IBD-PSC的分子病理特征與個體化生物制劑治療策略研究演講人2025-12-09引言：IBD-PSC的臨床挑戰(zhàn)與分子病理研究的必要性01基于分子病理特征的個體化生物制劑治療策略02IBD-PSC的分子病理特征：從基因易感到微環(huán)境紊亂03總結(jié)與展望04目錄IBD-PSC的分子病理特征與個體化生物制劑治療策略研究引言：IBD-PSC的臨床挑戰(zhàn)與分子病理研究的必要性01引言：IBD-PSC的臨床挑戰(zhàn)與分子病理研究的必要性炎癥性腸?。↖nflammatoryBowelDisease,IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（UlcerativeColitis,UC）和克羅恩?。–rohn'sDisease,CD），是一種病因尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。原發(fā)性硬化性膽管炎（PrimarySclerosingCholangitis,PSC）是一種以肝內(nèi)大膽管進(jìn)行性纖維化為特征的慢性膽汁淤積性疾病，約5%-10%的IBD患者合并PSC，形成IBD-PSC重疊綜合征。與單純IBD相比，IBD-PSC患者腸道病變更廣泛（如全結(jié)腸炎發(fā)生率更高）、癌變風(fēng)險顯著增加（結(jié)直腸癌年發(fā)病率約0.5%-1%），且PSC進(jìn)展至肝移植或死亡的風(fēng)險高達(dá)40%-50%。傳統(tǒng)治療策略（如熊去氧膽酸、免疫抑制劑）對IBD-PSC的腸道和肝臟病變改善有限，而生物制劑的應(yīng)用雖為IBD治療帶來突破，但I(xiàn)BD-PSC患者對生物制劑的反應(yīng)率明顯低于單純IBD患者（如抗TNF-α治療應(yīng)答率約40%vs60%-70%），且易發(fā)生耐藥或不良反應(yīng)。引言：IBD-PSC的臨床挑戰(zhàn)與分子病理研究的必要性這一臨床困境的核心在于我們對IBD-PSC的“異質(zhì)性”認(rèn)知不足：腸道與肝臟是否共享共同的分子驅(qū)動通路？為何相同治療在不同患者中療效差異顯著？深入解析IBD-PSC的分子病理特征，揭示其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，是實(shí)現(xiàn)個體化生物制劑治療的前提。近年來，隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展，IBD-PSC的分子圖譜逐漸清晰，為精準(zhǔn)治療提供了新靶點(diǎn)。本文將從分子病理特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述其與個體化生物制劑治療的關(guān)聯(lián)，為臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)。IBD-PSC的分子病理特征：從基因易感到微環(huán)境紊亂02IBD-PSC的分子病理特征：從基因易感到微環(huán)境紊亂IBD-PSC的分子病理特征是遺傳易感性、免疫微環(huán)境失衡、膽管上皮損傷與纖維化、腸道菌群-膽汁酸軸失調(diào)等多維度因素交互作用的結(jié)果，其核心在于“肝腸共通機(jī)制”的紊亂。1遺傳易感性：基因多態(tài)性奠定疾病基礎(chǔ)遺傳因素在IBD-PSC的發(fā)病中起關(guān)鍵作用，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已鑒定出超過50個易感基因位點(diǎn)，其中部分基因同時參與IBD和PSC的發(fā)病，而另一些則具有特異性。1遺傳易感性：基因多態(tài)性奠定疾病基礎(chǔ)1.1HLA區(qū)域：免疫識別的核心調(diào)控者人類白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)域是IBD-PSC最顯著的遺傳易感區(qū)。HLA-Ⅱ類基因（如HLA-DRB113:01、HLA-DQB106:02）與PSC強(qiáng)相關(guān)，其編碼的分子呈遞腸道細(xì)菌或內(nèi)源性抗原給T細(xì)胞，可能通過激活異常免疫應(yīng)答驅(qū)動膽管損傷。值得注意的是，HLA-DRB113:01在IBD-PSC中的頻率顯著高于單純IBD或PSC患者，提示其可能介導(dǎo)“肝腸交叉免疫”——腸道抗原經(jīng)腸-肝循環(huán)被肝內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞識別，激活針對膽管上皮的自身反應(yīng)性T細(xì)胞。1遺傳易感性：基因多態(tài)性奠定疾病基礎(chǔ)1.2非HLA基因：多通路協(xié)同參與非HLA易感基因通過調(diào)控免疫、屏障功能和膽汁代謝參與IBD-PSC發(fā)?。?免疫相關(guān)基因：IL2RA（CD25，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面標(biāo)志）的多態(tài)性可導(dǎo)致Treg功能異常，打破免疫耐受；STAT3基因突變（如R704W）增強(qiáng)Th17細(xì)胞分化，促進(jìn)IL-17等促炎因子釋放，與PSC膽管炎癥進(jìn)展相關(guān)。-屏障功能基因：ECM1（細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1）基因變異破壞腸道上皮緊密連接，增加腸道通透性，使細(xì)菌產(chǎn)物（如LPS）易位至肝臟，激活Kupffer細(xì)胞和膽管周炎癥細(xì)胞。-膽汁代謝基因：ABCB4（MDR2）基因突變導(dǎo)致膽汁磷脂分泌不足，膽汁酸毒性增加，直接損傷膽管上皮；SLC10A2（ASBT，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體）基因多態(tài)性影響膽汁腸肝循環(huán)，加劇膽汁淤積。1遺傳易感性：基因多態(tài)性奠定疾病基礎(chǔ)1.3遺傳-環(huán)境互作：觸發(fā)疾病的外在因素遺傳易感需與環(huán)境因素（如腸道菌群、感染、藥物）相互作用才能致病。例如，NOD2基因（與CD相關(guān)）突變患者，若合并腸道大腸桿菌感染，可能通過TLR4/NF-κB通路激活，同時加重腸道炎癥和膽管損傷，增加IBD-PSC發(fā)病風(fēng)險。2免疫微環(huán)境紊亂：細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞的雙重失衡IBD-PSC的免疫微環(huán)境以“肝腸同源炎癥”為特征，即腸道和肝臟局部存在相似的免疫細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，但存在關(guān)鍵差異。2免疫微環(huán)境紊亂：細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞的雙重失衡2.1細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：促炎與抗炎失衡-IL-23/Th17軸：在IBD-PSC腸道黏膜中，IL-23（由樹突狀細(xì)胞分泌）通過激活STAT3通路促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，分泌IL-17A、IL-22和IL-26。IL-17A可誘導(dǎo)膽管上皮表達(dá)趨化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒細(xì)胞浸潤，釋放髓過氧化物酶（MPO）和活性氧（ROS），直接損傷膽管上皮；而IL-22雖可促進(jìn)上皮修復(fù)，但過度表達(dá)反而通過激活STAT3誘導(dǎo)膽管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)纖維化。-IFN-γ/Th1軸：與單純IBD相比，IBD-PSC患者肝臟門管區(qū)以Th1細(xì)胞浸潤為主，分泌大量IFN-γ和TNF-α。IFN-γ通過上調(diào)膽管上皮MHC-II分子，增強(qiáng)自身抗原呈遞，形成“自身免疫放大環(huán)”；TNF-α則可激活肝星狀細(xì)胞（HSCs），促進(jìn)膠原蛋白合成，加速膽管纖維化。2免疫微環(huán)境紊亂：細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞的雙重失衡2.1細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：促炎與抗炎失衡-調(diào)節(jié)性細(xì)胞功能缺陷：Treg細(xì)胞（分泌IL-10、TGF-β）在IBD-PSC外周血和肝臟中數(shù)量減少、功能受損，無法有效抑制Th1/Th17細(xì)胞過度活化。IL-10基因敲除小鼠可自發(fā)腸道炎癥和膽管損傷，模擬IBD-PSC表型，證實(shí)抗炎因子缺乏的重要性。2免疫微環(huán)境紊亂：細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞的雙重失衡2.2免疫細(xì)胞亞群：組織駐留細(xì)胞的特殊作用-肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞（BECs）：不僅是損傷靶點(diǎn)，更是主動參與炎癥的“免疫細(xì)胞樣細(xì)胞”。在IBD-PSC中，BECs可表達(dá)TLR2/4、NOD2等模式識別受體（PRRs），識別腸道易位細(xì)菌產(chǎn)物，分泌趨化因子（如CCL2、CXCL10）和細(xì)胞因子（如IL-6、BAFF），招募單核細(xì)胞、B細(xì)胞浸潤，形成“淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)”，促進(jìn)局部自身抗體產(chǎn)生（如抗中性胞質(zhì)抗體ANCA）。-黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞（MAIT細(xì)胞）：作為一種固有免疫T細(xì)胞，MAIT細(xì)胞在IBD-PSC腸道和肝臟中顯著擴(kuò)增。其通過識別微生物維生素B2代謝產(chǎn)物，分泌IFN-γ和IL-17，加劇炎癥反應(yīng)，且與PSC膽管損傷程度呈正相關(guān)。3膽管上皮損傷與纖維化：從炎癥到硬化的惡性循環(huán)PSC的病理特征為大膽管“洋蔥皮樣”纖維化（concentricfibrosisaroundbileducts），而IBD-PSC的膽管損傷與腸道炎癥密切相關(guān)，其分子機(jī)制涉及“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”和“纖維化微環(huán)境”的形成。3膽管上皮損傷與纖維化：從炎癥到硬化的惡性循環(huán)3.1膽管上皮損傷的驅(qū)動因素-膽汁酸毒性：腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致次級膽汁酸（如石膽酸）增加，通過激活BECs上的FXR受體和TGR5受體，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激（ROS生成增加）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，觸發(fā)細(xì)胞凋亡。01-炎癥介質(zhì)協(xié)同作用：TNF-α和IFN-γ可上調(diào)BECs表達(dá)ICAM-1、VCAM-1，促進(jìn)免疫細(xì)胞黏附；同時誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）組織抑制劑（TIMPs）表達(dá)增加，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)纖維化沉積。03-自身免疫攻擊：抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）及ANCA等自身抗體可與BECs表面抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），導(dǎo)致細(xì)胞溶解。023膽管上皮損傷與纖維化：從炎癥到硬化的惡性循環(huán)3.2肝星狀細(xì)胞（HSCs）激活：纖維化的核心效應(yīng)細(xì)胞靜息態(tài)HSCs儲存維生素A，在炎癥刺激下被激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，分泌大量I型、III型膠原蛋白和層粘連蛋白，形成纖維間隔。在IBD-PSC中，TGF-β1是HSCs激活的最強(qiáng)誘導(dǎo)因子，其來源包括：①活化的Kupffer細(xì)胞分泌；②血小板源性生長因子（PDGF）由血小板和炎癥細(xì)胞釋放，與TGF-β1協(xié)同促進(jìn)HSCs增殖。此外，膽管上皮來源的IL-6可通過JAK2/STAT3通路增強(qiáng)HSCs的膠原合成能力。2.4腸道菌群-膽汁酸軸失調(diào)：肝腸對話的關(guān)鍵紐帶腸道菌群和膽汁酸的相互作用是IBD-PSC“肝腸軸”紊亂的核心環(huán)節(jié)。菌群失調(diào)（如產(chǎn)短鏈脂肪酸SCFA的菌屬減少、革蘭陰性菌增多）導(dǎo)致膽汁腸肝循環(huán)障礙，次級膽汁酸比例失衡，進(jìn)而加重腸道屏障損傷和肝臟炎癥。3膽管上皮損傷與纖維化：從炎癥到硬化的惡性循環(huán)4.1菌群失調(diào)的特征-多樣性降低：IBD-PSC患者腸道菌群α多樣性顯著低于健康人群，厚壁菌門（如Faecalibacteriumprausnitzii）減少，變形菌門（如大腸桿菌、腸球菌）增加，形成“致炎性菌群結(jié)構(gòu)”。-膽汁酸代謝菌異常：7α-脫羥化菌（如Clostridiumscindens）減少導(dǎo)致次級膽汁酸（如脫氧膽酸）合成不足，無法有效抑制革蘭陰性菌生長；而β-葡萄糖醛酸酶活性增加（如大腸桿菌），使結(jié)合型膽汁酸水解為游離型，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。3膽管上皮損傷與纖維化：從炎癥到硬化的惡性循環(huán)4.2膽汁酸的肝腸反饋膽汁酸通過激活腸道FXR和肝臟TGR5受體，調(diào)節(jié)脂代謝、葡萄糖代謝和免疫反應(yīng)。在IBD-PSC中，F(xiàn)XR信號通路受損：腸道FXR激活可促進(jìn)抗菌肽（如RegIIIγ）分泌，抑制細(xì)菌過度生長；肝臟FXR抑制則減少膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（如BSEP）表達(dá)，加重膽汁淤積。此外，疏水性膽汁酸（如石膽酸）可直接損傷腸道上皮，增加通透性，形成“菌群易位-炎癥加重-膽汁淤積”的惡性循環(huán)?；诜肿硬±硖卣鞯膫€體化生物制劑治療策略03基于分子病理特征的個體化生物制劑治療策略深入理解IBD-PSC的分子病理網(wǎng)絡(luò)，為打破傳統(tǒng)“一刀切”的治療困境提供了關(guān)鍵突破口。個體化生物制劑治療的核心在于：根據(jù)患者的分子分型（如免疫微環(huán)境表型、纖維化驅(qū)動通路、菌群特征），選擇靶向特定分子通路的藥物，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。1現(xiàn)有生物制劑的作用機(jī)制與IBD-PSC應(yīng)用現(xiàn)狀目前用于IBD的生物制劑主要包括抗TNF-α、抗整合素、抗IL-12/23、抗IL-23/JAK抑制劑等，其在IBD-PSC中的應(yīng)用需結(jié)合分子病理特征評估療效和風(fēng)險。1現(xiàn)有生物制劑的作用機(jī)制與IBD-PSC應(yīng)用現(xiàn)狀1.1抗TNF-α制劑：療效有限但仍是基礎(chǔ)選擇英夫利西單抗（IFX）、阿達(dá)木單抗（ADA）通過中和TNF-α，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)。然而，IBD-PSC患者對IFX的應(yīng)答率僅約40%，低于單純IBD（60%-70%），且部分患者出現(xiàn)“肝膽癥狀加重”（可能與TNF-α抑制后膽汁酸代謝紊亂有關(guān)）。分子機(jī)制上，抗TNF-α對以Th1/IFN-γ為主導(dǎo)的PSC肝臟炎癥效果較弱，但對合并腸道潰瘍、瘺管的患者仍可改善腸道癥狀。1現(xiàn)有生物制劑的作用機(jī)制與IBD-PSC應(yīng)用現(xiàn)狀1.2抗整合素制劑：靶向淋巴細(xì)胞歸巢維得利珠單抗（VDZ）通過抑制α4β7整合素，阻斷淋巴細(xì)胞向腸道歸巢。IBD-PSC患者腸道病變常累及結(jié)腸，VDZ可能通過改善腸道黏膜屏障減少細(xì)菌易位，間接減輕肝臟炎癥。研究顯示，VDZ對合并PSC的UC患者黏膜愈合率與單純UC相當(dāng)，且不影響膽管酶水平，安全性較好。3.1.3抗IL-12/23與抗IL-23制劑：靶向Th17/Th1軸烏司奴單抗（UST，抗IL-12/23p40）和瑞莎珠單抗（RIS，抗IL-23p19）通過阻斷IL-23/Th17軸，抑制IL-17A、IL-22等促炎因子分泌。對于以IL-23/Th17為主導(dǎo)的IBD-PSC患者（如血清IL-23升高、肝臟MAIT細(xì)胞浸潤明顯），UST可能同時改善腸道和肝臟病變。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，UST治療12周后，IBD-PSC患者ALP水平下降30%以上者達(dá)45%，且腸道內(nèi)鏡下緩解率與單純IBD無差異。1現(xiàn)有生物制劑的作用機(jī)制與IBD-PSC應(yīng)用現(xiàn)狀1.4JAK抑制劑：靶向細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)托法替布（JAK1/3抑制劑）、烏帕替尼（JAK1抑制劑）通過阻斷JAK-STAT通路，抑制下游細(xì)胞因子（如IL-6、IL-23、IFN-γ）信號。對于STAT3高表達(dá)的IBD-PSC患者（如肝組織p-STAT3染色強(qiáng)陽性），JAK抑制劑可能通過抑制HSCs活化和膽管上皮EMT，延緩纖維化進(jìn)展。但需警惕肝毒性風(fēng)險，用藥需監(jiān)測肝功能。2基于分子分型的個體化治療路徑構(gòu)建根據(jù)IBD-PSC的分子病理特征，可將其分為“免疫主導(dǎo)型”“纖維化主導(dǎo)型”“菌群失調(diào)型”等亞型，不同亞型對應(yīng)不同的治療靶點(diǎn)（表1）。2基于分子分型的個體化治療路徑構(gòu)建2.1免疫主導(dǎo)型：以Th1/Th17極化為特征-分子標(biāo)志物：血清IFN-γ、IL-17A升高，肝組織Th1/Th17細(xì)胞浸潤為主，HLA-DRB113:01陽性。01-治療策略：優(yōu)先選擇抗IL-23制劑（如UST、RIS），通過阻斷IL-23/Th17軸抑制腸道和肝臟炎癥；若合并TNF-α介導(dǎo)的腸道潰瘍，可聯(lián)合IFX（需密切監(jiān)測肝膽安全性）。02-療效預(yù)測：治療4周后血清IL-23水平下降>50%、糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）<150μg/g者，提示肝臟生化改善可能性大。032基于分子分型的個體化治療路徑構(gòu)建2.2纖維化主導(dǎo)型：以TGF-β1/HSCs激活為特征010203-分子標(biāo)志物：血清TGF-β1、PIIINP（III型前膠原N端肽）升高，肝臟影像學(xué)提示膽管壁增厚、纖維間隔形成，ABCB4基因突變陽性。-治療策略：以延緩纖維化為核心，首選JAK抑制劑（如烏帕替尼）抑制TGF-β1/STAT3通路；聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）改善膽汁淤積，減少膽汁酸毒性對膽管上皮的損傷。-療效監(jiān)測：每6個月檢測肝臟硬度值（LSM，F(xiàn)ibroScan）、APRI評分，評估纖維化進(jìn)展情況。2基于分子分型的個體化治療路徑構(gòu)建2.3菌群失調(diào)型：以膽汁酸代謝紊亂為特征-分子標(biāo)志物：糞便菌群多樣性降低，次級膽汁酸/初級膽汁酸比例<0.1，血清石膽酸水平升高，F(xiàn)XR基因多態(tài)性（如rs6722415）變異。-治療策略：以調(diào)節(jié)菌群-膽汁酸軸為核心，合生元（如益生菌+膳食纖維）增加產(chǎn)SCFA菌屬，F(xiàn)XR激動劑（如奧貝膽酸）促進(jìn)膽汁酸排泄和腸道屏障修復(fù)；若合并革蘭陰性菌過度生長，可短期使用利福平（抑制β-葡萄糖醛酸酶）。-療效預(yù)測：糞便次級膽汁酸比例恢復(fù)至>0.2、血清LBP（脂多糖結(jié)合蛋白）<50ng/ml者，提示腸道屏障功能改善。3耐藥機(jī)制與治療策略優(yōu)化約30%-40%的IBD-PSC患者對初始生物制劑治療無反應(yīng)（原發(fā)耐藥）或療效減退（繼發(fā)耐藥），其耐藥機(jī)制與分子病理特征密切相關(guān)。3耐藥機(jī)制與治療策略優(yōu)化3.1原發(fā)耐藥的機(jī)制與應(yīng)對-機(jī)制：①靶點(diǎn)分子低表達(dá)（如抗TNF-α治療者血清TNF-α水平正常，提示非TNF-α主導(dǎo)炎癥）；②信號通路代償激活（如抗IL-23治療者IL-12/IFN-γ通路代償性增強(qiáng)）；③腸道屏障持續(xù)損傷（菌群易位持續(xù)觸發(fā)炎癥）。-應(yīng)對策略：治療前通過血清細(xì)胞因子譜（如Luminex檢測IL-12、IL-23、IFN-γ）明確主導(dǎo)通路，避免“盲選”；若抗TNF-α原發(fā)耐藥，換用抗IL-23制劑（如RIS）；若屏障損傷為主，聯(lián)合VDZ和益生菌，減少淋巴細(xì)胞歸巢和細(xì)菌易位。3耐藥機(jī)制與治療策略優(yōu)化3.2繼發(fā)耐藥的機(jī)制與應(yīng)對-機(jī)制：①藥物濃度不足（如抗TNF-α制劑出現(xiàn)抗體中和，導(dǎo)致血藥濃度下降）；②克隆選擇（炎癥細(xì)胞亞群克隆擴(kuò)增，如出現(xiàn)TNF-α非依賴性Th1細(xì)胞）；③纖維化進(jìn)展（藥物難以滲透至纖維化區(qū)域）。-應(yīng)對策略：監(jiān)測藥物濃度和抗體（如IFX谷濃度<5μg/ml、抗藥抗體陽性者，需調(diào)整劑量或換用原研藥）；若出現(xiàn)克隆選擇，更換作用機(jī)制不同的藥物（如從抗TNF-α換為JAK抑制劑）；纖維化進(jìn)展者聯(lián)合抗纖維化藥物（如吡非尼酮）。4個體化治療的臨床實(shí)施路徑基于分子病理特征的個體化治療需建立“治療前評估-治療中監(jiān)測-治療后調(diào)整”的全程管理模式（圖1）。4個體化治療的臨床實(shí)施路徑4.1治療前評估：構(gòu)建多維度分子分型-臨床表型：IBD類型（UC/CD）、PSC分期（基于MRI-PSC評分）、肝膽癥狀（如瘙癢、疲勞）。-分子標(biāo)志物：血清學(xué)（IL-23、IFN-γ、TGF-β1、膽汁酸譜）、糞便學(xué)（菌群多樣性、SCFA、β-葡萄糖醛酸酶活性）、組織學(xué)（肝活檢免疫組化檢測Th1/Th17細(xì)胞、HSCs活化標(biāo)志物）。-遺傳學(xué)檢測：HLA-DRB113:01、ABCB4、STAT3等易感基因檢測，輔助判斷疾病風(fēng)險和預(yù)后。4個體化治療的臨床實(shí)施路徑4.2治療中監(jiān)測：動態(tài)評估療效與安全性-短期監(jiān)測（4-12周）：血清膽管酶（ALP、GGT）、FC、細(xì)胞因子水平變化，評估初始應(yīng)答；藥物濃度和抗體檢測，預(yù)防繼發(fā)耐藥。-長期監(jiān)測（3-6個月）：肝臟MRI（膽管形態(tài)變化）、FibroScan（肝臟硬度）、腸鏡（黏膜愈合情況），評估器官損傷改善程度；定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能