原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南發(fā)病機制和危險因素原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制和危險因素原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，主要分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）和老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型），其發(fā)病機制涉及多個方面。1.激素水平變化-雌激素缺乏：對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，雌激素缺乏是主要的發(fā)病機制之一。雌激素對骨代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用，它可以抑制破骨細胞的活性和數(shù)量，減少骨吸收。絕經(jīng)后，卵巢功能衰退，雌激素分泌顯著減少。破骨細胞的活性相對增強，骨吸收速度超過骨形成速度，導(dǎo)致骨量逐漸丟失。雌激素還可以通過調(diào)節(jié)細胞因子的表達來影響骨代謝，例如，雌激素可以抑制白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子的產(chǎn)生，這些細胞因子可以促進破骨細胞的生成和活化。雌激素缺乏時，這些細胞因子的水平升高，進一步促進骨吸收。-雄激素缺乏：在男性中，雄激素對維持骨量也起著重要作用。隨著年齡的增長，男性體內(nèi)雄激素水平逐漸下降。雄激素可以促進蛋白質(zhì)合成，增加骨基質(zhì)的形成，同時也可以抑制骨吸收。雄激素缺乏會導(dǎo)致骨形成減少和骨吸收增加，從而引起骨量丟失。此外，雄激素還可以通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素，間接發(fā)揮對骨代謝的調(diào)節(jié)作用。-甲狀旁腺激素（PTH）：PTH是調(diào)節(jié)血鈣和骨代謝的重要激素。隨著年齡的增長，腎臟對鈣的重吸收能力下降，血鈣水平可能會降低，這會刺激甲狀旁腺分泌PTH。PTH可以促進骨吸收，使骨鈣釋放到血液中，以維持血鈣的穩(wěn)定。長期的PTH分泌增加會導(dǎo)致骨量丟失，增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險。-降鈣素：降鈣素是由甲狀腺C細胞分泌的一種激素，它可以抑制破骨細胞的活性，減少骨吸收。隨著年齡的增長，降鈣素的分泌可能會減少，這使得破骨細胞的活性相對增強，骨吸收增加，不利于骨量的維持。2.細胞因子和信號通路異常-細胞因子失衡：除了上述提到的IL-1、IL-6和TNF-α等細胞因子在雌激素缺乏時升高促進骨吸收外，還有許多其他細胞因子參與了骨代謝的調(diào)節(jié)。例如，核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和骨保護素（OPG）是一對重要的細胞因子。RANKL可以與破骨細胞前體細胞表面的核因子κB受體活化因子（RANK）結(jié)合，促進破骨細胞的分化、成熟和活化。OPG則可以競爭性地結(jié)合RANKL，抑制RANKL與RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細胞的生成和活性。在骨質(zhì)疏松癥患者中，RANKL/OPG比值升高，導(dǎo)致破骨細胞活性增強，骨吸收增加。-Wnt信號通路異常：Wnt信號通路在骨形成過程中起著關(guān)鍵作用。Wnt蛋白可以與細胞膜上的Frizzled受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）結(jié)合，激活下游的信號傳導(dǎo)途徑，促進成骨細胞的增殖、分化和存活，同時抑制成骨細胞的凋亡。在骨質(zhì)疏松癥患者中，Wnt信號通路可能受到抑制，導(dǎo)致成骨細胞功能受損，骨形成減少。3.鈣、維生素D代謝異常-鈣攝入不足：鈣是構(gòu)成骨骼的重要元素，鈣攝入不足會導(dǎo)致血鈣水平下降，刺激PTH分泌增加，進而促進骨吸收以維持血鈣穩(wěn)定。長期的鈣攝入不足會導(dǎo)致骨量丟失，增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險。-維生素D缺乏：維生素D對于鈣的吸收和利用至關(guān)重要。它可以促進腸道對鈣的吸收，增加腎小管對鈣的重吸收，同時也可以促進成骨細胞的活性和骨礦化。維生素D缺乏會導(dǎo)致腸道鈣吸收減少，血鈣水平降低，PTH分泌增加，骨吸收增加。此外，維生素D還可以通過調(diào)節(jié)RANKL/OPG系統(tǒng)來影響骨代謝。老年人由于皮膚合成維生素D的能力下降、日照不足以及飲食中維生素D攝入減少等原因，容易出現(xiàn)維生素D缺乏，從而增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險。4.遺傳因素遺傳因素在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病中起著重要作用。多項研究表明，骨質(zhì)疏松癥具有一定的遺傳傾向，其遺傳度約為70%-80%。一些基因的多態(tài)性與骨密度、骨代謝和骨折風(fēng)險相關(guān)。例如，維生素D受體（VDR）基因、雌激素受體（ER）基因、LRP5基因等的多態(tài)性可能影響骨量的積累和維持。不同的基因多態(tài)性組合可能導(dǎo)致個體對骨質(zhì)疏松癥的易感性不同。5.生活方式因素-運動不足：適當(dāng)?shù)倪\動可以刺激骨骼，促進骨形成，增加骨密度。運動可以通過機械應(yīng)力刺激成骨細胞的活性，促進骨基質(zhì)的合成和礦化。長期缺乏運動，骨骼缺乏足夠的機械刺激，成骨細胞活性降低，骨形成減少，而破骨細胞活性相對增強，骨吸收增加，容易導(dǎo)致骨量丟失。-吸煙和過量飲酒：吸煙會影響骨代謝，降低骨密度。煙草中的尼古丁等有害物質(zhì)可以抑制成骨細胞的活性，促進破骨細胞的生成和活化，同時還可以影響雌激素的代謝，進一步加重骨量丟失。過量飲酒會損害肝臟功能，影響維生素D的代謝和活化，導(dǎo)致鈣吸收減少。此外，酒精還可以直接抑制成骨細胞的活性，增加骨吸收，增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的危險因素1.不可控危險因素-年齡：隨著年齡的增長，骨量逐漸丟失是一種自然的生理過程。在青春期，骨量快速增長，到30歲左右達到骨峰值。此后，骨量開始逐漸丟失，尤其是在絕經(jīng)后和老年期，骨量丟失速度加快。老年性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在70歲以上的老年人，隨著年齡的進一步增加，骨折的風(fēng)險也顯著增加。-性別：女性患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險明顯高于男性。這主要是由于女性絕經(jīng)后雌激素水平急劇下降，導(dǎo)致骨量快速丟失。絕經(jīng)后5-10年內(nèi)，女性骨量丟失速度最快，每年骨量丟失可達2%-5%。此外，女性的骨峰值通常低于男性，骨骼相對較細，這也使得女性更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥和骨折。-家族史：如果家族中有骨質(zhì)疏松癥或骨折的患者，個體患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險會增加。遺傳因素在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病中起著重要作用，家族成員之間可能共享一些與骨代謝相關(guān)的基因多態(tài)性，導(dǎo)致對骨質(zhì)疏松癥的易感性增加。-種族：不同種族的人群患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險存在差異。白種人和亞洲人患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險相對較高，而非洲裔美國人患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險相對較低。這可能與不同種族的骨骼結(jié)構(gòu)、骨峰值以及生活方式等因素有關(guān)。2.可控危險因素-營養(yǎng)因素-鈣攝入不足：鈣是維持骨骼健康的重要營養(yǎng)素。如果日常飲食中鈣攝入不足，身體會通過調(diào)節(jié)機制從骨骼中攝取鈣來維持血鈣的穩(wěn)定，長期下去會導(dǎo)致骨量丟失。常見的富含鈣的食物包括奶制品、豆制品、海鮮等。-維生素D缺乏：如前所述，維生素D對于鈣的吸收和利用至關(guān)重要。維生素D缺乏會導(dǎo)致鈣吸收減少，骨礦化不良。日照不足、飲食中維生素D攝入不足以及老年人皮膚合成維生素D能力下降等因素都可能導(dǎo)致維生素D缺乏。-蛋白質(zhì)攝入異常：蛋白質(zhì)是骨基質(zhì)的重要組成部分，適量的蛋白質(zhì)攝入對于維持骨量和骨強度是必要的。然而，過量或不足的蛋白質(zhì)攝入都可能對骨代謝產(chǎn)生不利影響。過量的蛋白質(zhì)攝入可能會增加鈣的排泄，而蛋白質(zhì)攝入不足則會影響骨基質(zhì)的合成，導(dǎo)致骨量減少。-生活方式因素-運動不足：現(xiàn)代社會中，很多人由于工作性質(zhì)和生活習(xí)慣的原因，運動量明顯不足。缺乏運動不僅會導(dǎo)致肌肉力量減弱，還會影響骨骼的健康。適當(dāng)?shù)倪\動，尤其是負重運動和抗阻運動，可以刺激骨骼生長和重建，增加骨密度。-吸煙和過量飲酒：吸煙和過量飲酒對骨代謝的負面影響前面已經(jīng)詳細闡述。戒煙和限制飲酒量可以降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險。-長期臥床：由于疾病或受傷等原因?qū)е麻L期臥床的患者，骨骼缺乏足夠的機械刺激，骨量會快速丟失。長期臥床還會導(dǎo)致肌肉萎縮，進一步影響骨骼的穩(wěn)定性，增加骨折的風(fēng)險。-藥物因素-糖皮質(zhì)激素：長期使用糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致藥物性骨質(zhì)疏松癥的常見原因之一。糖皮質(zhì)激素可以抑制成骨細胞的活性和增殖，促進成骨細胞和骨細胞的凋亡，同時增加破骨細胞的活性和數(shù)量，導(dǎo)致骨形成減少和骨吸收增加。此外，糖皮質(zhì)激素還可以影響鈣的吸收和維生素D的代謝，進一步加重骨量丟失。-抗癲癇藥物：一些抗癲癇藥物，如苯妥英鈉、苯巴比妥等，長期使用也可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。這些藥物可以誘導(dǎo)肝臟細胞色素P450酶的活性，加速維生素D的代謝和滅活，導(dǎo)致維生素D缺乏，進而影響鈣的吸收和骨代謝。-甲狀腺激素：過量的甲狀腺激素會加速骨代謝，導(dǎo)致骨量丟失。甲狀腺功能亢進患者如果甲狀腺激素水平控制不佳，容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。-疾病因素-內(nèi)分泌疾?。撼饲懊嫣岬降募谞钕俟δ芸哼M外，甲狀旁腺功能亢進、庫欣綜合征等內(nèi)分泌疾病也會影響骨代謝。甲狀旁腺功能亢進患者由于PTH分泌過多，導(dǎo)致骨吸收增加，骨量丟失。庫欣綜合征患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平升高，會抑制骨形成，促進骨吸收。-胃腸道疾病：胃腸道疾病，如炎癥性腸病、胃大部切除術(shù)后等，會影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，包括鈣、維生素D等。這些營養(yǎng)素的吸收障礙會導(dǎo)致鈣缺乏和維生素D缺乏，進而影響骨代謝，增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險。-血液系統(tǒng)疾?。憾喟l(fā)性骨髓瘤、白血病等血液系統(tǒng)疾病可以侵犯骨骼，破壞骨組織，導(dǎo)致骨量丟失和骨質(zhì)疏松癥