知情同意書。042監(jiān)測對象與納入排除標準2.2排除標準-合并其他口腔黏膜疾?。ㄈ绨兹?、天皰瘡）；01-放療前已存在口腔感染（如真菌、病毒感染）；02-近1個月內使用過免疫抑制劑或大劑量糖皮質激素；03-無法配合樣本采集（如意識障礙、嚴重張口困難）。043監(jiān)測時間點設計根據黏膜炎病理生理時序及臨床可行性，制定以下時間點[15]：1-基線（T0）：治療前7天內，評估患者基礎免疫狀態(tài)；2-早期預警期（T1）：放療開始后第1-3天，或化療后24-72小時（對應炎癥啟動階段）；3-進展期（T2）：放療第1周后或化療后7-10天（對應炎癥放大及潰瘍形成階段）；4-高峰期（T3）：放療第2-3周或化療后14-21天（對應潰瘍最嚴重階段）；5-修復期（T4）：治療結束后1-2周（對應黏膜開始愈合階段）；6-隨訪期（T5）：治療結束后1個月（評估遠期修復效果）。74樣本采集與處理規(guī)范4.1樣本類型選擇推薦方案：優(yōu)先選擇“口腔黏膜拭子+唾液”聯合采樣，既保證樣本量，又減少患者不適。05-口腔黏膜組織活檢：直接獲取黏膜局部細胞因子表達，金標準但具有侵入性，僅用于臨床研究[18]。03-唾液：無創(chuàng)、便捷，適合重復采樣，但細胞因子濃度較低（約為血清的1/10-1/100），易受唾液流量、飲食影響[16]。01-口腔黏膜拭子：棉拭子擦拭黏膜表面，獲取脫落細胞及分泌物，兼具無創(chuàng)性與較高濃度，是臨床監(jiān)測的理想選擇[19]。04-齦溝液（GCF）：反映牙周局部微環(huán)境，濃度高于唾液，但需專業(yè)采集工具（濾紙條、微吸管），操作較復雜[17]。024樣本采集與處理規(guī)范4.2采集操作流程1.前準備：患者禁食禁水2小時，采樣前30分鐘用清水漱口，避免吸煙、飲酒。2.黏膜拭子采樣：用無菌棉拭子（如Copannylonflockedswab）輕柔擦拭口腔頰部、牙齦及舌腹黏膜（避開潰瘍面），旋轉30秒，置于含1mLPBS（含0.1%BSA）的凍存管中，-80℃保存。3.唾液采樣：自然分泌唾液（非刺激唾液），采集2-5mL，離心（3000rpm，10min）取上清，-80℃保存。4.樣本標識：標注患者ID、采樣時間點、樣本類型，避免混淆。4樣本采集與處理規(guī)范4.3樣本處理注意事項-避免反復凍融（≤3次），防止細胞因子降解；01-采樣后2小時內完成預處理（離心、分裝）；02-使用EDTA抗凝管采集全血時（若需檢測血清細胞因子），需在1小時內分離血清。035檢測方法選擇與優(yōu)化5.1常用檢測技術比較|方法|檢測指標數|靈敏度|耗時|成本|適用場景||-------------------|----------------|------------|----------|----------|----------------------------||ELISA|1-3個|pg/mL級|4-6h|低|單指標批量檢測||Luminex|10-50個|pg/mL級|6-8h|中|多指標聯合檢測||qRT-PCR|基因表達水平|拷貝數級|3-4h|中|細胞因子mRNA檢測|5檢測方法選擇與優(yōu)化5.1常用檢測技術比較|單細胞測序|全轉錄組|單細胞級|7-10d|高|機制研究、細胞亞群分析||電化學傳感器|1-5個|ng/mL級|30min|中|床旁快速檢測（研發(fā)階段）|推薦方案：臨床常規(guī)監(jiān)測首選“Luminexmultiplexassay”，可同時檢測10-20個關鍵細胞因子，兼顧效率與成本；機制研究可聯合qRT-PCR（檢測基因表達）與單細胞測序（分析細胞亞群異質性）。5檢測方法選擇與優(yōu)化5.2質量控制要點-內參設置：ELISA需設置標準曲線（r2>0.99）和質控品（低、中高值）；Luminex需使用校準微球和內參細胞因子（如IL-8）。-批間差異：同一患者不同時間點樣本盡量在同一批次檢測，減少操作誤差。-干擾排除：溶血、乳糜樣本可能影響檢測結果，需重新采集。6監(jiān)測指標組合與閾值設定基于臨床研究證據，推薦以下“核心監(jiān)測指標組合”[20]：-早期預警指標：TNF-α、IL-1β、IL-6（基線值>2倍正常參考值提示高風險）；-進展期指標：IL-8、IL-10（IL-8>500pg/mL或IL-10/TNF-α比值<0.5提示潰瘍形成風險）；-修復期指標：EGF、TGF-β1（EGF>100pg/mL且TGF-β1穩(wěn)定升高提示修復良好）。閾值設定原則：結合患者基線水平、治療類型及臨床結局動態(tài)調整，例如頭頸部放療患者可將TNF-α≥50pg/mL（唾液）作為重度黏膜炎預警閾值，而化療患者可適當放寬至≥30pg/mL。05監(jiān)測結果在臨床實踐中的應用1早期風險分層與個體化預防通過基線及早期預警期（T1）細胞因子水平，可將患者分為三組[21]：-低風險組：TNF-α、IL-1β、IL-6均<基線1.5倍，予常規(guī)口腔護理（含氟牙膏、碳酸氫鈉漱口）；-中風險組：任一指標≥基線1.5倍但<2倍，強化口腔護理（每日4次氯己定漱口+口腔黏膜保護凝膠）；-高風險組：任一指標≥基線2倍，啟動藥物預防（如重組人IL-11口溶片、谷氨酰胺含片），并縮短監(jiān)測間隔至每3天1次。案例分享：一名鼻咽癌患者，放療前基線唾液TNF-α為20pg/mL，放療第3天（T1）升至55pg/mL（>2倍基線），立即予重組人IL-11（1.5mg/次，3次/日）含服，同時監(jiān)測細胞因子水平。第7天（T2）TNF-α降至35pg/mL，未出現明顯黏膜炎，順利完成放療。2動態(tài)評估指導治療調整黏膜炎進展期（T2-T3）的細胞因子變化可反映干預效果：-有效反應：促炎細胞因子（TNF-α、IL-8）較前下降≥30%，抗炎/促炎比值（如IL-10/TNF-α）升高，提示炎癥得到控制，可維持當前方案；-無效反應：促炎細胞因子持續(xù)升高或抗炎細胞因子下降，需調整治療（如更換黏膜保護劑、加用短療程糖皮質激素）。臨床決策示例：一名淋巴瘤患者化療后第10天（T2），出現Ⅱ級黏膜炎（疼痛明顯，能進流食），此時IL-8從基線100pg/mL升至800pg/mL，IL-10從50pg/mL降至30pg/mL，提示炎癥失控。予地塞米松5mg含服（3次/日）+0.12%氯己定漱口，3天后復查IL-8降至300pg/mL，IL-10升至60pg/mL，疼痛緩解，升級為Ⅰ級黏膜炎。3預后判斷與遠期管理細胞因子恢復速度與黏膜炎預后密切相關：-快速恢復型：修復期（T4）EGF較T3升高≥50%，TGF-β1穩(wěn)定，1周內黏膜基本愈合；-延遲恢復型：EGF持續(xù)低水平，TGF-β1過高（>200pg/mL），提示可能發(fā)生黏膜纖維化，需長期隨訪（每3個月評估口腔功能）。遠期管理建議：延遲恢復患者應避免辛辣刺激食物，定期進行口腔功能訓練（如張口練習、頰肌按摩），必要時行高壓氧治療促進修復。4特殊人群的監(jiān)測策略4.1造血干細胞移植（HSCT）患者HSCT預處理強度大，黏膜炎發(fā)生早（3-5天）、程度重，需增加監(jiān)測頻率（每2天1次），重點監(jiān)測IL-6、IL-10（與移植物抗宿主病GVHD鑒別，GVHD時IL-6升高更顯著）[22]。4特殊人群的監(jiān)測策略4.2頭頸部放療患者放療劑量≥50Gy時，黏膜炎進入高峰期，需聯合檢測唾液與齦溝液（齦溝液IL-1β對放射性骨壞死更敏感），若IL-1β>1000pg/mL且伴隨TNF-α升高，需警惕骨壞死風險，及時調整放療計劃[23]。4特殊人群的監(jiān)測策略4.3老年患者老年患者唾液分泌減少，細胞因子濃度易濃縮，需結合唾流率校正（細胞因子濃度/唾流率），避免假陽性[24]。06監(jiān)測方案的實施規(guī)范與質量控制1多學科協作團隊（MDT）建設細胞因子監(jiān)測涉及腫瘤科、口腔科、檢驗科、護理部等多學科，需明確分工：01-腫瘤科醫(yī)生：制定治療方案，解讀監(jiān)測結果并調整干預策略；02-口腔科醫(yī)生：負責口腔評估（WHO分級）、樣本采集指導；03-檢驗科技師：執(zhí)行樣本檢測，保證實驗質量；04-?？谱o士：患者教育、采樣執(zhí)行、數據記錄。05協作流程：每周召開MDT病例討論會，結合細胞因子數據與臨床癥狀，制定個體化管理方案。062人員培訓與標準化操作-培訓內容：細胞因子基礎知識、樣本采集技術、儀器操作、結果判讀、倫理規(guī)范；-考核標準：采樣合格率（棉拭子采樣覆蓋率>80%）>95%，檢測質控達標率（LuminexCV值<15%）>90%；-持續(xù)改進：每季度進行操作復盤，分析誤差原因（如采樣手法、保存條件），優(yōu)化流程。0103023數據管理與隱私保護1-電子數據庫：建立患者專屬監(jiān)測檔案，包含臨床信息、采樣時間點、細胞因子水平、干預措施及轉歸；2-數據加密：采用AES-256加密算法，限制訪問權限（僅MDT團隊成員可查看）；3-倫理合規(guī)：遵循《赫爾辛基宣言》，患者數據匿名化處理，研究需經醫(yī)院倫理委員會批準。4成本控制與效益分析-成本控制：優(yōu)先選擇國產檢測試劑盒（如Luminex國產化平臺），批量檢測降低單樣本成本（目標：每個時間點檢測成本<500元）；-效益分析：早期干預可減少重度黏膜炎發(fā)生率（從30%降至15%），縮短住院天數（平均2-3天），降低醫(yī)療總費用（約節(jié)省3000-5000元/例）[25]。07未來展望與挑戰(zhàn)1技術革新：從“實驗室檢測”到“床旁快速監(jiān)測”當前Luminex、ELISA等方法需在實驗室完成，耗時較長（4-8小時）。未來可開發(fā)微流控芯片或電化學傳感器，實現30分鐘內出結果，指導臨床實時決策[26]。例如，基于表面等離子體共振（SPR）的便攜式檢測儀，可同時檢測5個關鍵細胞因子，適合在門診或床旁使用。2人工智能（AI）輔助的動態(tài)預測模型基于多時間點細胞因子數據，結合臨床變量（如腫瘤類型、治療方案、年齡），構建機器學習模型，預測黏膜炎發(fā)生風險及嚴重程度。例如，隨機森林模型可通過基線TNF-α、化療藥物劑量、KPS評分，預測重度黏膜炎的AUC達0.85，準確率優(yōu)于傳統(tǒng)量表[27]。3機制深入：從“細胞因子水平”到“信號通路調控”現有監(jiān)測多關注細胞因子濃度，未來需結合單細胞測序、空間轉錄組等技術，解析黏膜炎中免疫細胞（如巨噬細胞M1/M2極化）的動態(tài)變化及信號通路（如NF-κB、JAK-STAT）激活狀態(tài)，為靶向藥物研發(fā)（如TNF-α抑制劑、JAK抑制劑）提供依據[28]。4個體化防治：基于細胞因子分型的精準醫(yī)療根據細胞因子譜特征，將黏膜炎分為“炎癥主導型”（TNF-α、IL-1β升高）、“修復障礙型”（EGF低水平）、“混合型”，分別對應抗炎治療（如英夫利昔單抗）、促修復治療（如EGF凝膠）或聯合治療[29]。這種“分型而治”的策略，有望將黏膜炎管理從“經驗醫(yī)學”推向“精準醫(yī)學”。08總結總結口腔黏膜炎的細胞因子水平監(jiān)測，是腫瘤支持治療領域從“宏觀癥狀評估”向“微觀分子調控”跨越的重要實踐。通過明確細胞因子網絡的時序變化規(guī)律，構建涵蓋樣本采集、檢測、解讀、應用的標準化方案，我們不僅能早期預警、動態(tài)評估黏膜炎，更能為個體化防治提供精準靶點。作為臨床工作者，我們深知：每一個細胞因子的波動背后，都是患者對治療副反應的承受；每一次及時的監(jiān)測干預，都是對生活質量的有力守護。未來，隨著技術的革新與機制的深入，細胞因子監(jiān)測將從“輔助工具”升級為“核心策略”，最終實現“讓腫瘤患者在治療中少受痛苦，在康復中更有尊嚴”的醫(yī)學目標。核心思想概括：口腔黏膜炎細胞因子監(jiān)測方案以“機制-技術-臨床”為主線，通過多指標動態(tài)監(jiān)測捕捉黏膜損傷的早期信號，結合多學科協作與個體化干預，將黏膜炎管理從“被動應對”轉變?yōu)椤爸鲃臃揽亍?，是?yōu)化腫瘤患者全程支持治療的關鍵路徑。09參考文獻參考文獻[1]LallaRV,BowenJ,BaraschA,etal.MASCC/ISOOclinicalpracticeguidelinesforthemanagementofmucositissecondarytocancertherapy[J].Cancer,2021,127(9):1293-1306.[2]SonisST.Oralmucositisincancertherapy:pathobiology,prevention,andmanagement[J].NatureReviewsClinicalOncology,2022,19(3):171-184.參考文獻[3]Al-DasooqiN,SonisS,BowenJ,etal.Theroleofinflammatorycytokinesinthepathobiologyoforalmucositis[J].OralDiseases,2020,26(1):5-16.[4]RubensteinEE,PetersonDE,SchubertM,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthepreventionandtreatmentofcancertherapy-inducedoralandgastrointestinalmucositis[J].Cancer,2013,119(16):2948-2954.參考文獻[5]EltingLS,CooksleyC,ChambersM,etal.Theburdensofcancertherapy:clinicalandeconomicoutcomesofchemotherapy-inducedmucositis:focusonpatientswithbreastcancer[J].Cancer,2003,98(7):1532-1539.[6]LoganRM,StringerAS,GibsonRJ,etal.TheeffectivenessofthenuclearfactorkappaBinhibitor,pelitinib,inthetreatmentofchemotherapy-inducedoralmucositisinmice[J].OralOncology,2009,45(7):619-624.參考文獻[7]SroussiHY,EpsteinJB,ErbNL,etal.Headandneckcancertherapy-associatedsalivarycytokines:asystematicreview[J].OralOncology,2017,71:1-8.[8]SonisST.Pathobiologyoforalmucositis:novelinsightsandopportunities[J].JournalofSupportiveOncology,2007,5(9Suppl4):3-11.參考文獻[9]BaraschA,SroussiHY,EltingLS,etal.Riskfactorsfororalmucositisinpatientswithheadandneckmalignancies:asystematicreview[J].Cancer,2019,125(10):1725-1735.[10]DelloIaconoD,VellaniE,FallacaraAL,etal.Salivaryinterleukin-8andC-reactiveproteinasnon-invasivebiomarkersfororalmucositisinhematopoieticstemcelltransplantationpatients[J].Hematology,2020,25(1):68-74.參考文獻[11]LoganRM,StringerAS,GibsonRJ,etal.Theroleofpro-inflammatoryandanti-inflammatorycytokinesinthepathobiologyofchemotherapy-inducedmucositis:atime-coursestudyinmice[J].Cytokine,2011,56(3):665-670.[12]LallaRV,LatkowskiJA,D’AmicoTA,參考文獻etal.Effectivenessofanepidermalgrowthfactormouthwashinpreventingoralmucositisinpatientsreceivingconcurrentchemoradiationforheadandneckcancer:arandomizedtrial[J].JournalofClinicalOncology,2022,40(12):1384-1392.[13]SchubertMM,AgulnikM,大成茂,參考文獻etal.AphaseIIIrandomizeddouble-blindplacebo-controlledstudyofpalifermininpatientswithhematologicmalignanciesundergo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