兒童性發(fā)育異常遺傳檢測與咨詢專家共識01020304目錄CONTENTS疾病概述致病機制與遺傳學診斷基礎遺傳學檢測指征和檢測流程基因檢測報告出具及檢測結果咨詢疾病概述010203首次確切提出并統(tǒng)一命名在2006年美國芝加哥的國際會議上，歐洲兒科內分泌協(xié)會和美國勞森威爾金斯兒科內分泌協(xié)會首次確切提出了DSD這一概念，并對其進行了統(tǒng)一命名。這一舉措標志著醫(yī)學界對DSD的認識進入了一個新的階段，為后續(xù)的研究和臨床實踐奠定了基礎。DSD的首次確切提出與統(tǒng)一命名DSD的患病率約為1∶5000，按照性染色體核型可分為性染色體異常DSD、46，XYDSD及46，XXDSD三類。此外，根據臨床表型還可分為非綜合征型DSD和綜合征型DSD，后者除性腺系統(tǒng)異常外，還伴有其他系統(tǒng)異常。DSD的患病率及分類情況DSD的致病機制極其復雜，涉及多個基因和多種遺傳方式。例如，46，XYDSD的遺傳背景最為復雜，可歸納為性腺分化發(fā)育異常、雄激素合成或功能障礙等多種類型。同時，基因變異以編碼區(qū)點變異最為常見，其中SRD5A2、AR、NR5A1是常見的致病基因。DSD致病機制的復雜性010203DSD的患病率約為1∶5000，按照性染色體核型分為性染色體異常DSD、46，XYDSD及46，XXDSD，分別占比10%~15%、75%和10%~15%。DSD按照臨床表型可分為非綜合征型DSD和綜合征型DSD，后者指除性腺系統(tǒng)異常外，同時存在其他系統(tǒng)異常。DSD致病機制復雜，46，XYDSD遺傳背景最為復雜，可歸納為性腺分化發(fā)育異常、雄激素合成或功能障礙等，基因變異以編碼區(qū)點變異最為常見，國內報道46，XYDSD單基因變異的檢出率為45%~60%?；疾÷史诸愓急戎虏C制復雜性患病率及分類占比010203性染色體異常DSD46，XYDSD46，XXDSD按照性染色體核型分類，性染色體異常DSD占比10%~15%。這類DSD主要由于性染色體結構或數(shù)量異常導致性腺和外生殖器發(fā)育異常。46，XYDSD是最常見的類型，占比約75%。其遺傳背景復雜，包括性腺分化發(fā)育異常、雄激素合成或功能障礙等多種情況，部分病因及機制尚不明確。46，XXDSD占比10%~15%，以先天性腎上腺皮質增生癥等雄激素合成過多疾病為主，其中21羥化酶缺陷癥最為常見。按照臨床表型分類致病機制與遺傳學診斷基礎01020346，XXDSD主要病因46，XXDSD中最常見的病因之一。先天性腎上腺皮質增生癥包括完全或部分型性腺發(fā)育不良等。性腺分化發(fā)育異常編碼區(qū)點變異常見，如SRD5A2、AR、NR5A1等基因?；蜃儺?1030246，XYDSD中約一半與性腺分化發(fā)育異常有關，如完全或部分型性腺發(fā)育不良、卵睪型DSD及睪丸退化等。這些異常影響男性生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育。46，XYDSD的遺傳背景復雜，涉及雄激素合成障礙（如促黃體生成素受體變異、17α-羥化酶缺陷癥等）和雄激素作用障礙（如雄激素不敏感綜合征），基因變異以編碼區(qū)點變異常見，國內檢出率45%~60%。部分46，XYDSD由印記基因異常導致，如Prader-Willi綜合征可優(yōu)先選擇印記區(qū)甲基化MLPA進行檢測。性腺分化發(fā)育異常雄激素合成或功能障礙印記基因異常46，XYDSD遺傳背景復雜DSD致病機制復雜，涉及多種基因變異類型。常見的包括編碼區(qū)點變異、印記基因異常、染色體拷貝數(shù)變異（CNV）、非編碼區(qū)變異和寡基因遺傳等。這些變異可能導致性腺分化發(fā)育異常、雄激素合成或功能障礙等問題。46，XYDSD單基因變異的檢出率較高，約為45%~60%。其中，SRD5A2、AR、NR5A1是常見的致病基因。這些基因的變異可能導致不同類型的DSD，如完全型性腺發(fā)育不良、卵睪型DSD、睪丸退化等。針對不同類型和病因的DSD，需要選擇合適的檢測方法。例如，診斷46，XXDSD時，若懷疑為21羥化酶缺陷癥，可采用特異長片段PCR加一代測序或二代測序加MLPA或長讀長測序檢測CYP21A2基因變異；診斷46，XYDSD時，首選panel測序作為一線檢測方法，以減少目標基因外冗余數(shù)據干擾。對于綜合征型DSD，推薦采用WES為基礎聯(lián)合CNV測序的序貫法進行檢測?；蜃儺愵愋统Ｒ娭虏』蚣皺z出率檢測方法的選擇與應用基因變異常見類型及檢出率遺傳學檢測指征和檢測流程010203因為DSD傳統(tǒng)診斷策略有限，內分泌激素檢測和影像學評估不能區(qū)分不同病因所致的重疊臨床表型，且兒童期下丘腦-垂體-性腺軸存在較長時間的靜默期，多次檢測仍可能未獲病因診斷。精準病因診斷是進行最佳臨床實踐的基石，我國遺傳學檢測相對可及性高，建議對于所有DSD患者，盡早行遺傳學檢測以便獲得精準診斷，減少不必要的激素檢測取血對患兒帶來的傷害。遺傳咨詢是基因檢測不可或缺的重要環(huán)節(jié)，臨床醫(yī)師應全面采集信息，詢問家族史并繪制家系圖；明確遺傳學檢測需求和目的；向患兒家長詳細介紹遺傳學檢測對DSD診治的獲益、風險和局限性；告知預期檢測結果、次要和意外發(fā)現(xiàn)的知曉權；可能后續(xù)需要補充其他檢測項目或對數(shù)據重分析等；建議遺傳檢測能夠同時送檢父母樣本。針對不同情況可選擇染色體核型分析、FISH、CMA、Sanger測序、實時熒光定量PCR、MLPA、二代測序（包括WGS、WES、genepanel測序）、CNV測序、長讀長測序等多種檢測方法。基礎檢測步驟推薦先進行染色體核型分析，46，XXDSD主要考慮21羥化酶缺陷癥可采用特異長片段PCR加一代測序或二代測序加MLPA或長讀長測序檢測CYP21A2基因變異，46，XYDSD首選panel測序，綜合征型DSD推薦WES為基礎聯(lián)合CNV測序的序貫法，Prader-Willi綜合征優(yōu)先選擇印記區(qū)甲基化MLPA進行檢測，家系WES可提高分析效率和準確性，WGS能檢出深度內含子變異、復雜結構變異、調控區(qū)變異等。推薦對所有DSD患兒行遺傳學檢測檢測前需進行遺傳咨詢多種檢測方法可供選擇推薦對所有DSD患兒行遺傳學檢測遺傳咨詢的重要性遺傳咨詢的內容遺傳咨詢的意義在進行基因檢測前，對患者及其家庭進行遺傳咨詢是至關重要的。這有助于了解患者的家族史，明確檢測需求和目的，向家長詳細介紹基因檢測對DSD診治的獲益、風險和局限性，以及可能的后續(xù)補充檢測項目等。通過充分的遺傳咨詢，可以確?；颊呒捌浼彝驒z測有正確的認識和期望，從而更好地利用檢測結果指導臨床實踐。遺傳咨詢應涵蓋多個方面，包括詢問家族史并繪制家系圖，明確遺傳學檢測的需求和目的，告知預期檢測結果、次要和意外發(fā)現(xiàn)的知曉權，建議遺傳檢測能夠同時送檢父母樣本等。這些內容有助于全面評估患者的遺傳風險，為后續(xù)的基因檢測提供重要依據。遺傳咨詢對于保障遺傳檢測被合理利用、達到患者獲益最大化、負面影響最小化具有重要意義。通過遺傳咨詢，可以確?；颊呒捌浼彝コ浞掷斫饣驒z測的必要性和潛在影響，從而做出明智的決策。這不僅有助于提高基因檢測的準確性和有效性，還能為患者提供更好的醫(yī)療護理和支持。檢測前需進行遺傳咨詢01”02”03”檢測方法及其可檢測范圍檢測所需時間檢測流程中的注意事項不同檢測方法可檢測范圍及時間不同的遺傳學檢測方法具有各自的適用范圍。例如，染色體核型分析主要用于檢測性染色體異常導致的DSD；熒光原位雜交（FISH）和染色體微陣列分析（CMA）則用于檢測性染色體異常嵌合、拷貝數(shù)變異等；一代測序、實時熒光定量PCR、多重連接探針依賴的擴增技術（MLPA）、二代測序（包括全基因組測序、全外顯子組測序、基因panel測序）、CNV測序以及長讀長測序等方法，各有其特定的應用場景和技術優(yōu)勢。各種檢測方法所需的時間也有所不同。染色體核型分析和FISH通常需要幾天到一周的時間；而CMA、MLPA等方法則可能需要更短的時間；一代測序和二代測序由于涉及復雜的數(shù)據分析過程，可能需要數(shù)周甚至更長時間；CNV測序、長讀長測序等方法則可能需要更長的時間來進行深度分析和解讀。在進行遺傳學檢測時，需要注意選擇合適的檢測方法和流程。首先應根據患者的具體情況和臨床表型選擇相應的檢測方法；其次，在檢測前應進行全面的遺傳咨詢，明確檢測需求和目的；最后，在檢測結果出具后，應結合臨床表型和激素特點進行綜合分析和解讀，以指導臨床決策和治療。基因檢測報告出具及檢測結果咨詢在DSD的遺傳檢測中，致病性和可能致病性變異是關鍵。這些變異與患者的臨床表型和激素特點相互印證，有助于確診。若基因結果不符合臨床高度懷疑的情況，需重新分析或補充其他方法的檢測。同時，對于意義未明的變異，需謹慎解讀，隨醫(yī)學進步可能被重新分類?；驒z測機構應客觀列出檢測結果并說明，患者需進行臨床遺傳咨詢。針對致病性和可能致病性變異，詳細解釋治療、監(jiān)測、青春期發(fā)育、婚育預期等預后信息。多學科會診有助于全面評估和管理。明確遺傳學檢測結果僅協(xié)助風險度預測，準備再生育家庭宜進行產前遺傳咨詢和風險評估。區(qū)分不同遺傳方式下的男女患病風險，結合先證者生育力情況討論后代患病風險。鼓勵遵循原則進行生育力保存。致病性和可能致病性變異的解讀基因檢測報告出具及咨詢再生育指導和遺傳風險評估原則致病性和可能致病性變異的解讀重新評估意義未明的變異基因檢測陰性的原因分析再生育指導和遺傳風險評估當變異的致病性評級為VUS時，需謹慎解讀。應再次補充臨床和實驗室證據，重新進行致病性評級以確認致病性，避免誤診、漏診。基因檢測陰性可能由多種原因導致，包括尚未被認識的致病基因、低比例嵌合體、測序技術局限性、樣本質量問題等。對于基因檢測陰性的患兒，建議隨訪并考慮復測或