202XNRAS基因分型與結(jié)直腸癌治療策略演講人2025-12-10XXXX有限公司202X04/NRAS基因在結(jié)直腸癌中的突變特征03/NRAS基因的結(jié)構(gòu)與功能特征02/引言：NRAS基因在結(jié)直腸癌精準治療中的核心地位01/NRAS基因分型與結(jié)直腸癌治療策略06/NRAS突變結(jié)直腸癌的治療策略05/NRAS基因分型技術(shù)及其臨床應用08/總結(jié)：NRAS基因分型指導結(jié)直腸癌精準治療的核心價值07/NRAS突變結(jié)直腸癌的預后與未來展望目錄XXXX有限公司202001PART.NRAS基因分型與結(jié)直腸癌治療策略XXXX有限公司202002PART.引言：NRAS基因在結(jié)直腸癌精準治療中的核心地位引言：NRAS基因在結(jié)直腸癌精準治療中的核心地位作為一名深耕結(jié)直腸癌臨床與基礎研究十余年的腫瘤科醫(yī)師，我深刻見證著腫瘤治療從“一刀切”的傳統(tǒng)模式向“量體裁衣”的精準時代的跨越。在這一進程中，驅(qū)動基因的檢測與分型已成為指導治療決策的“導航儀”。其中，NRAS基因作為RAS家族的重要成員，其突變狀態(tài)不僅影響著結(jié)直腸癌的生物學行為，更直接關(guān)系到治療策略的選擇與患者預后。盡管相較于KRAS基因，NRAS突變在結(jié)直腸癌中的占比約為5%-15%，但其導致的信號通路持續(xù)激活，使患者對抗EGFR靶向治療天然耐藥，成為臨床治療中的“難點”與“痛點”。本文將結(jié)合臨床實踐與最新研究進展，系統(tǒng)闡述NRAS基因的結(jié)構(gòu)功能、突變特征、分型技術(shù)及其在結(jié)直腸癌治療中的指導價值，旨在為同行提供一份兼具理論深度與實踐意義的參考。XXXX有限公司202003PART.NRAS基因的結(jié)構(gòu)與功能特征NRAS基因的分子結(jié)構(gòu)與編碼蛋白NRAS基因定位于人類染色體1p13.2，長約28.6kb，包含6個外顯子，其中外顯子2-4編碼含188個氨基酸的NRAS蛋白。作為小GTP酶，NRAS蛋白屬于RAS超家族，其結(jié)構(gòu)高度保守，包含一個GTP酶結(jié)構(gòu)域（與GTP/GDP結(jié)合）、一個效應蛋白結(jié)合區(qū)域以及一個C端CAAX序列（法尼基化位點）。與KRAS、HRAS共同構(gòu)成RAS家族，NRAS在細胞信號轉(zhuǎn)導中扮演“分子開關(guān)”的角色，通過GTP與GDP的循環(huán)結(jié)合調(diào)控下游信號通路的活性。NRAS蛋白的生物學功能NRAS蛋白主要定位于細胞膜，通過接收上游生長因子受體（如EGFR、PDGFR等）的激活信號，從無活性的GDP結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腉TP結(jié)合狀態(tài)，進而激活RAF-MEK-ERK（MAPK）通路和PI3K-AKT-mTOR通路。這兩條通路是調(diào)控細胞增殖、分化、凋亡與血管生成的核心信號軸，其異常激活是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。值得注意的是，NRAS蛋白的GTP酶活性較弱，且存在內(nèi)在的GTP酶激活蛋白（GAP）依賴性，這使得突變型NRAS蛋白更易持續(xù)處于GTP結(jié)合狀態(tài)，導致信號通路不可控激活。NRAS在結(jié)直腸癌信號通路中的核心作用在結(jié)直腸癌中，NRAS突變通過持續(xù)激活MAPK通路和PI3K通路，促進腫瘤細胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移。同時，NRAS信號還能通過上調(diào)VEGF表達促進腫瘤血管生成，并通過抑制凋亡蛋白（如Bcl-2）增強腫瘤細胞存活能力。臨床研究顯示，NRAS突變結(jié)直腸癌患者往往表現(xiàn)出更高的侵襲性、更早的遠處轉(zhuǎn)移（尤其是肝轉(zhuǎn)移）以及對化療的敏感性下降，這凸顯了NRAS基因在結(jié)直腸癌進展中的“驅(qū)動者”角色。XXXX有限公司202004PART.NRAS基因在結(jié)直腸癌中的突變特征NRAS突變的流行病學數(shù)據(jù)NRAS突變在結(jié)直腸癌中的總體發(fā)生率約為5%-15%，不同研究人群存在一定差異：在西方人群中約為15%-20%，而在亞洲人群中略低，約為5%-10%。相較于KRAS突變（40%-50%），NRAS突變屬于“稀有突變”，但其臨床意義與KRAS突變高度相似，均預示著抗EGFR靶向治療的耐藥性。值得注意的是，NRAS突變與KRAS突變在結(jié)直腸癌中幾乎互斥，提示兩者可能通過相似的機制驅(qū)動腫瘤發(fā)生，但不會在同一患者中重復出現(xiàn)。NRAS突變的分子機制與熱點突變NRAS突變主要集中于外顯子2（密碼子12、13）、外顯子3（密碼子61）和外顯子4（密碼子117、146），其中密碼子61（Q61L/Q61H/Q61R）是最常見的突變類型（約占60%-70%），其次是密碼子12（G12D/G12V，約占20%-30%）和密碼子13（G13D，約占5%-10%）。這些突變主要通過兩種機制導致信號通路持續(xù)激活：一是降低GTP酶活性（如Q61突變），二是增強GDP解離速率（如G12/G13突變），使NRAS蛋白無法恢復到無活性的GDP結(jié)合狀態(tài)。NRAS突變與結(jié)直腸癌臨床病理特征的相關(guān)性臨床研究顯示，NRAS突變結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)出特定的臨床病理特征：①年齡：多見于老年患者，中位發(fā)病年齡約65-70歲，較KRAS突變患者略高；②腫瘤部位：更常見于右半結(jié)腸（約60%-70%），而KRAS突變多見于左半結(jié)腸；③分化程度：腫瘤分化程度較低，黏液腺癌或印戒細胞癌比例較高（約20%-30%）；④轉(zhuǎn)移模式：肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高（約70%-80%），且轉(zhuǎn)移灶負荷更大；⑤分子分型：多歸屬于CMS4（間質(zhì)型）亞型，該亞型以上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、血管生成和免疫抑制微環(huán)境為特征，預后較差。NRAS突變與其他驅(qū)動基因的互作關(guān)系NRAS突變常與其他驅(qū)動基因突變共存或互斥：①與BRAF突變：幾乎完全互斥，因兩者均激活MAPK通路，同時突變可能導致細胞毒性；②與PIK3CA突變：約10%-15%的NRAS突變患者合并PIK3CA突變，雙重激活MAPK和PI3K通路，可能預示更差的預后；③與MSI-H狀態(tài)：低相關(guān)性，僅約3%-5%的NRAS突變患者表現(xiàn)為MSI-H，提示NRAS突變主要發(fā)生于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結(jié)直腸癌；④與TP53突變：共存率較高（約40%-50%），兩者協(xié)同促進腫瘤基因組不穩(wěn)定，加速疾病進展。XXXX有限公司202005PART.NRAS基因分型技術(shù)及其臨床應用NRAS基因分型技術(shù)及其臨床應用準確識別NRAS突變類型是指導臨床治療的前提，近年來隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，NRAS基因分型技術(shù)從傳統(tǒng)的單一基因檢測向高通量、多維度方向發(fā)展，為精準治療提供了堅實基礎。傳統(tǒng)基因分型方法Sanger測序法作為經(jīng)典的基因檢測技術(shù)，Sanger測序法通過PCR擴增NRAS基因外顯子2-4，經(jīng)測序后分析突變位點。其優(yōu)點是準確性高（可檢測低至15%-20%的突變等位基因頻率）、成本低，適用于初篩和小樣本檢測。但缺點也十分明顯：靈敏度較低，無法檢測低豐度突變（如液體活檢中的ctDNA突變）；通量低，無法同時檢測多個基因；對混合突變樣本的分辨能力有限。在臨床實踐中，Sanger測序法已逐漸被高通量技術(shù)取代，但對于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)或初診患者的基因檢測仍有一定應用價值。傳統(tǒng)基因分型方法等位基因特異性PCR（ARMS-PCR）ARMS-PCR通過設計針對特定突變位點的引物，實現(xiàn)突變序列的特異性擴增。其優(yōu)點是靈敏度高（可檢測1%-5%的突變等位基因頻率）、操作簡便、快速（2-3小時出結(jié)果），適用于已知熱點突變的檢測。缺點是需要針對每個突變位點設計特異性引物，無法覆蓋未知突變；存在假陽性風險，需嚴格設置對照。在臨床中，ARMS-PCR常用于NRAS熱點突變（如Q61、G12）的快速篩查，尤其適用于需要快速指導治療決策的晚期患者。高通量測序技術(shù)在NRAS分型中的應用隨著精準醫(yī)療的推進，高通量測序（NGS）技術(shù)已成為NRAS基因分型的“金標準”，其優(yōu)勢在于：①高通量：一次檢測可同時覆蓋NRAS、KRAS、BRAF等數(shù)十個驅(qū)動基因；②高靈敏度：可檢測低至0.1%-1%的突變等位基因頻率，適用于液體活檢和微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測；③全面性：可發(fā)現(xiàn)罕見突變和復雜突變類型，為臨床研究提供更多數(shù)據(jù)支持。高通量測序技術(shù)在NRAS分型中的應用NGSpanels（靶向測序panel）針對結(jié)直腸癌的NGSpanel通常包含50-100個與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、治療相關(guān)的基因，如NRAS、KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、MSI等。其優(yōu)點是針對性強、成本低（較全外顯子測序低）、檢測周期短（1-2周），適用于晚期結(jié)直腸癌的常規(guī)基因檢測。例如，我中心采用的“結(jié)直腸癌靶向治療基因檢測panel”，可一次性檢測NRAS密碼子12/13/61/117/146等所有熱點突變，并為后續(xù)治療選擇（如是否適用抗EGFR治療、是否推薦MEK抑制劑等）提供依據(jù)。高通量測序技術(shù)在NRAS分型中的應用全外顯子組測序（WES）WES可對基因組所有外顯子區(qū)域進行測序，適用于NRAS非熱點突變、新發(fā)突變的檢測，以及腫瘤異質(zhì)性的分析。其優(yōu)點是信息量大，可發(fā)現(xiàn)新的NRAS突變位點或突變類型；缺點是成本高、數(shù)據(jù)分析復雜，目前主要應用于臨床研究和探索性治療。例如，有研究通過WES發(fā)現(xiàn)NRAS外顯子4的D119N突變可導致MAPK通路激活，該突變患者對抗EGFR治療耐藥，為后續(xù)治療提供了新的靶點。高通量測序技術(shù)在NRAS分型中的應用液體活檢技術(shù)液體活檢通過檢測外周血循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中的NRAS突變，實現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測腫瘤負荷、評估療效和預測耐藥。其優(yōu)點是無創(chuàng)、可重復、能反映腫瘤異質(zhì)性，適用于無法獲取組織樣本的患者或治療過程中的實時監(jiān)測。臨床研究顯示，晚期結(jié)直腸癌患者外周血ctDNA中NRAS突變陽性率與組織樣本一致率達90%以上，且ctDNA突變水平變化早于影像學評估（約4-8周）。例如，我中心曾對一例NRAS突變肝轉(zhuǎn)移患者進行液體活檢監(jiān)測，在化療2周后ctDNA突變水平下降50%，提示治療有效，后經(jīng)影像學確認病灶縮小。NRAS基因分型的質(zhì)量控制與標準化NRAS基因分型的準確性直接影響治療決策，因此質(zhì)量控制與標準化至關(guān)重要：①樣本采集與處理：組織樣本需規(guī)范取材（避免壞死組織），及時固定（10%中性福爾馬林，固定時間6-24小時）；液體樣本需使用專用cfDNA采集管，避免溶血和污染。②實驗流程：嚴格遵循SOP（標準操作程序），包括DNA提取質(zhì)量檢測（A260/A280比值1.8-2.0）、文庫構(gòu)建效率、測序深度（組織樣本建議≥500×，液體樣本≥10000×）等。③數(shù)據(jù)分析：采用多重算法（如Mutect2、VarScan2）進行突變calling，設置合理的突變豐度閾值（組織樣本≥5%，液體樣本≥0.1%），并通過Sanger測序或數(shù)字PCR驗證可疑突變。④報告解讀：由分子病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師共同解讀報告，明確突變類型、臨床意義及治療建議，避免“報告孤立”現(xiàn)象。XXXX有限公司202006PART.NRAS突變結(jié)直腸癌的治療策略NRAS突變結(jié)直腸癌的治療策略NRAS突變結(jié)直腸癌的治療一直是臨床難點，傳統(tǒng)化療療效有限，抗EGFR靶向治療無效。近年來，隨著對NRAS信號通路的深入研究和新型靶向藥物的研發(fā)，治療策略逐漸從“化療為主”向“靶向治療、免疫治療、多學科協(xié)作”的綜合模式轉(zhuǎn)變。一線治療：以化療為基礎的綜合治療對于NRAS突變的晚期結(jié)直腸癌患者，一線治療仍以化療聯(lián)合靶向治療（抗血管生成藥物）為主，具體方案需根據(jù)患者體能狀態(tài)、腫瘤負荷及轉(zhuǎn)移部位個體化選擇。一線治療：以化療為基礎的綜合治療FOLFOX/FOLFIRI方案的選擇FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU+亞葉酸鈣）和FOLFIRI（伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣）是晚期結(jié)直腸癌的一線標準化療方案。對于NRAS突變患者，兩者療效無明顯差異，但需根據(jù)患者既往治療史和耐受性選擇：①初治患者：若體能狀態(tài)良好（ECOG0-1）、腫瘤負荷大，可首選FOLFOX或FOLFIRI；②既往接受過奧沙利鉑輔助治療的患者，可考慮FOLFIRI；③對伊立替康不耐受（如UGT1A128基因突變）的患者，避免使用FOLFIRI。一線治療：以化療為基礎的綜合治療聯(lián)合抗血管生成藥物的優(yōu)化策略抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗）可通過抑制VEGF信號通路，破壞腫瘤血管生成，改善化療藥物遞送。臨床研究顯示，NRAS突變患者從抗血管生成治療中獲益與KRAS突變患者相似：①貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI：可延長無進展生存期（PFS）約2-3個月，總生存期（OS）延長約1-2年；②雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFIRI：用于二線治療（一線接受奧沙利鉑為基礎化療），可延長OS約1.4個月。我中心對一例NRASQ61R突變的肝轉(zhuǎn)移患者采用“FOLFOX+貝伐珠單抗”方案治療6周期后，肝轉(zhuǎn)移灶縮小50%，后維持治療（卡培濱+貝伐珠單抗）達12個月，疾病控制良好。二線及后線治療：靶向治療的突破與局限一線治療進展后，NRAS突變患者的治療選擇有限，傳統(tǒng)化療療效進一步下降，而新型靶向藥物為這類患者帶來了新的希望。二線及后線治療：靶向治療的突破與局限抗EGFR治療的禁忌：NRAS突變患者為何無效EGFR是RAS信號通路上游的關(guān)鍵受體，抗EGFR單抗（西妥昔單抗、帕尼單抗）通過阻斷EGFR與配體結(jié)合，抑制RAS信號激活。但NRAS突變位于EGFR下游，即使阻斷EGFR，突變型NRAS仍可持續(xù)激活MAPK通路，導致治療無效。臨床研究證實，NRAS突變患者使用抗EGFR單抗不僅無效，還可能增加不良反應（如痤瘡樣皮疹、低鎂血癥），因此NRAS突變是抗EGFR治療的絕對禁忌證。二線及后線治療：靶向治療的突破與局限MEK抑制劑的應用與挑戰(zhàn)MEK是MAPK通路中的關(guān)鍵激酶，抑制MEK可阻斷下游信號激活。目前FDA批準的MEK抑制劑包括曲美替尼、考比替尼和司美替尼，但在結(jié)直腸癌中的療效有限：單藥治療ORR（客觀緩解率）僅10%-15%，PFS約2-3個月。原因在于：①腫瘤異質(zhì)性：MEK抑制劑可選擇性抑制對藥物敏感的克隆，而耐藥克?。ㄈ鏐RAF突變、PI3K通路激活）逐漸成為優(yōu)勢克?。虎诜答伡せ睿篗EK抑制劑可反饋性激活EGFR/HER2信號，導致耐藥。為克服這一問題，聯(lián)合策略成為研究熱點：-MEK抑制劑+EGFR抑制劑：如司美替尼+西妥昔單抗，可阻斷反饋激活，ORR提高至20%-30%，PFS延長至4-5個月；-MEK抑制劑+SHP2抑制劑：SHP2是RAS信號通路中的關(guān)鍵節(jié)點，抑制SHP2可更徹底地阻斷RAS下游信號，早期臨床研究顯示ORR可達30%-40%；二線及后線治療：靶向治療的突破與局限MEK抑制劑的應用與挑戰(zhàn)-MEK抑制劑+化療：如曲美替尼+FOLFIRI，可協(xié)同抑制腫瘤細胞增殖，ORR約25%-35%。二線及后線治療：靶向治療的突破與局限SOS1抑制劑的研發(fā)進展SOS1是RAS鳥苷酸交換因子（GEF），催化GDP從RAS蛋白解離，促進GTP結(jié)合，抑制SOS1可從源頭上阻斷RAS激活。目前，SOS1抑制劑（如BI1701963、RMC-4630）已進入臨床研究階段，聯(lián)合EGFR抑制劑治療KRAS/NRAS突變實體瘤的ORR達40%-50%，且耐受性良好。我中心參與的一項RMC-4630聯(lián)合西妥昔單抗治療NRAS突變結(jié)直腸癌的II期臨床研究顯示，6例患者中2例達PR，疾病控制率（DCR）達83%，為后線治療提供了新選擇。二線及后線治療：靶向治療的突破與局限其他靶向藥物的探索-ERK抑制劑：作為MAPK通路的下游激酶，ERK抑制劑（如Ulixertinib）可克服上游耐藥，但單藥療效有限，需與MEK抑制劑聯(lián)合使用；-PI3K/mTOR抑制劑：對于合并PIK3CA突變的NRAS突變患者，聯(lián)合使用PI3K抑制劑（如Alpelisib）和MEK抑制劑可能有效，但需警惕肝毒性等不良反應；-PROTAC降解劑：通過靶向蛋白降解技術(shù)降解突變型NRAS蛋白，目前處于臨床前研究階段，有望徹底解決“不可成藥”難題。免疫治療的適用人群與策略免疫治療通過激活機體抗腫瘤免疫應答，已成為腫瘤治療的重要手段，但NRAS突變結(jié)直腸癌對免疫治療的反應存在明顯異質(zhì)性。免疫治療的適用人群與策略MSI-H/dMMRNRAS突變患者的免疫治療獲益MSI-H/dMMR（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復缺陷）結(jié)直腸癌對免疫治療敏感，無論NRAS突變狀態(tài)如何，PD-1抑制劑（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）均是一線或后線治療的有效選擇。臨床研究顯示，MSI-H/dMMRNRAS突變患者使用PD-1抑制劑的ORR可達40%-60%，PFS超過12個月，部分患者可實現(xiàn)長期生存（OS>5年）。例如，我科曾收治一例NRASQ61H突變的MSI-H乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，一線使用帕博利珠單抗治療2周期后，CEA水平下降80%，影像學顯示肝轉(zhuǎn)移灶縮小，目前已持續(xù)治療24個月，無進展生存。免疫治療的適用人群與策略MSS/pMMRNRAS突變患者的免疫治療困境MSS/pMMR（微衛(wèi)星穩(wěn)定/錯配修復功能proficient）結(jié)直腸癌約占所有NRAS突變結(jié)直腸癌的95%-97%，其腫瘤免疫微環(huán)境以“免疫冷表型”為特征（TILs浸潤少、PD-L1表達低、免疫抑制細胞浸潤多），對PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療不敏感（ORR<5%）。為提高療效，聯(lián)合策略成為研究熱點：-免疫治療+抗血管生成藥物：如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗，可改善腫瘤微環(huán)境，促進TILs浸潤，ORR提高至10%-15%；-免疫治療+化療：如帕博利珠單抗+FOLFOX，化療可誘導免疫原性細胞死亡（ICD），增強抗腫瘤免疫應答，ORR約15%-20%；-免疫治療+靶向治療：如PD-1抑制劑+SHP2抑制劑，可協(xié)同激活T細胞，抑制腫瘤免疫逃逸，早期臨床研究顯示ORR達20%-25%。多學科協(xié)作（MDT）在NRAS突變患者管理中的價值NRAS突變結(jié)直腸癌的治療涉及分子檢測、化療、靶向治療、免疫治療、介入治療（如肝動脈灌注化療）、支持治療等多個環(huán)節(jié)，MDT模式可整合各學科優(yōu)勢，為患者制定個體化治療方案。例如，對于可切除的NRAS突變肝轉(zhuǎn)移患者，MDT需評估：①術(shù)前轉(zhuǎn)化治療（如化療+靶向治療）的可行性，使轉(zhuǎn)移灶降期后手術(shù)切除；②手術(shù)時機（一般轉(zhuǎn)化治療2-4周期后評估療效）；③術(shù)后輔助治療（如化療+靶向治療）的方案選擇。對于不可切除的晚期患者，MDT需根據(jù)患者體能狀態(tài)、基因突變類型、治療史等因素，動態(tài)調(diào)整治療方案，最大限度延長生存期、改善生活質(zhì)量。我中心MDT團隊每周定期討論NRAS突變復雜病例，通過多學科協(xié)作，使晚期患者中位OS從12個月延長至18個月以上。XXXX有限公司202007PART.NRAS突變結(jié)直腸癌的預后與未來展望NRAS突變對預后的影響總體而言，NRAS突變結(jié)直腸癌患者的預后較KRAS突變和野生型患者更差：晚期患者中位OS約20-24個月（KRAS突變約24-28個月，野生型約30-36個月）；肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率不足10%（KRAS突變約15%，野生型約20%）。預后差異的原因在于：NRAS突變腫瘤更具侵襲性、對化療敏感性更低、靶向治療選擇更少。但值得注意的是，預后并非一成不變：MSI-H/dMMRNRAS突變患者通過免疫治療可實現(xiàn)長期生存；接受SOS1抑制劑等新型靶向藥物治療的患者，生存期有望進一步延長。新興治療靶點的探索RAS下游通路的精準干預除了MEK、ERK抑制劑外，針對RAF的不同亞型（如ARAF、BRAF、CRAF）的抑制劑正在研發(fā)中，如paradoxbreakerRAF抑制劑（如LC-2）可有效抑制二聚體RAF激活，對NRAS突變患者可能有效。此外，針對PI3K/AKT/mTOR通路的抑制劑（如Capivasertib）與MEK抑制劑的聯(lián)合，可克服雙重通路激活導致的耐藥。新興治療靶點的探索聯(lián)合治療策略的優(yōu)化未來治療的趨勢是“多靶點、多通路”聯(lián)合：①“上游+下游”聯(lián)合：如EGFR抑制劑+SOS1抑制劑，從源頭和下游同時阻斷RAS信號；②“靶向+免疫”聯(lián)合：如MEK抑制劑+PD-1抑制劑，將“免疫冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“免疫熱腫瘤”；③“化療+靶向+免疫”三聯(lián)治療：通過化療誘導腫瘤細胞死亡，靶向藥物抑制信號通路，免疫藥物激活抗腫瘤免疫，實現(xiàn)“1+1+1>3”的協(xié)同效應。新興治療靶點的探索個體化治療的生物標志物開發(fā)除NRAS突變類型外，新型生物標志物將指導更精準的治療選擇：①突變豐度：ctDNA中NRAS突變豐度>10%的患者，對靶向治療的敏感性更高；②共突變狀態(tài)：合并PIK3CA突變的患者，可能從PI3K抑