PD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案演講人2025-12-10

PD-L1低表達(dá)的生物學(xué)基礎(chǔ)與臨床異質(zhì)性01PD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案的挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略02PD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案的核心策略與循證證據(jù)03未來(lái)展望：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)免疫”的跨越04目錄

PD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域深耕多年的臨床研究者，我深刻體會(huì)到PD-1/PD-L1抑制劑的出現(xiàn)如何重塑了腫瘤治療格局——它通過(guò)解除T細(xì)胞的免疫抑制，讓部分患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存甚至臨床治愈。然而，在臨床實(shí)踐中，一個(gè)棘手的問(wèn)題始終存在：約40%-60%的腫瘤患者（如非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、消化道腫瘤等）表現(xiàn)為PD-L1低表達(dá)（TPS<1%或CPS<1），這類(lèi)患者對(duì)單藥PD-1/PD-L1抑制劑的客觀緩解率（ORR）不足10%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）也僅3-4個(gè)月，與化療相比優(yōu)勢(shì)并不顯著。面對(duì)這一“免疫治療冷人群”，單純依賴(lài)PD-1/PD-L1單藥顯然杯水車(chē)薪，而聯(lián)合免疫方案的多靶點(diǎn)、多機(jī)制協(xié)同作用，為破解PD-L1低表達(dá)患者的治療困境提供了關(guān)鍵鑰匙。本文將從PD-L1低表達(dá)的生物學(xué)本質(zhì)出發(fā)，系統(tǒng)梳理現(xiàn)有聯(lián)合免疫方案的核心策略、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、臨床挑戰(zhàn)及未來(lái)方向，旨在為臨床實(shí)踐提供兼具科學(xué)性與可操作性的參考。01ONEPD-L1低表達(dá)的生物學(xué)基礎(chǔ)與臨床異質(zhì)性

1PD-L1低表達(dá)的分子機(jī)制：免疫逃逸的“多面?zhèn)窝b”P(pán)D-L1作為PD-1的主要配體，其表達(dá)水平受多條信號(hào)通路調(diào)控，低表達(dá)并非簡(jiǎn)單的“免疫沉默”，而是腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視的“主動(dòng)策略”。從分子機(jī)制來(lái)看，主要包括三類(lèi)：（1）經(jīng)典信號(hào)通路失活：IFN-γ/JAK/STAT通路是誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)的核心軸。腫瘤細(xì)胞若發(fā)生JAK1/2、STAT1基因突變或表觀遺傳沉默（如啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化），即使存在T細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生的IFN-γ，也無(wú)法有效激活PD-L1轉(zhuǎn)錄。例如，在部分非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，JAK2突變率高達(dá)15%-20%，這類(lèi)患者即使PD-L1基因野生型，蛋白表達(dá)也顯著降低。

1PD-L1低表達(dá)的分子機(jī)制：免疫逃逸的“多面?zhèn)窝b”（2）替代性免疫逃逸通路激活：當(dāng)PD-L1表達(dá)不足時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)“另辟蹊徑”激活其他免疫檢查點(diǎn)（如LAG-3、TIGIT、TIM-3）或免疫抑制性因子（如TGF-β、IL-10）。例如，PD-L1低表達(dá)的黑色素瘤中，約30%患者存在TIGIT高表達(dá)，其通過(guò)與DC細(xì)胞表面的CD155結(jié)合，抑制NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞功能，形成“PD-L1低-其他檢查點(diǎn)高”的免疫逃逸網(wǎng)絡(luò)。（3）腫瘤微環(huán)境（TME）的“免疫沙漠化”：部分PD-L1低表達(dá)腫瘤的TME表現(xiàn)為“冷腫瘤”特征——腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）稀少，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟障礙，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）浸潤(rùn)增加。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，即使存在PD-L1基因擴(kuò)增，由于致密的纖維化基質(zhì)和免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、CXCL12）的包裹，T細(xì)胞難以到達(dá)腫瘤區(qū)域，PD-L1蛋白自然無(wú)法有效呈現(xiàn)。

1PD-L1低表達(dá)的分子機(jī)制：免疫逃逸的“多面?zhèn)窝b”1.2PD-L1低表達(dá)的臨床異質(zhì)性：從“一刀切”到“精細(xì)化分型”P(pán)D-L1低表達(dá)并非均質(zhì)性疾病群體，不同瘤種、不同分期甚至不同治療背景的患者，其臨床意義和治療需求存在顯著差異。（1）瘤種差異：在NSCLC中，PD-L1低表達(dá)（TPS1%-49%）約占40%-50%，這類(lèi)患者從化療聯(lián)合PD-1抑制劑中獲益顯著（如KEYNOTE-189研究，中位PFS9.0vs4.9個(gè)月）；而在三陰性乳腺癌（TNBC）中，PD-L1CPS<1的患者占比高達(dá)60%-70%，即使聯(lián)合PD-1抑制劑（如KEYNOTE-355研究），ORR也僅22%-23%，與單純化療相比提升有限。

1PD-L1低表達(dá)的分子機(jī)制：免疫逃逸的“多面?zhèn)窝b”（2）治療背景差異：一線(xiàn)治療失敗的PD-L1低表達(dá)患者，后續(xù)治療選擇更為棘手。例如，晚期NSCLC患者接受含鉑化療聯(lián)合PD-1抑制劑進(jìn)展后，若PD-L1仍為低表達(dá)，二線(xiàn)換用單藥PD-1抑制劑的ORR不足5%，而聯(lián)合CTLA-4抑制劑或化療則可能帶來(lái)10%-15%的緩解率。（3）動(dòng)態(tài)變化特征：PD-L1表達(dá)具有時(shí)空異質(zhì)性，同一患者在不同治療階段、不同轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)水平可能不同。例如，接受新輔助化療的NSCLC患者，術(shù)后病理顯示PD-L1表達(dá)較術(shù)前提升30%-40%，這可能與化療誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）有關(guān)。因此，單時(shí)點(diǎn)的PD-L1檢測(cè)可能低估患者的免疫治療潛力，需結(jié)合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和綜合評(píng)估。02ONEPD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案的核心策略與循證證據(jù)

PD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案的核心策略與循證證據(jù)針對(duì)PD-L1低表達(dá)患者的免疫逃逸機(jī)制，聯(lián)合免疫方案的核心邏輯在于“打破免疫抑制微環(huán)境、增強(qiáng)T細(xì)胞活化與浸潤(rùn)、阻斷多靶點(diǎn)協(xié)同逃逸”。目前臨床驗(yàn)證的策略主要包括“免疫+免疫”“免疫+化療”“免疫+抗血管生成”“免疫+靶向治療”及“免疫+表觀遺傳調(diào)控”五大類(lèi)，每類(lèi)策略均有其獨(dú)特的機(jī)制優(yōu)勢(shì)和適用人群。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能雙免疫聯(lián)合通過(guò)同時(shí)激活不同免疫檢查點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的抗腫瘤效果，是PD-L1低表達(dá)患者的重要選擇。其中，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑是研究最深入、證據(jù)最充分的策略。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能PD-1/CTLA-4聯(lián)合：機(jī)制互補(bǔ)，打破免疫耐受CTLA-4主要在免疫反應(yīng)的啟動(dòng)階段發(fā)揮作用，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子（CD80/CD86）抑制T細(xì)胞活化；而PD-1/PD-L1通路則在免疫效應(yīng)階段抑制已活化的T細(xì)胞。兩者協(xié)同作用，既增強(qiáng)了T細(xì)胞的初始活化，又避免了腫瘤微環(huán)境中的功能性exhaustion。循證證據(jù)：CheckMate-227研究（納武利尤單抗+伊匹木單抗vs化療）顯示，在PD-L1<1%的晚期NSCLC患者中，雙免疫聯(lián)合的中位OS顯著優(yōu)于化療（17.1vs14.9個(gè)月，HR=0.78），3年生存率達(dá)33%，而化療組僅18%。值得注意的是，該研究中腫瘤突變負(fù)荷（TMB≥10mut/Mb）的患者獲益更顯著（OS31.3vs13.1個(gè)月），提示TMB可作為PD-L1低表達(dá)患者雙免疫聯(lián)合的潛在生物標(biāo)志物。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能PD-1/CTLA-4聯(lián)合：機(jī)制互補(bǔ)，打破免疫耐受適用人群：對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變、體力狀態(tài)良好（ECOG0-1）、TMB高表達(dá)（≥10mut/Mb）的PD-L1低表達(dá)患者，雙免疫聯(lián)合可作為一線(xiàn)治療優(yōu)選。但需警惕CTLA-4抑制劑特有的irAEs（如結(jié)腸炎、垂體炎），其3-4級(jí)irAEs發(fā)生率達(dá)25%-30%，需密切監(jiān)測(cè)。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能PD-1/TIGIT聯(lián)合：針對(duì)“冷腫瘤”的精準(zhǔn)打擊TIGIT是近年來(lái)備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)，其高表達(dá)與PD-L1低表達(dá)、TILs減少密切相關(guān)。PD-1抑制劑聯(lián)合TIGIT抗體（如tiragolumab、domvanalimab）可通過(guò)同時(shí)阻斷PD-1和TIGIT通路，解除對(duì)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的雙重抑制。循證證據(jù)：SKYSCRAPER-01研究（阿替利珠單抗+Tiragolumabvs阿替利珠單抗+安慰劑）顯示，在PD-L1高表達(dá)（CPS≥5）的晚期TNBC患者中，聯(lián)合組PFS顯著延長(zhǎng)（5.6vs3.9個(gè)月），但PD-L1低表達(dá)（CPS<5）亞組未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)。然而，在NSCLC的SKYSCRAPER-02研究中，PD-L1低表達(dá)（TPS1-49%）患者接受聯(lián)合治療的中位PFS較單藥延長(zhǎng)2.1個(gè)月（6.3vs4.2個(gè)月），ORR提升至24.3%。這種瘤種差異可能與TIGIT在不同腫瘤中的表達(dá)譜及微環(huán)境特征有關(guān)。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能PD-1/TIGIT聯(lián)合：針對(duì)“冷腫瘤”的精準(zhǔn)打擊挑戰(zhàn)與展望：TIGIT聯(lián)合免疫的療效仍需更多III期研究驗(yàn)證，尤其是PD-L1低表達(dá)人群的篩選。目前探索的方向包括聯(lián)合化療（如SKYSCRAPER-03研究）或抗血管生成藥物，以進(jìn)一步改善腫瘤微環(huán)境。2.2“免疫+化療”：化療的“免疫調(diào)節(jié)”作用，打破“免疫沙漠”化療長(zhǎng)期以來(lái)是腫瘤治療的基石，而PD-L1低表達(dá)患者往往對(duì)化療更敏感。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，化療不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可通過(guò)“免疫調(diào)節(jié)”作用為免疫治療“鋪路”：誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原；減少免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs、Tregs）；促進(jìn)DC細(xì)胞成熟和T細(xì)胞浸潤(rùn)。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能機(jī)制協(xié)同：從“細(xì)胞毒性”到“免疫調(diào)節(jié)”順鉑、紫杉醇等化療藥物可通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC-I類(lèi)分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原呈遞；同時(shí)，誘導(dǎo)釋放的ATP、HMGB1等信號(hào)分子可激活DC細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞活化。例如，在NSCLC中，紫杉醇可顯著增加腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞的比值，使原本“冷”的腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，從而提高PD-1抑制劑的療效。循證證據(jù)：KEYNOTE-189研究（帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類(lèi)vs培美曲塞+鉑類(lèi)）顯示，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平（TPS<1%、1-49%、≥50%），晚期非鱗NSCLC患者從聯(lián)合治療中均顯著獲益，其中TPS<1%亞組的中位PFS（9.0vs4.9個(gè)月）和中位OS（22.0vs14.3個(gè)月）較化療提升近1倍。同樣，在胃癌的KEYNOTE-859研究中，PD-L1CPS<1的患者接受帕博利珠單抗+化療的中位OS延長(zhǎng)至12.3個(gè)月vs10.6個(gè)月（HR=0.78）。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能機(jī)制協(xié)同：從“細(xì)胞毒性”到“免疫調(diào)節(jié)”安全性管理：化療與免疫聯(lián)合的irAEs發(fā)生率較單藥免疫略高（3-4級(jí)irAEs約30%-35%），需重點(diǎn)關(guān)注血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）與免疫相關(guān)肺炎、肝損傷的重疊。臨床實(shí)踐中建議化療后間隔2-3周再啟動(dòng)免疫治療，以降低毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)。2.3“免疫+抗血管生成”：normalize血管，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤血管生成是免疫抑制微環(huán)境的重要組成部分——異常的腫瘤血管結(jié)構(gòu)（如迂曲、基底膜增厚）阻礙了T細(xì)胞向腫瘤區(qū)域的浸潤(rùn)，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的VEGF、IL-8等因子可直接抑制T細(xì)胞功能并促進(jìn)Tregs擴(kuò)增?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰?、安羅替尼）可通過(guò)“血管正常化”作用，改善腫瘤缺氧狀態(tài)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，與PD-1抑制劑形成協(xié)同。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能機(jī)制核心：血管正?；皶r(shí)間窗”的把握抗血管生成藥物并非“越早越好”，其療效依賴(lài)于“血管正?；瘯r(shí)間窗”——通常在用藥后3-7天，此時(shí)血管密度適度降低，管徑趨于正常，周細(xì)胞覆蓋增加，有利于T細(xì)胞穿透。若持續(xù)用藥，可能導(dǎo)致血管過(guò)度稀疏，反而加重缺氧和免疫抑制。循證證據(jù)：IMpower150研究（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療vs化療）的“四臂”分析顯示，對(duì)于PD-L1低表達(dá)（TC<1%）或非鱗NSCLC、肝轉(zhuǎn)移患者，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療（ABCP方案）的中位PFS顯著優(yōu)于單純化療（8.3vs5.2個(gè)月），OS達(dá)19.2個(gè)月vs12.5個(gè)月。其機(jī)制可能與貝伐珠單抗改善腫瘤血管通透性，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。同樣，在肝癌的IMbrave150研究中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗較索拉非尼顯著延長(zhǎng)OS（19.2vs13.4個(gè)月），其中PD-L1低表達(dá)（CPS<1）患者的亞組獲益與整體人群一致。

1“免疫+免疫”：雙靶點(diǎn)協(xié)同，重塑T細(xì)胞功能機(jī)制核心：血管正?；皶r(shí)間窗”的把握適用人群：對(duì)于伴有肝轉(zhuǎn)移、腹水或血管生成標(biāo)志物（如VEGF、CD31）高表達(dá)的PD-L1低表達(dá)患者，免疫聯(lián)合抗血管生成治療是優(yōu)選方案。但需注意出血風(fēng)險(xiǎn)（如咯血、消化道出血）和高血壓的監(jiān)測(cè)，建議血壓控制在140/90mmHg以下再啟動(dòng)治療。

4“免疫+靶向治療”：針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變，逆轉(zhuǎn)免疫耐藥約30%-50%的NSCLC患者存在EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變，這類(lèi)患者往往表現(xiàn)為PD-L1低表達(dá)，且對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑原發(fā)耐藥。靶向治療雖可快速控制腫瘤，但易出現(xiàn)耐藥，而聯(lián)合免疫治療可能延長(zhǎng)靶向治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），甚至延緩耐藥。

4“免疫+靶向治療”：針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變，逆轉(zhuǎn)免疫耐藥EGFR突變：克服“靶向耐藥+免疫耐藥”雙重困境EGFR突變信號(hào)通路可通過(guò)激活STAT3、MAPK等分子下調(diào)PD-L1表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)Tregs浸潤(rùn)，形成“免疫排斥”微環(huán)境。第三代EGFR-TKI（如奧希替尼）聯(lián)合PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）的方案，在臨床前研究中顯示出協(xié)同作用：奧希替尼可誘導(dǎo)ICD，釋放腫瘤抗原；PD-1抑制劑可恢復(fù)T細(xì)胞功能。循證證據(jù)：LAURA研究（奧希替尼聯(lián)合帕博利珠單抗vs奧希替尼單藥）作為新輔助治療，在EGFR突變NSCLC中顯示出病理緩解率提升（72%vs55%）；但I(xiàn)II期研究（如CAURAL研究）因間質(zhì)性肺病（ILD）風(fēng)險(xiǎn)增加而提前終止。目前，NCCN指南僅推薦在臨床試驗(yàn)中探索EGFR-TKI聯(lián)合免疫，且需密切監(jiān)測(cè)ILD（發(fā)生率約5%-10%）。

4“免疫+靶向治療”：針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變，逆轉(zhuǎn)免疫耐藥ALK融合：謹(jǐn)慎探索，關(guān)注“超進(jìn)展”風(fēng)險(xiǎn)ALK融合陽(yáng)性患者對(duì)PD-1抑制劑的原發(fā)耐藥率高達(dá)80%-90%，可能與ALK信號(hào)通路的免疫抑制微環(huán)境（如PD-L1低表達(dá)、TILs稀少）有關(guān)。二代ALK-TKI（如阿來(lái)替尼）聯(lián)合PD-1抑制劑的I期研究顯示，ORR約40%-50%，但3-4級(jí)irAEs發(fā)生率達(dá)30%，且部分患者出現(xiàn)“超進(jìn)展”（發(fā)生率約5%-8%）。因此，目前ALK融合陽(yáng)性患者仍以TKI單藥為首選，免疫聯(lián)合僅在TKI耐藥后謹(jǐn)慎考慮。2.5“免疫+表觀遺傳調(diào)控”：逆轉(zhuǎn)PD-L1沉默，重塑抗原呈遞表觀遺傳異常（如DNA甲基化、組蛋白修飾）是PD-L1低表達(dá)的重要機(jī)制之一。去甲基化藥物（如阿扎胞苷）或組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi，如伏立諾他）可通過(guò)逆轉(zhuǎn)PD-L1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化狀態(tài)，上調(diào)PD-L1表達(dá)；同時(shí)，可促進(jìn)MHC-I類(lèi)分子表達(dá)和腫瘤抗原釋放，增強(qiáng)免疫治療的敏感性。

4“免疫+靶向治療”：針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變，逆轉(zhuǎn)免疫耐藥機(jī)制：從“表觀沉默”到“表觀激活”阿扎胞苷通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT），使PD-L1啟動(dòng)子區(qū)CpG島去甲基化，恢復(fù)其轉(zhuǎn)錄活性；同時(shí)，可下調(diào)TGF-β表達(dá)，減少Tregs浸潤(rùn)。在臨床前模型中，阿扎胞苷聯(lián)合PD-1抑制劑可完全抑制PD-L1低表達(dá)腫瘤的生長(zhǎng)，而單藥治療無(wú)效。循證證據(jù)：一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤（包括NSCLC、胃癌）的Ib期研究顯示，阿扎胞苷（32mg/m2，d1-5）聯(lián)合帕博利珠單抗（200mg，d1）在PD-L1低表達(dá)患者中的ORR達(dá)25%，中位PFS5.2個(gè)月，且PD-L1表達(dá)水平較基線(xiàn)提升2-3倍。安全性方面，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性（3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少約20%），可通過(guò)劑量調(diào)整和G-CSF支持緩解。

4“免疫+靶向治療”：針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變，逆轉(zhuǎn)免疫耐藥機(jī)制：從“表觀沉默”到“表觀激活”前景與挑戰(zhàn)：表觀遺傳聯(lián)合免疫為PD-L1低表達(dá)患者提供了“逆轉(zhuǎn)耐藥”的新思路，但目前仍處于II期研究階段，需進(jìn)一步明確生物標(biāo)志物（如PD-L1啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)）和優(yōu)化給藥方案（如劑量、療程）。03ONEPD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案的挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略

PD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案的挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略盡管聯(lián)合免疫方案為PD-L1低表達(dá)患者帶來(lái)了希望，但在臨床實(shí)踐中仍面臨療效預(yù)測(cè)困難、安全性管理復(fù)雜、個(gè)體化治療選擇三大核心挑戰(zhàn)。解決這些問(wèn)題，需要從生物標(biāo)志物、毒性管理、治療模式三個(gè)維度進(jìn)行優(yōu)化。

1生物標(biāo)志物：從“單一PD-L1”到“多維度整合”P(pán)D-L1作為首個(gè)免疫治療生物標(biāo)志物，其局限性在低表達(dá)人群中尤為突出——單時(shí)點(diǎn)、單組織的檢測(cè)難以反映腫瘤的免疫狀態(tài)，且與療效的相關(guān)性較弱。未來(lái)需構(gòu)建“多組學(xué)整合”的生物標(biāo)志物體系，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)篩選。（1）腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（TICs）評(píng)估：除腫瘤細(xì)胞PD-L1（TPS）外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）等免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)及功能狀態(tài)同樣重要。例如，在NSCLC中，CD68+PD-L1+TAMs高表達(dá)的患者，從免疫聯(lián)合治療中獲益更顯著，可能與M1型巨噬細(xì)胞極化有關(guān)。（2）基因表達(dá)譜（GEP）與免疫分型：通過(guò)RNA測(cè)序分析腫瘤組織的免疫相關(guān)基因表達(dá)，可將PD-L1低表達(dá)患者分為“免疫激活型”（高IFN-γ信號(hào)、T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)）、“免疫排除型”（低T細(xì)胞浸潤(rùn)、

1生物標(biāo)志物：從“單一PD-L1”到“多維度整合”高基質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)）和“免疫desert型”（無(wú)T細(xì)胞浸潤(rùn)、無(wú)炎癥信號(hào)）。不同分型患者需選擇不同聯(lián)合策略：免疫激活型可優(yōu)先選擇雙免疫聯(lián)合，免疫排除型需聯(lián)合抗血管生成或化療，免疫desert型則可能需要表觀遺傳調(diào)控或疫苗治療。（3）液體活檢動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）及外周血免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞受體庫(kù)TCR、NK細(xì)胞活性）的動(dòng)態(tài)變化，可實(shí)時(shí)反映腫瘤免疫狀態(tài)和治療響應(yīng)。例如，ctDNA水平下降早于影像學(xué)評(píng)估，而T細(xì)胞克隆擴(kuò)增程度與療效正相關(guān)。在CheckMate-9LA研究中，基線(xiàn)ctDNA陰性且治療4周后陰性的患者，其2年生存率達(dá)60%，顯著高于ctDNA陽(yáng)性者（28%）。

2安全性管理：irAEs的“疊加效應(yīng)”與多學(xué)科協(xié)作聯(lián)合免疫方案的最大挑戰(zhàn)在于irAEs的發(fā)生率及嚴(yán)重程度顯著高于單藥治療。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑的3-4級(jí)irAEs發(fā)生率達(dá)30%-40%，而“免疫+化療”方案中，3-4級(jí)血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少、貧血）發(fā)生率達(dá)50%-60%。因此，建立“預(yù)防-監(jiān)測(cè)-處理”的全流程管理體系至關(guān)重要。（1）irAEs的預(yù)防：治療前全面評(píng)估患者基礎(chǔ)疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊?、慢性感染、心臟病史），避免對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者（如活動(dòng)性肝炎、未控制的高血壓）使用免疫治療；治療期間避免使用大劑量糖皮質(zhì)激素（可能影響療效），僅對(duì)有irAEs風(fēng)險(xiǎn)的患者給予預(yù)防性抗生素（如卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎預(yù)防）。

2安全性管理：irAEs的“疊加效應(yīng)”與多學(xué)科協(xié)作（2）irAEs的監(jiān)測(cè)：建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT），包括腫瘤科、呼吸科、消化科、內(nèi)分泌科等，定期監(jiān)測(cè)患者臨床癥狀（如咳嗽、腹瀉、皮疹）及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如肝功能、甲狀腺功能、心肌酶）。例如，免疫相關(guān)肺炎需在出現(xiàn)咳嗽、氣促時(shí)立即行胸部CT和支氣管鏡檢查；免疫相關(guān)甲狀腺炎需每3個(gè)月監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，即使無(wú)癥狀。（3）irAEs的處理：輕度irAEs（1級(jí)）可觀察或?qū)ΠY處理；中度irAEs（2級(jí)）需暫停免疫治療并給予糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d潑尼松）；重度irAEs（3-4級(jí)）需永久停用免疫治療并給予大劑量糖皮質(zhì)激素（1-2mg/kg/d甲潑尼龍），若3天內(nèi)無(wú)效可加用丙種球蛋白或英夫利昔單抗。對(duì)于“免疫+化療”疊加的血液學(xué)毒性，需根據(jù)骨髓抑制程度調(diào)整化療劑量，并給予G-CSF或輸血支持。

3個(gè)體化治療選擇：基于“瘤種-特征-意愿”的三維決策PD-L1低表達(dá)患者并非均質(zhì)群體，需結(jié)合瘤種、分子特征、治療意愿及醫(yī)療資源制定個(gè)體化方案。（1）瘤種特異性策略：-NSCLC：PD-L1TPS1%-49%患者，首選“免疫+化療”（如帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類(lèi)）；對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)突變、TMB高患者，可考慮“PD-1+CTLA-4”聯(lián)合；肝轉(zhuǎn)移患者優(yōu)選“免疫+抗血管生成”（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療）。-TNBC：PD-L1CPS<1患者，“免疫+化療”（帕博利珠單抗+白蛋白紫杉醇）是唯一獲批方案，但ORR僅22%-23%，可考慮加入“免疫+抗血管生成”（如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）或“免疫+表觀遺傳”（阿扎胞苷+帕博利珠單抗）探索性治療。

3個(gè)體化治療選擇：基于“瘤種-特征-意愿”的三維決策-消化道腫瘤（胃癌、結(jié)直腸癌）：PD-L1CPS<1患者，化療聯(lián)合PD-1抑制劑（如納武利尤單抗+FOLFOX）可延長(zhǎng)OS，但需考慮微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）患者療效有限，可嘗試聯(lián)合TGF-β抑制劑或CTLA-4抑制劑。（2）治療線(xiàn)數(shù)選擇：一線(xiàn)治療優(yōu)先選擇循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的聯(lián)合方案（如“免疫+化療”“免疫+抗血管生成”）；二線(xiàn)治療需考慮一線(xiàn)治療失敗的原因（如原發(fā)耐藥、繼發(fā)耐藥），若為PD-L1表達(dá)動(dòng)態(tài)提升，可換用PD-1抑制劑單藥；若為免疫治療相關(guān)irAEs導(dǎo)致停藥，需評(píng)估irAEs控制情況后謹(jǐn)慎選擇。（3）患者意愿與醫(yī)療資源：對(duì)于高齡、合并癥多、體力狀態(tài)差（ECOG≥2）的患者，可考慮“低強(qiáng)度聯(lián)合”（如單藥免疫+最佳支持治療）或化療；而對(duì)于年輕、無(wú)基礎(chǔ)疾病、追求長(zhǎng)期生存的患者，可耐受“高強(qiáng)度聯(lián)合”（如雙免疫聯(lián)合、免疫+靶向治療），但需充分告知irAEs風(fēng)險(xiǎn)。01030204ONE未來(lái)展望：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)免疫”的跨越

未來(lái)展望：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)免疫”的跨越PD-L1低表達(dá)聯(lián)合免疫方案的未來(lái)發(fā)展方向，在于通過(guò)機(jī)制探索、技術(shù)創(chuàng)新和治療模式優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)從“群體治療”到“個(gè)體精準(zhǔn)”的跨越。（1）新靶點(diǎn)與新機(jī)制的挖掘：現(xiàn)有聯(lián)合方案主要針對(duì)PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIGIT等已知靶點(diǎn)，而LAG-3、TIM-3、STING、TLR等新靶點(diǎn)的探索將為PD-L1低表達(dá)患者提供更多選擇。例如，LAG-3抑制劑（如relatlimab）聯(lián)合PD-1抑制劑已在黑色素瘤中顯示出療效，未來(lái)可嘗試在PD-L1低表達(dá)實(shí)體瘤中開(kāi)展研究。（2）新型藥