2025年藥品研發(fā)工程師資格考試試題及答案1.（單選）2025年1月，F(xiàn)DA發(fā)布《AI驅動藥物發(fā)現(xiàn)指南》草案，要求申辦方在IND申報時提交算法可解釋性報告。下列哪項最能體現(xiàn)該報告的核心目的？A.證明算法訓練集與驗證集之間的相關系數(shù)>0.95B.說明模型預測結果與動物毒理數(shù)據(jù)呈線性相關C.提供特征重要性排序及決策邊界可視化，確保監(jiān)管方可復現(xiàn)關鍵預測D.展示GPU算力配置與訓練耗時，以評估商業(yè)可行性答案：C2.（單選）某PROTAC分子在HLM中t1/2=120min，而在RLM中t1/2=30min。若人體CL_hep=15mL/min/kg，大鼠CL_hep=55mL/min/kg，采用體外體內外推（IVIVE）預測人體口服清除率（CL/F）時，應優(yōu)先選擇下列哪種縮放因子？A.以mg蛋白/kg體重為單位校正B.以pmolCYP/g肝重為單位校正C.以μL孵育液/10^6肝細胞為單位校正D.以mL/min/10^9肝細胞為單位校正答案：D3.（單選）在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的DAR值質控中，采用疏水層析（HIC）測定平均DAR=3.8，但質譜還原法給出DAR=4.0。導致差異的最可能原因是：A.HIC流動相中的高鹽濃度導致部分linker斷裂B.質譜還原時TCEP過度裂解二硫鍵，使輕鏈藥物復合物丟失C.HIC對高載藥異構體（DAR=6）保留時間過短，未被積分D.質譜離子化效率與藥物負載呈非線性，高DAR峰被抑制答案：C4.（單選）某小分子在Caco2實驗中外排比（ER）=3.5，BCRP敲除后ER降至1.2，Pgp敲除后ER=3.0。若該藥物在BCRP與Pgp雙重敲除細胞中ER=0.9，則其腸道吸收的主要限速步驟是：A.頂端膜BCRP外排B.頂端膜Pgp外排C.基底膜被動擴散D.頂端膜協(xié)同外排（BCRP+Pgp）答案：D5.（單選）依據(jù)ICHM7(R2)控制亞硝胺雜質，下列哪種情形可豁免“毒理學關注閾值”（TTC）限度？A.原料藥合成路線使用亞硝酸鈉+叔胺，但每日劑量<0.5gB.亞硝胺雜質結構含α羥基，可被谷胱甘肽快速清除C.雜質為N亞硝基N甲基4氨基丁酸，已有致癌斜率因子（CSF）數(shù)據(jù)D.制劑采用雙層片，其中一層含抗氧劑可抑制亞硝化答案：C6.（單選）在mRNA疫苗脂質納米顆粒（LNP）設計中，若將DSPC替換為DOPE，最可能導致的體內變化是：A.降低內涵體逃逸率，因DOPE形成六方相（HII）能力減弱B.提高肝臟靶向性，因DOPE負電性增強與ApoE結合增加C.增加脾臟富集，因DOPE降低顆粒剛性，促進網(wǎng)狀內皮攝取D.降低儲存穩(wěn)定性，因DOPE不飽和鍵易被氧化，產(chǎn)生溶血磷脂答案：D7.（單選）某雙特異性抗體（BsAb）采用“杵臼”結構，其中臼臂含N297A突變。若FcγRⅢa結合實驗顯示其ADCC活性僅為野生型5%，但C1q結合保留90%，則最可能影響的體內效應是：A.補體依賴細胞毒（CDC）增強B.抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）顯著下降C.血清半衰期縮短D.胎盤轉運效率降低答案：B8.（單選）在放射性同位素標記人體物質平衡研究中，14C標記位點選擇苯環(huán)上氰基取代的碳，其理由是：A.氰基可提高代謝穩(wěn)定性，減少14CO2呼出B.苯環(huán)氰基易被CYP2C19氧化，便于追蹤次級代謝產(chǎn)物C.氰基可增加極性，降低全血放射性背景D.氰基在II相代謝中易被GSH取代，便于糞便回收答案：A9.（單選）某siRNA候選藥采用GalNAc三觸須綴合，ED50=0.5mg/kg。若將GalNAc改為單觸須且去掉硫代骨架，ED50升至50mg/kg。下列哪項最能解釋活性下降？A.單觸須降低ASGPR結合親和力（Kd從5nM→500nM）B.去掉硫代骨架增加核酸酶降解，肝臟暴露量下降20倍C.單觸須導致siRNA粒徑從10nm增至100nm，肝臟濾過減少D.硫代骨架負電性降低，減少與血清蛋白結合，促進組織滲透答案：B10.（單選）依據(jù)ICHQ5E進行生物類似藥可比性研究，下列哪項變更需啟動“頭對頭”III期臨床？A.將上游細胞培養(yǎng)從Fedbatch改為Perfusion，但糖譜、電荷異構體均在相似性邊緣內B.下游純化新增一步病毒過濾，回收率下降5%，但雜質譜未變C.制劑緩沖液由組氨酸改為Tris，pH不變，加速40℃6個月電荷異構體增加0.2%D.將灌裝生產(chǎn)線從西林瓶改為預充針，容器密封性驗證通過，蛋白構象（CD）無差異答案：A11.（單選）在CART細胞制備中，采用CRISPR/Cas9敲除PD1基因后，需進行脫靶評估。下列哪種方法可最靈敏檢測>1kb的大片段缺失？A.全基因組測序（WGS）深度30×B.靶向LAMPseqC.數(shù)字PCR（ddPCR）跨斷點設計D.全外顯子組測序（WES）答案：C12.（單選）某口服小分子在犬體內呈現(xiàn)非線性PK：10mg/kg時AUC=1μM·h，100mg/kg時AUC=150μM·h。若體外人肝微粒體顯示該藥物為CYP3A4時間依賴性抑制劑（kinact=0.1min1，KI=5μM），則人體首次預測劑量應：A.采用線性縮放，直接按犬10mg/kg等效劑量B.采用0.1mg/kg微劑量，規(guī)避腸道CYP3A4飽和C.先進行14C微劑量絕對生物利用度研究，再調整D.采用體外PBPK模型，納入腸壁代謝飽和與肝酶自身抑制答案：D13.（單選）在抗體藥物可開發(fā)性評估中，采用ACSINS（親和捕獲自相互作用）測得Δλ=15nm，下列哪項措施最能降低自聚傾向？A.將輕鏈VL位點12的Val→Asp，引入負電B.將重鏈CH2位點234的Phe→Ala，減少疏水補丁C.將FcN糖鏈加帽為α2,6唾液酸，提高親水性D.在制劑中加入0.01%Tween80，阻斷蛋白蛋白界面答案：A14.（單選）某緩釋微球（PLGA75:25）體內突釋>20%，下列哪種處方調整策略可在保持釋放周期30天不變的前提下，將突釋降至<5%？A.將藥物粒徑從D50=10μm降至D50=2μm，提高包封率B.在微球表面后包衣一層PLGA50:50，厚度5μmC.將PLGA端羧基改為酯基封端，降低降解速率D.增加0.5%Mg(OH)2，中和酸性微環(huán)境答案：B15.（單選）在mRNA疫苗序列優(yōu)化中，將尿苷全部替換為N1甲基假尿苷（m1Ψ），其最主要目的是：A.降低TLR3/7免疫激活，減少細胞因子風暴B.提高核糖體翻譯保真度，減少1移碼C.增強mRNA二級結構穩(wěn)定性，提高+37℃儲存半衰期D.抑制PKR通路，提高翻譯效率答案：D16.（單選）某雙靶點抑制劑對JAK1與TYK2的IC50分別為5nM與50nM，若采用“占居理論”預測人efficaciousexposure，應維持游離濃度>Ceff的時間為：A.僅覆蓋JAK1IC90B.覆蓋JAK1IC90與TYK2IC50C.覆蓋JAK1IC50與TYK2IC90D.覆蓋JAK1IC99與TYK2IC90答案：B17.（單選）在基因治療AAV載體設計中，將AAV2衣殼位點587的Thr→Val，可提高逃逸中和抗體能力。該突變主要影響：A.與HSPG受體結合B.與AAVR受體結合C.與IgGFc結合D.與TLR9結合答案：A18.（單選）某口服前藥在腸上皮被CES2水解，生成活性酸。若將前藥酯鍵改為碳酸酯，其最主要目的是：A.規(guī)避CES2多態(tài)性，提高生物利用度個體間差異B.降低肝臟首過，提高系統(tǒng)暴露C.延長半衰期，減少給藥頻次D.提高水溶性，便于制劑開發(fā)答案：A19.（單選）在生物分析中，采用LCMS/MS測定人血漿中ADC總抗體，需使用免疫捕獲。下列哪一步驟可有效避免抗藥抗體（ADA）干擾？A.酸解后使用蛋白沉淀B.使用生物素化抗人Fc捕獲，再酸解C.使用鏈霉親和素磁珠直接捕獲，省略酸解D.使用同位素標記內標（SIL）校正答案：B20.（單選）某多肽藥物（MW=4500）采用肺吸入給藥，若將N端乙酰化，C端酰胺化，其最主要目的是：A.降低腎清除，延長半衰期B.減少肺泡巨噬細胞吞噬C.提高酶穩(wěn)定性，減少氨肽酶降解D.降低免疫原性，減少抗藥抗體答案：C21.（多選）下列哪些體外實驗可用于評估候選藥物誘發(fā)“細胞因子風暴”風險？A.人全血IL6釋放實驗B.PBMC與內皮細胞共培養(yǎng)TF表達C.轉基因HLADR4小鼠DTH模型D.體外巨噬細胞TLR7/8報告基因E.人皮膚Langerhans細胞遷移實驗答案：A,B,D22.（多選）關于mRNA疫苗5′帽結構，下列說法正確的是：A.CleanCapAG產(chǎn)生Cap1結構，可降低先天免疫B.抗反向帽類似物（ARCA）可提高翻譯效率30%C.Cap0在哺乳動物細胞中足以維持長期翻譯D.Cap1結構可提高+5℃液態(tài)儲存穩(wěn)定性E.酶法加帽（VCE）共轉錄效率高于CleanCap答案：A,B,D23.（多選）下列哪些策略可提高siRNA在腫瘤組織的滲透？A.降低粒徑至20nm，增強EPRB.采用pH敏感脂質，促進內涵體逃逸C.綴合iRGD肽，增強穿膜D.采用完全2′OMe修飾，提高酶穩(wěn)定性E.降低藥物電荷比（N/P=2），減少血清蛋白吸附答案：A,B,C,D24.（多選）在抗體藥物Fc工程改造中，若希望增強胎盤轉運效率，可引入：A.M428L/N434S突變B.去除FcγR結合位點C.增加唾液酸化D.引入YTE突變E.降低pI至6.0答案：A,D25.（多選）下列哪些因素會導致納米晶混懸液體內行為與體外溶出不一致？A.胃腸道黏液層厚度個體差異B.膽汁鹽組成改變，影響再結晶C.食物效應導致胃排空延遲D.納米晶表面電荷翻轉（ζ電位由20mV→+10mV）E.粒徑分布由D90=500nm增至D90=2μm答案：A,B,C,D,E26.（多選）關于放射性同位素標記，下列說法正確的是：A.3H標記適用于追蹤CYP介導的芳香羥化B.125I標記蛋白可用于SPECT成像，但需關注脫鹵C.18F標記半衰期110min，適合微劑量研究D.14C標記位點應避免位于易脫落的甲基E.89Zr標記抗體最佳螯合劑為DFO，但存在骨骼攝取背景答案：A,B,D,E27.（多選）下列哪些情況需啟動“強化”遺傳毒性試驗組合（ICHM7）？A.雜質為烷基磺酸酯，有SN2反應性B.雜質為芳香胺，經(jīng)代謝產(chǎn)生活性亞硝鎓離子C.雜質為羧酸，無警示結構D.雜質為N亞硝胺，每日攝入量>10ngE.雜質為環(huán)氧乙烷殘留，<1ppm答案：A,B,D28.（多選）在CART細胞制備中，采用慢病毒載體需檢測RCL（復制型慢病毒），下列哪些方法可用于RCL檢測？A.細胞病變效應（CPE）B.標記拯救實驗（Markerrescue）C.qPCR檢測psigag序列D.透射電鏡觀察病毒顆粒E.p24抗原ELISA答案：A,B,C,E29.（多選）下列哪些參數(shù)可用于建立IVIVC（體內外相關）LevelA模型？A.體外各時間點的累積釋放%B.體內吸收時間（deconvolution）C.胃排空速率常數(shù)D.分布容積（Vd）E.體外釋放介質中藥物溶解度答案：A,B30.（多選）關于口服多肽SNAC技術，下列說法正確的是：A.SNAC通過瞬時提高胃上皮細胞膜流動性促進滲透B.需空腹給藥，避免食物稀釋局部濃度C.對分子量<1000Da的多肽效果最佳D.長期使用可能改變胃上皮緊密連接E.與腸溶包衣聯(lián)用可減少胃刺激答案：A,B,D,E31.（判斷）對于PROTAC分子，若linker含酯鍵，則其在血漿中穩(wěn)定性一定差于含醚鍵linker。（）答案：錯誤（需看位阻及鄰近基團效應）32.（判斷）在抗體藥物凍干制劑中，若玻璃化轉變溫度（Tg）高于儲存溫度，則可完全避免蛋白聚集。（）答案：錯誤（Tg僅反映動力學穩(wěn)定，不能排除化學降解）33.（判斷）mRNA疫苗采用自復制RNA（saRNA）可100%避免加帽步驟，因病毒RNA聚合酶可合成帽結構。（）答案：錯誤（saRNA仍需宿主加帽酶）34.（判斷）對于口服緩釋微球，若采用PLGA50:50且分子量<10kDa，則釋放機制以表面溶蝕為主，零級釋放可達4周。（）答案：錯誤（50:50降解快，難以維持4周零級）35.（判斷）在生物類似藥可比性研究中，若糖譜差異>5%，但PK相似性90%CI在80125%內，可豁免臨床有效性研究。（）答案：錯誤（需結合PD與臨床終點）36.（填空）依據(jù)ICHS12，基因治療產(chǎn)品進行致癌性評估時，若載體整合頻率>____/細胞，需開展長期體內整合位點追蹤。答案：1×10^437.（填空）在抗體藥物電荷異構體分析中，若主峰pI=8.5，酸性峰pI=7.8，則采用陽離子交換層析時，酸性峰比主峰____（早/晚）出峰。答案：早38.（填空）某小分子在CYP2C91/3基因型人群中口服清除率降低50%，則其劑量調整系數(shù)為____。答案：0.539.（填空）采用“Topdown”質譜測定ADCDAR時，若觀察到m/z=149,800±50Da，而裸抗體m/z=145,000±30Da，藥物分子量=1,000Da，則平均DAR=____。答案：4.840.（填空）在mRNA序列優(yōu)化中，CAI（密碼子適應指數(shù)）從0.55提升至0.85，理論上可使蛋白表達量提高約____倍。答案：2341.（簡答）闡述“時間依賴性藥代動力學（TDI）”對首次人體劑量預測的影響，并提出三種體外實驗組合以量化TDI參數(shù)。答案：TDI指藥物通過機制性抑制或誘導，使清除率隨時間變化，導致AUC非線性升高。首次人體劑量若忽略TDI，可致暴露超標。體外實驗組合：1）人肝微粒體+預孵育NADPHshift實驗，測定kinact與KI；2）人肝細胞7天重復給藥，監(jiān)測CL_int變化；3）PBPK模型整合TDI參數(shù)，模擬多劑量暴露，指導安全起始劑量。42.（簡答）說明“高劑量放射性同位素人體研究”中，如何基于“毒理學關注劑量”（TSD）計算最大允許放射性暴露，并給出計算公式。答案：TSD=（動物NOAEL×人體體重）/安全系數(shù)；放射性劑量（MBq）=TSD（μg）×比活度（MBq/μg）×分布容積校正系數(shù)（0.7）。若14C比活度為2.3GBq/mmol，分子量400，則比活度=5.75MBq/μg；若TSD=100μg，則允許放射性=100×5.75×0.7=402.5MBq。43.（簡答）列舉四種可用于提高siRNA在眼玻璃體內半衰期的化學修飾，并比較其對免疫原性與活性的影響。答案：1）2′OMe：提高穩(wěn)定性10倍，免疫原性低，活性保留90%；2）2′F：提高穩(wěn)定性20倍，但可激活TLR7，需控制比例<30%；3）硫代骨架：抗核酸酶，但非特異蛋白結合增加，半衰期延長至48h；4）UNA（unlockednucleicacid）：降低Tm，減少脫靶，但活性下降，需優(yōu)化位點。44.（簡答）說明“微劑量研究”在放射性同位素標記中的優(yōu)勢與局限，并給出14C微劑量研究的最低可檢測放射性下限。答案：優(yōu)勢：減少藥物用量<100μg，降低毒性風險；可早期獲得人PK與代謝譜；符合3R原則。局限：線性PK假設可能不成立；對低清除藥物靈敏度不足；高比活度合成困難。14C微劑量最低可檢測放射性：加速器質譜（AMS）可達0.1dpm/mL，相當于0.01ngeq/mL。45.（簡答）闡述“組織蛋白酶B可裂解linker”在ADC設計中的利弊，并給出兩種替代酶切策略。答案：利：腫瘤溶酶體高表達，特異性釋放；裂解后藥物極性增加，膜滲透下降，降低旁觀毒性。弊：血漿中可低水平裂解，增加系統(tǒng)毒性；實體瘤異質性導致酶表達不足。替代策略：1）β葡萄糖醛酸酶裂解，利用腫瘤高表達GLU；2）FAPα蛋白酶裂解，采用甘氨酸脯氨酸序列。46.（綜合）某雙功能分子（分子量600）兼具PARP抑制與HDAC抑制活性，需開發(fā)口服緩釋片劑。已知：logP=3.5，pKa=9.2，人肝CL_int=50μL/min/10^6細胞，F(xiàn)pgut=0.3，目標維持24h游離Cmax=100nM。請：（1）計算人體預測清除率（CL/F）與所需劑量；（2）設計一種緩釋骨架片處方（含輔料及比例），并說明釋放機制；（3）提出一種體外IVIVC驗證方案，包括實驗條件與數(shù)學模型。答案：（1）IVIVE：CL_hep=(50×120×10^6×45)/10^6=27L/h；CL/F=27/0.3=90L/h；Vd=0.6L/kg×70kg=42L；t1/2=0.693×42/90=0.32h，需緩釋。目標AUC=100nM×24h=2.4μM·h；劑量=AUC×CL/F=2.4×90=216μmol=130mg。（2）處方：藥物130mg，HPMCK100M40%，微晶纖維素30%，乳糖15%，PVPK305%，硬脂酸鎂1%，膠態(tài)二氧化硅1%。釋放機制：HPMC凝膠層形成，藥物通過擴散+骨架溶蝕，零級釋放可達24h。（3）IVIVC：采用USPII槳法，pH6.8PBS+0.5%SLS，50rpm，取樣至24h；得釋放%vst。體內：健康受試者空腹單次給藥，采血至48h，測游離濃度。采用反卷積法建立LevelA相關：Fabs=∫(釋放函數(shù)×權重核)，R2>0.95，預測誤差<10%。47.（綜合）某ADC藥物由抗HER2抗體（pI=8.5）、纈氨酸瓜氨酸MMAE（DAR=4）組成。臨床I期出現(xiàn)4級血小板減少，推測為MMAE介導的巨核