裝訂處南開大學(xué)現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育學(xué)院考試卷2018年度春季學(xué)期期末(2018.9)《藥物設(shè)計學(xué)》主講教師：李月明學(xué)習(xí)中心：____________________________專業(yè)：_______________________姓名：_________________學(xué)號：_______________成績：___________一、請同學(xué)們在下列（15）題目中任選一題，寫成期末論文。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，簡述組蛋白去乙酰化酶抑制劑類藥物的設(shè)計利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€通過共價鍵方式與靶標(biāo)相作用的藥物，指出其作用靶點、臨床用途及副作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€擬腎上腺素類藥物，論述化合物的構(gòu)效關(guān)系、臨床用途、不良反應(yīng)及使用注意事項。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€磷酸二酯酶抑制劑類藥物，簡述化合物的開發(fā)過程，化合物的構(gòu)效關(guān)系、臨床用途及使用注意事項。簡述鈣離子通道拮抗劑類藥物的開發(fā)特點及相關(guān)成果簡述硝苯地平的開發(fā)過程、構(gòu)效關(guān)系、制備工藝及臨床用途。簡述肽類化合物的生物活性（舉三到四個實例即可），并簡述對肽骨架進行修飾的常用方法。指出卡托普利的作用靶標(biāo)、與靶標(biāo)的作用方式，并簡述卡托普利的開發(fā)過程及臨床用途。用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€COX-2的選擇性抑制劑，指出其與靶標(biāo)的作用方式，并指出其臨床用途及注意事項。利用互聯(lián)網(wǎng)資源簡述青霉素類藥物的作用原理。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，指出其結(jié)構(gòu)的共性和不同之處，其作用機制以及臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€葉酸類抗代謝藥物，指出其作用靶標(biāo)、藥物與靶標(biāo)的作用關(guān)系及其主要的臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€嘧啶類抗代謝藥物，指出其作用靶標(biāo)、藥物與靶標(biāo)的作用關(guān)系及其主要的臨床用途。試論類藥性判斷及其在新藥研發(fā)中的關(guān)鍵作用。簡述組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展過程及其在新藥創(chuàng)制中的作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€實際案例，通過這些案例說明如何進行基于片段的藥物設(shè)計。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€前藥案例，并說明這些前藥設(shè)計的設(shè)計思想、在體內(nèi)的活化方式以及與母體藥物相比的改進之處。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，查詢?nèi)剿膫€神經(jīng)氨酸酶的抑制劑，說明這些藥物與靶標(biāo)之間的作用方式、藥物的設(shè)計理念以及這些藥物的臨床用途。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，從正反兩方面簡述類藥性判斷在新藥創(chuàng)制過程中的作用。利用互聯(lián)網(wǎng)資源，簡述組合化學(xué)技術(shù)在新藥創(chuàng)制過程中的作用。二、論文寫作要求論文題目應(yīng)為授課教師指定題目，論文要層次清晰、論點清楚、論據(jù)準(zhǔn)確；論文寫作要理論聯(lián)系實際，同學(xué)們應(yīng)結(jié)合課堂講授內(nèi)容，廣泛收集與論文有關(guān)資料，含有一定案例，參考一定文獻資料。三、論文寫作格式要求：論文題目要求為宋體三號字，加粗居中；正文部分要求為宋體小四號字，標(biāo)題加粗，行間距為1.5倍行距；論文字?jǐn)?shù)要控制在2000－2500字；論文標(biāo)題書寫順序依次為一、（一）、1.。四、論文提交注意事項：1、論文一律以此文件為封面，寫明學(xué)習(xí)中心、專業(yè)、姓名、學(xué)號等信息。論文保存為word文件，以“課程名+學(xué)號+姓名”命名。2、論文一律采用線上提交方式，在學(xué)院規(guī)定時間內(nèi)上傳到教學(xué)教務(wù)平臺，逾期平臺關(guān)閉，將不接受補交。3、不接受紙質(zhì)論文。4、如有抄襲雷同現(xiàn)象，將按學(xué)院規(guī)定嚴(yán)肅處理。

組蛋白去乙?；敢种苿╊愃幬锏脑O(shè)計[摘要]組蛋白去乙?；福℉DACs）是一類對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要作用的蛋白酶，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。組蛋白去乙?；敢种苿℉DACIs）在抗腫瘤藥物的開發(fā)中具有重要意義。本文對HDACs分子結(jié)構(gòu)、HDACs與腫瘤的關(guān)系、HDACIs化學(xué)結(jié)構(gòu)及其目前主要的設(shè)計思路、構(gòu)效關(guān)系進行綜述。

ew-6895713[關(guān)鍵詞]組蛋白去乙?；?；抑制劑；腫瘤

近年來，腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的一大殺手。2012年全球新增癌癥病例達(dá)到1400多萬例，預(yù)計在未來20年內(nèi)，癌癥死亡人數(shù)將從每年820萬飆升至1300萬[1]。2014年2月3日，世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)表的《2014年世界癌癥報告》顯示，全球癌癥死亡率正在以驚人的速度增加，平均每8個死亡病例中就有1例死于癌癥。目前腫瘤治療方法主要是手術(shù)治療、化學(xué)療法和放射治療，花費高、治愈率低、副作用大，給患者造成了沉重的負(fù)擔(dān)，如何解決這些問題成為科研以及醫(yī)務(wù)工作者密切關(guān)注的問題。

隨著表觀遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與基因水平的病變密不可分。組蛋白乙?；概c組蛋白去乙酰化酶是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)的兩個主要酶家族。HATs將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，降低組蛋白與DNA的結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)；HDACs使組蛋白去乙?；鰪娊M蛋白與DNA的結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞中，HDACs過度表達(dá)，去乙?；饔迷鰪?，抑制了特定基因的表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系。早在1990年就有科學(xué)研究[4-5]表明，組蛋白去乙?；敢种苿┯兄谝种颇[瘤細(xì)胞的存活。本文就HDACs與腫瘤的關(guān)系及其現(xiàn)階段已經(jīng)上市、處于臨床及臨床前研究的抑制劑進行綜述，以期為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供一些新思路。

一、HDACs的結(jié)構(gòu)及其與腫瘤的關(guān)系

真核細(xì)胞中，染色質(zhì)由DNA、組蛋白及其他蛋白組成。組蛋白構(gòu)成的八聚體緊緊環(huán)繞在DNA周圍，構(gòu)成核小體，是染色質(zhì)的基本組成單位。組蛋白的N-端氨基酸是可被修飾的活性位點，可以發(fā)生乙?；?、磷酸化、甲基化等作用，調(diào)控基因的表達(dá)。HDACs可能通過以下2種機制調(diào)控基因的表達(dá)：①HDACs使組蛋白去乙酰化，增強組蛋白與DNA結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制；②HDACs使一些非組蛋白在DNA附近集聚，與組蛋白N-端活性位點發(fā)生作用，影響轉(zhuǎn)錄過程。

目前已知的人類HDACs存在18種亞型，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可以分為以下4類。Ⅰ類：HDAC1～3和8；Ⅱ類：HDAC4～7，9～10；Ⅲ類：SIRT1～7；Ⅳ類：HDAC11[10-11]。其中Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅳ類HDACs為Zn2+依賴酶，Ⅲ類為NAD+依賴酶。Zn2+依賴的HDACs是研究的主要靶點，其僅有HDAC4、HDAC7和HDAC8獲得了蛋白晶體結(jié)構(gòu)。表觀遺傳學(xué)研究表明，在眾多的亞型中，HDAC1和HDAC2與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。

組蛋白的乙酰化與去乙?；謩e受HATs和HDACs的調(diào)控，一旦平衡被打破，基因的轉(zhuǎn)錄過程將失調(diào)。病理情況下，HDACs過度表達(dá)，一些腫瘤抑制基因轉(zhuǎn)錄受到抑制，引起一系列疾病。例如，HDAC1在胃癌和前列腺癌中高表達(dá)，HDAC1和HDAC6在胸腺癌中高表達(dá)，HDAC2和HDAC3在結(jié)腸直腸癌中高表達(dá)等。因此，HDACs是抗腫瘤藥物研發(fā)中的一個重要靶點。

二、HDACIs的結(jié)構(gòu)及其與腫瘤的關(guān)系

目前設(shè)計開發(fā)的HDACIs種類繁多，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為4類：①異羥肟酸類；②苯酰胺類；③環(huán)肽類；④羧酸類。按照其結(jié)構(gòu)特征又可分為3部分片段：①與Zn2+絡(luò)合的異羥肟酸結(jié)構(gòu)；②中間的脂肪鏈連接部分；③親脂性的帽子結(jié)構(gòu)，與受體口袋疏水性結(jié)合。臨床實驗及臨床前研究表明，HDACIs對多種腫瘤細(xì)胞具有生長抑制的作用，影響腫瘤細(xì)胞分化及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，用于腫瘤的單一或聯(lián)合治療。

1、異羥肟酸類

處于臨床實驗研究的抑制劑異羥肟酸類HDACIs是在二甲基亞砜（dimethylsulfoxide，DMSO）的基礎(chǔ)上研究開發(fā)的。Friend等在復(fù)蘇小鼠紅白血病細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)DMSO對傳代細(xì)胞具有生長抑制作用，并且2/3的病變細(xì)胞有好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。該現(xiàn)象引起了Marks等的注意，拉開了異羥肟酸類HDACIs的研究序幕。研究表明，一些極性小分子胺類化合物同樣對小鼠紅白血病細(xì)胞具有生長抑制作用，但其抑制活性未能顯著增高。兩分子的胺類化合物拼接后得到二乙酰胺類化合物六亞甲基二乙酰胺，并選擇性的改變基因的表達(dá)，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，對小鼠紅白血病細(xì)胞的抑制IC50達(dá)到5mmol/L，抑制活性得到顯著提高。臨床前研究表明，HMBA具有毒性低、良好的藥動學(xué)性質(zhì)等優(yōu)點。HMBA曾進入二期臨床實驗，用于治療骨髓異常綜合征和急性髓細(xì)胞白血病，但由于其活性較低，劑量需求過大，在患者中耐受性差，且有血小板減少等副作用，研究被迫終止。

對HMBA進行進一步的結(jié)構(gòu)修飾，采用羥肟酸片段取代酰胺片段，親脂性的苯環(huán)取代一側(cè)羥基，以期同時達(dá)到離子螯合和與疏水性口袋結(jié)合的作用，獲得了一系列的HDACIs。Merk公司開發(fā)的化合物Vorinistat是該類化合物中理化性質(zhì)及活性較好、毒性適中的化合物，于2006年被美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療CTCL。Belinostat（PXD-101，2）是TopoTarget公司開發(fā)的HDACIs，對HDACs的IC50為27nmol/L，目前已經(jīng)在美國批準(zhǔn)上市，用于治療外周T細(xì)胞淋巴瘤。Novartis公司研發(fā)的Panobinostat（LBH589，3）用于治療惡性淋巴瘤，例如CTCL已經(jīng)進入Ⅲ期臨床實驗。體內(nèi)外實驗表明，Italfarmaco公司開發(fā)的Givinostat（ITF2357，4）具有抗炎和細(xì)胞毒作用，一項用于治療霍奇金淋巴瘤Ⅱ期臨床實驗表明，Givinostat具有抑制淋巴瘤的作用，并且呈現(xiàn)出了良好的安全性。Pharmacyclics公司開發(fā)的Abexinostat（PCI-24781，5）用于治療B細(xì)胞淋巴瘤現(xiàn)在正處于Ⅱ期臨床實驗階段。Resminostat（4SC-201，6）是可以口服的HDACIs，用于治療頑固性腫瘤處于Ⅰ期臨床實驗階段。Quisinostat（JNJ-26481585，7）作為廣譜HDACIs，用于治療骨髓瘤、白血病等的研究正在進行。

2、環(huán)肽類

環(huán)肽類化合物是HDACIs中結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、最具成藥潛力的一類化合物，對HDACs抑制活性較強，作用方式與異羥肟酸類HDACIs一致。其基本結(jié)構(gòu)是疏水氨基酸構(gòu)成的12元環(huán)，是親脂性的帽子結(jié)構(gòu)；非天然氨基酸的側(cè)鏈構(gòu)成了連接部分；與Zn2+結(jié)合區(qū)域是一些環(huán)氧酮類或者異羥肟酸片段。目前存在的環(huán)肽類HDACIs，根據(jù)結(jié)構(gòu)組成可以分為含硫抑制劑、含L-Aoe的抑制劑及其他類抑制劑。

含硫的環(huán)肽類HDACIs多為前藥，分子中的二硫鍵或硫酯鍵在體內(nèi)降解生成硫醇，與HDACs活性位點的Zn2+螯合而發(fā)揮作用，例如Romidepsin（FK-228，10）、FR901375（29）、Largazole（30）。其中Romidepsin對HDAC1的IC50為0.2nmol/L，已獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，主治復(fù)發(fā)或頑固性CTCL及外周T-細(xì)胞淋巴瘤。Taori等從海燕藍(lán)藻中分離得到十六元環(huán)肽內(nèi)酯類化合物L(fēng)argazole，其對HDACs的抑制活性在nmol/L級別。其乙?；苌锱cLargazole具有同等程度的抑制活性。Ying等和Nasveschuk等[41]均已經(jīng)完成了Largazole的全部合成工作。

含有L-Aoe的環(huán)肽類HDACIs大都從具有抗寄生蟲或抗增殖作用的天然產(chǎn)物中篩選獲得，是HDACs的不可逆抑制劑，其功能基團為（2S）-2-氨基-9、10-環(huán)氧-8-氧代癸酸（L-Aoe），所以叫做L-Aoe類抑制劑。還有一些其他類型的環(huán)肽類HDACIs，也具有很好的開發(fā)價值。例如Apicidin（38），對HDAC1和HDAC8的IC50分別為2nmol/L和>1000nmol/L，對包括胃癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的多種人類腫瘤細(xì)胞均有較好的抗增殖活性。

3、羧酸類

羧酸類的HDACIs對HDACs抑制活性較弱，為mmol/L級別，其與Zn2+結(jié)合區(qū)域是一個羧基集團。雖然表面識別區(qū)對HDACs抑制活性較為重要，但是目前研究開發(fā)的羧酸類HDACIs仍然是簡單的烷基鏈。丁酸是結(jié)腸中的微生物代謝的副產(chǎn)物，mmol/L級別的丁酸選擇地抑制腫瘤細(xì)胞生長的G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并且不影響正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。羧酸類HDACIs作為抗腫瘤藥物，其毒性較低，但首過效應(yīng)強、半衰期短，所需劑量大。其抑制活性低，可能是由于其僅僅具有HDACs抑制活性，而促進細(xì)胞分化能力較低的緣故。其常與其他藥物聯(lián)合使用，如丁酸鈉和抗脂肪酸合成酶激動劑抗體聯(lián)合用藥，能起到協(xié)同誘導(dǎo)作用；苯基丁酸（39）和全反維甲酸（ATRA）聯(lián)合用藥治療前髓細(xì)胞白血病。因此，羧酸類化合物生物利用度低，多將羧基制成酯基，做成前藥，吸收、代謝更好。

三、結(jié)語

HDACs是人體內(nèi)一類重要的金屬蛋白酶，其參與了細(xì)胞周期調(diào)控，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。目前已經(jīng)合成了結(jié)構(gòu)豐富的HDACIs，SAHA、FK228及Belinostat已成功被FDA