兒童性發(fā)育異常遺傳檢測與咨詢專家共識2026性發(fā)育異常是染色體核型、性腺表型以及外生殖器表型三者不一致的一大類遺傳異質(zhì)性疾病的總稱，臨床表現(xiàn)具有顯著差異性及高度遺傳異質(zhì)性。其病因復(fù)雜，病種繁多，絕大多數(shù)為罕見疾病。隨著對DSD認識的不斷深入和基因檢測技術(shù)在兒科內(nèi)分泌領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，越來越多DSD患者的遺傳學(xué)病因被發(fā)現(xiàn)。DSD的精準(zhǔn)診斷率顯著提高，對臨床實踐具有重要的指導(dǎo)意義，包括性別分配、治療方案制訂、生育能力的預(yù)估、腫瘤發(fā)病風(fēng)險預(yù)測以及相應(yīng)的遺傳咨詢等，為優(yōu)生優(yōu)育提供依據(jù)。但涉及遺傳病因類型多，臨床仍然存在遺傳檢測方法選擇不恰當(dāng)而導(dǎo)致不正確的醫(yī)療決策的現(xiàn)象。因此，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會兒童成長與特殊食品專業(yè)委員會以及中國醫(yī)師協(xié)會青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會組織了多領(lǐng)域?qū)＜?，?jīng)過多次會議研討，歷時近1年，結(jié)合各自的研究成果和臨床經(jīng)驗，參考國內(nèi)外現(xiàn)階段的臨床經(jīng)驗和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制訂“兒童性發(fā)育異常遺傳檢測和咨詢專家共識（2025）”（以下簡稱本共識），旨在從DSD遺傳檢測的送檢指征和檢測流程、遺傳報告解讀、臨床決策建議、再生育風(fēng)險評估和產(chǎn)前診斷等方面進行闡述，為本病提供臨床實踐和遺傳咨詢指導(dǎo)，以期通過精準(zhǔn)醫(yī)療背景下的個體化治療，實現(xiàn)改善患兒預(yù)后的目的。一、疾病概述DSD是由歐洲兒科內(nèi)分泌協(xié)會和美國勞森威爾金斯兒科內(nèi)分泌協(xié)會在2006年美國芝加哥的國際會議發(fā)布的專家共識中首次確切提出并統(tǒng)一命名的，已被醫(yī)學(xué)界廣泛接受和應(yīng)用。DSD患病率約1∶5000，按照性染色體核型分為性染色體異常DSD、46，XYDSD及46，XXDSD，分別占比10%~15%、75%和10%~15%。按照臨床表型可分為非綜合征型DSD和綜合征型DSD，后者指除性腺系統(tǒng)異常外，同時存在其他系統(tǒng)異常。二、致病機制與遺傳學(xué)診斷基礎(chǔ)DSD致病機制復(fù)雜。46，XXDSD主要為先天卵巢分化異常和先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等；46，XYDSD遺傳背景最為復(fù)雜，可歸納為（1）性腺分化發(fā)育異常（完全或部分型性腺發(fā)育不良如Swyer綜合征、卵睪型DSD及睪丸退化等）；（2）雄激素合成或功能障礙（睪酮合成障礙，如促黃體生成素受體變異、類固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白缺陷癥、17α-羥化酶缺陷癥、5α-還原酶缺陷癥等，雄激素作用障礙，如雄激素不敏感綜合征及藥物或環(huán)境因素等其他原因所致）；基因變異以編碼區(qū)點變異最為常見，國內(nèi)報道46，XYDSD單基因變異的檢出率為45%~60%，其中，SRD5A2、AR、NR5A1是常見的致病基因。另外，印記基因異常、染色體拷貝數(shù)變異（copynumbervariations，CNV）、非編碼區(qū)變異和寡基因遺傳等均有報道；（3）尚有約半數(shù)病因及機制不明者。三、遺傳學(xué)檢測指征和檢測流程（一）檢測指征推薦對所有DSD患兒行遺傳學(xué)檢測。DSD的傳統(tǒng)診斷策略是從臨床表型和核型分析進行判斷，但是內(nèi)分泌激素檢測和影像學(xué)評估不能區(qū)別不同病因所致的重疊的臨床表型。兒童期下丘腦-垂體-性腺軸存在較長時間的靜默期，前期研究許多DSD患兒經(jīng)過多次的內(nèi)分泌激素檢測、影像學(xué)檢查和診斷性手術(shù)后，依然未獲得病因診斷。DSD轉(zhuǎn)化研究網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)顯示，在未獲得病因診斷的患者中，97%沒有進行遺傳學(xué)檢測。精準(zhǔn)病因診斷是進行最佳臨床實踐的基石。我國遺傳學(xué)檢測相對可及性高，建議對于所有DSD患者，優(yōu)化診斷策略，盡早行遺傳學(xué)檢測以便獲得精準(zhǔn)診斷，減少不必要的激發(fā)實驗等多次激素檢測取血對患兒帶來的傷害。（二）檢測前遺傳咨詢檢測前遺傳咨詢是基因檢測不可或缺的重要環(huán)節(jié)之一，是保障遺傳檢測被合理利用、達到患者獲益最大化、負面影響最小化的重要措施，也是了解患者家族史、指導(dǎo)患者及其家庭成員的重要環(huán)節(jié)，必須足夠重視。故臨床醫(yī)師首先應(yīng)全面采集信息，詢問家族史并繪制家系圖；明確遺傳學(xué)檢測需求和目的；向患兒家長詳細介紹遺傳學(xué)檢測對DSD診治的獲益、風(fēng)險和局限性；告知預(yù)期檢測結(jié)果、次要和意外發(fā)現(xiàn)的知曉權(quán)；可能后續(xù)需要補充其他檢測項目或?qū)?shù)據(jù)重分析等；建議遺傳檢測能夠同時送檢父母樣本。（三）檢測方法不同檢測方法可檢測范圍以及檢測時間詳見表1，包括染色體核型分析、熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）、染色體微陣列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）、一代測序（Sanger測序）、實時熒光定量PCR、多重連接探針依賴的擴增技術(shù)（multiplexligation-dependentprobeamplificationtechnology，MLPA）、二代測序［包括全基因組測序（wholegenomesequencing，WGS）、全外顯子組測序（wholeexomesequencing，WES）、基因panel測序）、CNV測序（CNV-Seq）等］、長讀長測序（有時也稱三代測序）等。遺傳學(xué)檢測流程1.基礎(chǔ)檢測步驟：推薦所有患兒首先進行染色體核型分析以檢測性染色體異常導(dǎo)致的DSD，必要時完善FISH、CNV測序、CMA以檢測性染色體異常嵌合、拷貝數(shù)變異、染色體微缺失和重復(fù)等異常。2.診斷46，XXDSD者，以不同類型的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等雄激素合成過多的疾病為主，最常見的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥類型為21羥化酶缺陷癥（21-hydroxylasedeficiency，21-OHD），其致病基因CYP21A2存在假基因干擾，不適宜采用二代測序，建議采用特異長片段PCR加一代測序或二代測序加MLPA或長讀長測序檢測CYP21A2基因變異。除外21-OHD后，可采用二代測序檢測46，XXDSD患者以獲得更快的檢測速度、更好的檢測效率和更高的陽性率。3.診斷46，XYDSD者，以單基因變異為主，建議首選panel測序作為一線檢測方法，以減少目標(biāo)基因外冗余數(shù)據(jù)對于分析的干擾，但由于遺傳異質(zhì)性，其應(yīng)用也易漏診。WES可以減少這種漏診且除已知致病基因還可以發(fā)現(xiàn)潛在新致病基因，經(jīng)濟許可且與家長溝通獲得同意后可首選。WES和CNV測序陰性者可進行WGS明確是否存在深度內(nèi)含子、復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異及調(diào)控區(qū)變異等。4.考慮綜合征型DSD者，推薦WES為基礎(chǔ)聯(lián)合CNV測序的序貫法。5.其他檢測：涉及印記基因變異的疾病如Prader-Willi綜合征優(yōu)先選擇印記區(qū)甲基化MLPA進行檢測。另外，隨著測序技術(shù)的進步和成本的降低，家系WES和WGS也越來越多被應(yīng)用于性發(fā)育異常的輔助診斷。家系WES可過濾掉大量從父母遺傳而來但無害的常見變異，快速聚焦在患者獨有的或符合特定遺傳模式的少數(shù)可疑變異上，提高分析效率和準(zhǔn)確性；WGS可以有效檢出WES無法檢出的深度內(nèi)含子變異、復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異、調(diào)控區(qū)變異等，且對于CNV、插入缺失、復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異等分辨率更高，更精準(zhǔn)。當(dāng)臨床表征、家族史和分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)之間存在“不匹配”或“不完全”時，需要考慮寡基因或其他復(fù)雜遺傳模式。6.檢測局限性：并無100%的單一方法可一次性對DSD所有病因作出診斷。需要結(jié)合具體疾病及不同基因特點設(shè)計有針對性的全面檢測方案。通常檢測標(biāo)本為外周血，若情況允許，可獲取性腺等特殊組織標(biāo)本進一步行遺傳學(xué)檢測，以提高陽性率。四、基因檢測報告出具及檢測結(jié)果咨詢基因檢測機構(gòu)不能代替臨床醫(yī)師對受檢者作出臨床診斷，而是應(yīng)將檢測結(jié)果客觀列出并進行說明。DSD基因檢測報告出具建議參照2018年國內(nèi)制訂的相關(guān)共識，且建議患者進行臨床遺傳咨詢。針對檢測結(jié)果進行詳細解釋，針對包括如何治療、長期監(jiān)測的內(nèi)容和青春期發(fā)育、婚育預(yù)期等預(yù)后信息對家長進行講解，必要時多學(xué)科會診。1.致病性和可能致病性變異：DSD精準(zhǔn)診斷有助于指導(dǎo)臨床決策，包括性別分配、治療方案制訂、生育能力的預(yù)估、預(yù)測腫瘤的發(fā)病風(fēng)險以及提供相應(yīng)的遺傳咨詢，為優(yōu)生優(yōu)育提供依據(jù)。只有基因檢測結(jié)果與臨床表型和激素特點相互印證才能確診。若臨床表型、激素結(jié)果高度懷疑，但基因結(jié)果不符合，建議對基因檢測結(jié)果重新分析，或綜合考慮是否需要再補充其他方法的基因檢測。DSD管理中性別分配極為復(fù)雜。研究趨向于對病因明確者以病因診斷和心理性別作為主要分配依據(jù)，比如5α-還原酶缺陷癥、NR5A1基因變異DSD以男性性別占優(yōu)勢傾向于按男孩撫養(yǎng)，完全性雄激素不敏感綜合征的推薦撫養(yǎng)性別是女性，部分性雄激素不敏感綜合征患兒呈不同程度的男性化傾向，尚無撫養(yǎng)性別推薦方案，大多選擇按男孩撫養(yǎng)。確診21-OHD需要早期給予腎上腺皮質(zhì)激素替代治療并長期監(jiān)測優(yōu)化用藥劑量。2.意義未明的變異（variantsofuncertainsignificant，VUS）：當(dāng)變異的致病性評級為VUS時，需謹慎解讀。應(yīng)再次補充臨床和實驗室證據(jù)，重新進行致病性評級以確認致病性，避免誤診、漏診。同時向患兒及其家庭告知隨時間推移和醫(yī)學(xué)認識的逐漸進步，意義不明的變異可能會被重新分類為致病性或良性變異。無法確定致病性的，不能排除臨床診斷，必要時加做功能試驗。3.基因檢測陰性可能原因：（1）尚未被認識的致病基因；（2）低比例嵌合體如體細胞嵌合體和（或）生殖細胞嵌合體等現(xiàn)代的常用技術(shù)無法分辨；（3）測序技術(shù)局限性導(dǎo)致的假陰性，如包括基因特殊結(jié)構(gòu)變異、高度同源的假基因、捕獲-測序技術(shù)不能保證覆蓋100%的外顯子區(qū)域等；（4）樣本質(zhì)量及樣本錯誤導(dǎo)致的測序質(zhì)量不合格或測序結(jié)果不準(zhǔn)確；（5）其他原因如解讀流程遺漏等；（6）遺傳學(xué)認識的局限性?；驒z測陰性的患兒建議隨訪，必要時復(fù)測或重新分析，以獲取新的證據(jù)明確病因。五、再生育指導(dǎo)和遺傳風(fēng)險評估原則明確遺傳學(xué)檢測結(jié)果僅協(xié)助風(fēng)險度預(yù)測而不可能100%避免再發(fā)遺傳性疾病。準(zhǔn)備再生育的家庭宜在有資質(zhì)開展產(chǎn)前診斷的機構(gòu)進行產(chǎn)前遺傳咨詢和再生育風(fēng)險評估。40%~60%的DSD遵循單基因遺傳，遺傳方式包括X連鎖隱性遺傳、X染色體顯性遺傳、Y染色體遺傳、常染色體隱性和常染色體顯性遺傳，也有寡基因遺傳的報道，部分基因可有多種遺傳方式，但是尚有約50%是寡基因或多基因遺傳方式。其中，涉及性別再分配，需要區(qū)分被再分配后男女的患病風(fēng)險，比如，5α-還原酶缺陷癥影響的是男性性別發(fā)育，通常在46，XY個體中才有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，而46，XX的女性即使攜帶復(fù)合雜合變異通常也沒有臨床癥狀。另外，多數(shù)DSD疾病涉及生育問題，在做遺傳咨詢時需要結(jié)合先證者所患疾病的生育力情況再討論后代的患病風(fēng)險。隨著輔助生殖技術(shù)進步，患者的生育問題將會越來越多地得到改善，故推薦對此類患者盡早行生育力評估，在遵循知情同意、自愿、保密、倫理監(jiān)督及非商業(yè)化的原則情況下，鼓勵進行生育力保存。六、產(chǎn)前診斷先證者基因診斷不明者，無法進行遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷。若先證者致病基因已經(jīng)明確，無論缺陷基因是否遺傳于父母，患兒家庭計劃再次生育時，建議（1）若自然受孕行產(chǎn)前診斷；（2）若輔助生殖植入前進行遺傳學(xué)檢測（preimplantationgenetictesting，PGT）。產(chǎn)前診斷根據(jù)母親孕周選取不同的取材方法，包括孕11~13周絨毛活檢和孕17~24周行羊膜腔穿刺術(shù)。但是，產(chǎn)前即使能診斷，因DSD的臨床表現(xiàn)差異大，大多數(shù)疾病不影響生命，一旦發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，是否終止妊娠需要具體討論。在實施PGT前夫妻需要接受詳細的遺傳咨詢和知情同意，充分了解自身的生育和遺傳風(fēng)險，以及PGT技術(shù)存在的局