RA患者骨質(zhì)疏松骨折的藥物預(yù)防方案專家共識演講人2025-12-10

01引言：RA患者骨質(zhì)疏松骨折的臨床挑戰(zhàn)與共識制定意義02RA患者骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險因素評估：精準(zhǔn)識別高危人群03抗骨松藥物的選擇與應(yīng)用：從基礎(chǔ)到前沿的個體化方案04多學(xué)科協(xié)作與患者教育：提升預(yù)防效果的關(guān)鍵05總結(jié)與展望：為RA患者構(gòu)建“全鏈條”骨健康保護(hù)體系目錄

RA患者骨質(zhì)疏松骨折的藥物預(yù)防方案專家共識01ONE引言：RA患者骨質(zhì)疏松骨折的臨床挑戰(zhàn)與共識制定意義

引言：RA患者骨質(zhì)疏松骨折的臨床挑戰(zhàn)與共識制定意義作為一名長期從事風(fēng)濕免疫與骨代謝疾病交叉領(lǐng)域臨床工作的醫(yī)生，我深刻體會到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者所面臨的雙重困境：一方面，慢性炎癥侵蝕關(guān)節(jié)，導(dǎo)致疼痛、畸形與功能喪失；另一方面，骨質(zhì)疏松（OP）及其引發(fā)的骨折風(fēng)險，如同一道“隱形枷鎖”，悄然加劇患者的病痛負(fù)擔(dān)，甚至危及生命。臨床中，我曾接診一位58歲女性RA患者，病程10年，長期接受糖皮質(zhì)激素治療，雖關(guān)節(jié)癥狀控制尚可，卻因一次輕微跌倒導(dǎo)致腰椎壓縮性骨折，活動能力急劇下降，生活質(zhì)量一落千丈。這一病例并非個例——研究顯示，RA患者骨質(zhì)疏松的患病率高達(dá)50%-60%，椎體骨折風(fēng)險較普通人群增加2-4倍，髖部骨折風(fēng)險增加1.5-2.5倍，而骨折所致的致殘率、死亡率更使RA患者的“雪上加霜”。

引言：RA患者骨質(zhì)疏松骨折的臨床挑戰(zhàn)與共識制定意義RA患者骨質(zhì)疏松骨折的高風(fēng)險，源于慢性炎癥、糖皮質(zhì)激素使用、關(guān)節(jié)功能受限等多重因素的“協(xié)同作用”。然而，臨床實踐中，其預(yù)防與治療仍存在諸多挑戰(zhàn)：疾病活動度與骨代謝指標(biāo)的動態(tài)監(jiān)測不足、藥物選擇時對炎癥控制與骨保護(hù)的平衡考量欠缺、患者對骨質(zhì)疏松的認(rèn)知與依從性低下……這些問題迫切需要一套基于循證醫(yī)學(xué)、兼顧RA患者特點的規(guī)范化預(yù)防方案。在此背景下，我們聯(lián)合風(fēng)濕免疫科、骨科、內(nèi)分泌科、老年醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科專家，結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展與臨床實踐經(jīng)驗，制定本《RA患者骨質(zhì)疏松骨折的藥物預(yù)防方案專家共識》。旨在為臨床醫(yī)生提供一套系統(tǒng)、個體化、可操作的藥物預(yù)防策略，早期識別高危人群，優(yōu)化治療方案，最終降低RA患者骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生風(fēng)險，改善其長期預(yù)后。共識制定過程中，我們嚴(yán)格遵循世界衛(wèi)生組織（WHO）骨折風(fēng)險評估系統(tǒng)（FRAX?）、美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）等國際指南框架，同時融入我國RA患者的臨床特點，力求科學(xué)性、實用性與前瞻性的統(tǒng)一。02ONERA患者骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險因素評估：精準(zhǔn)識別高危人群

RA患者骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險因素評估：精準(zhǔn)識別高危人群骨質(zhì)疏松骨折是“骨強度下降”與“創(chuàng)傷性事件”共同作用的結(jié)果。對于RA患者而言，骨強度不僅受年齡、性別等經(jīng)典因素影響，更與疾病本身的治療密切相關(guān)。因此，藥物預(yù)防的前提是全面、動態(tài)的風(fēng)險評估。本共識提出“分層評估”策略，將風(fēng)險因素分為“疾病相關(guān)”“治療相關(guān)”“經(jīng)典危險因素”三大類，結(jié)合骨折風(fēng)險預(yù)測工具，實現(xiàn)高危人群的早期篩查。

1疾病相關(guān)因素：慢性炎癥是核心驅(qū)動力RA患者的慢性炎癥狀態(tài)是骨質(zhì)疏松的獨立危險因素，其機制復(fù)雜且多效：-炎癥因子介導(dǎo)骨代謝失衡：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎因子可直接抑制成骨細(xì)胞分化與功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞活化與骨吸收。研究表明，RA患者血清中TNF-α水平與骨密度（BMD）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.42，P<0.01），且疾病活動度高（DAS28>5.1）者椎體骨折風(fēng)險增加3.2倍。-關(guān)節(jié)功能與活動受限：RA患者因關(guān)節(jié)疼痛、畸形，日?；顒恿匡@著減少，機械應(yīng)力刺激不足導(dǎo)致骨形成減少。同時，長期臥床或制動可進(jìn)一步加速骨丟失，尤其是承重骨（如腰椎、股骨近端）。-系統(tǒng)性并發(fā)癥：RA常合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D缺乏（發(fā)生率約40%-60%），以及腎臟累及（如淀粉樣變性），進(jìn)一步加劇骨代謝紊亂。

2治療相關(guān)因素：糖皮質(zhì)激素是一把“雙刃劍”糖皮質(zhì)激素（GC）是RA治療的基石，但也是RA患者骨質(zhì)疏松的最主要可modifiable危險因素。其骨毒性機制包括：-抑制腸鈣吸收與腎小管鈣重吸收：導(dǎo)致負(fù)鈣平衡，繼發(fā)性甲狀旁腺激素（PTH）分泌增加，促進(jìn)骨吸收；-抑制成骨細(xì)胞增殖與分化：減少骨膠原合成，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡；-影響性激素代謝：降低雌激素與睪酮水平，破壞骨形成與骨吸收的偶聯(lián)。研究顯示，RA患者接受潑尼松劑量≥7.5mg/d治療超過3個月，骨丟失率可達(dá)腰椎每年2%-5%、股骨頸每年1%-3%，且骨折風(fēng)險與累積劑量呈正相關(guān)（每增加1g潑尼松當(dāng)量，髖部骨折風(fēng)險增加15%）。值得注意的是，即使小劑量GC（≤5mg/d）長期使用，也會增加骨折風(fēng)險，需引起臨床高度重視。

3經(jīng)典骨質(zhì)疏松危險因素：疊加效應(yīng)不容忽視RA患者常合并與骨質(zhì)疏松相關(guān)的傳統(tǒng)危險因素，這些因素與疾病因素相互作用，進(jìn)一步放大骨折風(fēng)險：-不可modifiable因素：女性（尤其是絕經(jīng)后女性，雌激素缺乏加速骨丟失）、高齡（骨密度隨年齡增長而下降，70歲以上RA患者骨折風(fēng)險增加5倍）、白人/亞洲人種族（峰值骨量較低，骨丟失速率較快）、有骨質(zhì)疏松骨折家族史（遺傳因素影響骨代謝基因表達(dá)）；-可modifiable因素：低體重指數(shù)（BMI<18.5kg/m2）、吸煙（尼古丁抑制成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性）、過量飲酒（干擾維生素D代謝，直接損傷骨細(xì)胞）、高鹽/高咖啡因飲食（增加尿鈣排泄）、缺乏維生素D（血清25OHD<20ng/ml）與鈣攝入（<800mg/d）。

4骨折風(fēng)險預(yù)測工具：FRAX?在RA人群中的應(yīng)用與修正FRAX?是由WHO開發(fā)的基于臨床危險因素的骨折風(fēng)險評估工具，可用于計算10年發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的概率。然而，RA患者因疾病特殊性，需對其進(jìn)行針對性修正：-RA作為獨立危險因素：FRAX?默認(rèn)將“RA”列為骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素，但需注意RA的疾病活動度評估——高活動度RA（DAS28>5.1）或關(guān)節(jié)影像學(xué)可見骨侵蝕者，骨折風(fēng)險需額外增加20%-30%；-糖皮質(zhì)激素使用劑量修正：FRAX?未明確激素劑量與骨折風(fēng)險的關(guān)系，臨床中需根據(jù)當(dāng)前潑尼松劑量（≥7.5mg/d）將10年骨折風(fēng)險概率上調(diào)10%-15%；-骨密度檢測的整合：若患者腰椎或股骨頸BMDT值≤-2.5，或存在脆性骨折史，無論FRAX?結(jié)果如何，均需啟動藥物預(yù)防。

4骨折風(fēng)險預(yù)測工具：FRAX?在RA人群中的應(yīng)用與修正本共識建議：所有RA患者確診時即進(jìn)行骨折風(fēng)險評估，此后每年復(fù)查1次；對于年齡≥50歲、使用GC≥3個月、合并≥1項傳統(tǒng)危險因素的患者，需優(yōu)先采用FRAX?結(jié)合BMD檢測進(jìn)行評估，明確“高?！保?0年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險≥20%或髖部骨折風(fēng)險≥3%）或“極高危”（已發(fā)生脆性骨折）人群，及時啟動藥物干預(yù)。3.RA患者骨質(zhì)疏松骨折的藥物預(yù)防總體原則：個體化與多靶點干預(yù)藥物預(yù)防RA患者骨質(zhì)疏松骨折的核心目標(biāo)，是“抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成、提高骨強度、降低骨折風(fēng)險”?；赗A患者的病理生理特點，本共識提出以下總體原則，強調(diào)“因人而異、動態(tài)調(diào)整、多學(xué)科協(xié)作”。

1基礎(chǔ)補充治療：不可或缺的“基石”所有RA患者，無論骨折風(fēng)險高低，均需保證充足的鈣與維生素D攝入，這是藥物預(yù)防的基礎(chǔ)，可提高抗骨松藥物的療效，降低不良反應(yīng)風(fēng)險：-鈣劑：推薦每日elemental鈣攝入量為1000-1200mg（飲食+補充劑）。對于飲食中鈣攝入不足（如每日奶制品<300ml）或長期使用GC者，需額外補充碳酸鈣或檸檬酸鈣（分次服用，避免與食物中的草酸、植酸干擾）；-維生素D：推薦血清25OHD水平維持≥30ng/ml（75nmol/L）。對于缺乏或不足者，每日補充維生素D800-2000IU，必要時采用負(fù)荷劑量（如每周50000IU，持續(xù)4-8周），之后維持治療。需定期監(jiān)測血鈣與尿鈣，避免高鈣血癥與高鈣尿癥。

2分層治療策略：根據(jù)風(fēng)險等級選擇藥物基于骨折風(fēng)險評估結(jié)果，本共識制定三級分層治療方案：-低危人群（10年骨折風(fēng)險<10%）：以基礎(chǔ)補充治療為主，每1-2年復(fù)查BMD與FRAX?；-中危人群（10年骨折風(fēng)險10%-20%）：基礎(chǔ)補充治療基礎(chǔ)上，若BMDT值≤-1.5或存在多項危險因素（如長期GC使用、絕經(jīng)后女性），可考慮啟動抗骨松藥物；-高危/極高危人群：基礎(chǔ)補充治療+抗骨松藥物（詳見下文具體藥物選擇）。

3兼顧疾病活動度：炎癥控制是骨保護(hù)的前提RA患者的慢性炎癥是骨丟失的“始動因素”，因此，積極控制疾病活動度是骨質(zhì)疏松骨折預(yù)防的“治本之策”。對于疾病活動度未控制（DAS28>3.2）的患者，需優(yōu)化風(fēng)濕免疫治療方案（如聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）或生物制劑），而非單純依賴骨保護(hù)藥物。研究顯示，使用TNF-α抑制劑（如阿達(dá)木單抗）可有效降低血清骨吸收標(biāo)志物（如CTX）水平，減少骨丟失，這為“抗炎+抗骨松”聯(lián)合治療提供了循證依據(jù)。

4長程監(jiān)測與方案優(yōu)化：動態(tài)評估療效與安全性藥物預(yù)防需長期堅持（通常至少3-5年），期間需定期監(jiān)測：-療效評估：每1-2年檢測BMD（腰椎、股骨頸），若BMD較基線下降>3%或新發(fā)脆性骨折，需調(diào)整方案；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）如血清I型原膠原N端前肽（PINP，反映骨形成）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX，反映骨吸收）可早期預(yù)測藥物療效（治療后3-6個月β-CTX降低>50%提示抗骨松藥物有效）；-安全性評估：雙膦類藥物需監(jiān)測腎功能（eGFR≥30ml/min方可使用）、頜骨壞死（ONJ）風(fēng)險（保持口腔衛(wèi)生，避免侵入性牙科操作）；地舒單抗需注意低鈣血癥風(fēng)險（尤其腎功能不全者，需提前補充鈣劑與維生素D）。03ONE抗骨松藥物的選擇與應(yīng)用：從基礎(chǔ)到前沿的個體化方案

抗骨松藥物的選擇與應(yīng)用：從基礎(chǔ)到前沿的個體化方案針對RA患者骨質(zhì)疏松骨折的藥物選擇，需綜合考慮骨折風(fēng)險等級、藥物作用機制、安全性、患者合并癥及經(jīng)濟(jì)因素。本共識將抗骨松藥物分為“一線核心藥物”“二線/補充藥物”及“新型藥物”，結(jié)合RA患者特點推薦具體方案。4.1一線核心藥物：雙膦酸鹽與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）雙膦酸鹽是目前最常用、證據(jù)最充分的抗骨松藥物，通過抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，顯著降低椎體與髖部骨折風(fēng)險；SERMs則通過選擇性激活雌激素受體，在骨組織發(fā)揮雌激素樣作用，同時避免乳腺與子宮內(nèi)膜風(fēng)險。

1.1雙膦酸鹽：首選口服或靜脈制劑-阿侖膦酸鈉：口服第1代氮雜雙膦酸鹽，每周70mg或每日10mg，適用于絕經(jīng)后女性及男性RA患者。研究顯示，RA患者使用阿侖膦酸鈉1年，腰椎BMD提升4.2%-6.1%，股骨頸提升2.3%-3.5%，椎體骨折風(fēng)險降低59%。需注意：服藥前需確認(rèn)食管無動力障礙（如賁門失弛緩癥），服藥時保持直立位，至少30分鐘內(nèi)進(jìn)食或飲水；-唑來膦酸：靜脈注射第3代含氮雙膦酸鹽，每年5mg，適用于口服不耐受、胃腸道疾病或依從性差者。RAHO研究證實，唑來膦酸可顯著降低RA患者椎體骨折風(fēng)險（HR=0.41，P=0.002），且對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨丟失同樣有效。腎功能不全（eGFR<35ml/min）者需減量或禁用；-利塞膦酸鈉：口服第3代雙膦酸鹽，每周5mg，適用于阿侖膦酸鈉不耐受或需腎功能更安全選擇者（腎功能影響較唑來膦酸小）。

1.1雙膦酸鹽：首選口服或靜脈制劑4.1.2選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）：絕經(jīng)后女性優(yōu)選-雷洛昔芬：每日60mg，通過選擇性作用于雌激素受體，抑制骨吸收，同時降低乳腺癌風(fēng)險。適用于絕經(jīng)后RA女性患者（無子宮疾病史）。需注意：可能增加靜脈血栓栓塞（VTE）風(fēng)險，有VTE病史者禁用。

1.1雙膦酸鹽：首選口服或靜脈制劑2二線/補充藥物：特立帕肽與地舒單抗對于雙膦酸鹽療效不佳、骨折風(fēng)險極高（如既往多發(fā)椎體骨折）或嚴(yán)重骨丟失（BMDT值≤-3.5）者，可考慮“促骨形成”或“強效抗骨吸收”藥物。

2.1特立帕肽：首個促骨形成藥物特立帕肽是人甲狀旁腺激素（1-34）片段，通過激活成骨細(xì)胞表面的PTH受體，促進(jìn)骨形成，增加骨密度與骨質(zhì)量。適用于：-高危絕經(jīng)后女性及男性RA患者，尤其是椎體骨折風(fēng)險極高者；-長期GC使用（≥1年）且骨密度顯著下降者（T值≤-2.5）。用法：每日20μg，皮下注射，療程不超過2年（需序貫抗骨松藥物以維持療效）。需注意：高鈣血癥風(fēng)險（尤其是合并維生素D過量者），用藥期間監(jiān)測血鈣；骨肉瘤病史、畸形性骨炎、高鈣血癥患者禁用。

2.2地舒單抗：RANKL抑制劑，強效抗骨吸收地舒單抗是核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）的人源化單克隆抗體，通過抑制RANKL-RANK信號通路，破骨細(xì)胞分化與活化，強效抑制骨吸收。適用于：-雙膦酸鹽不耐受或療效不佳者；-腎功能不全（eGFR<30ml/min）者（無需調(diào)整劑量）；-轉(zhuǎn)移性骨腫瘤或多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的骨破壞合并骨質(zhì)疏松者。用法：每60mg皮下注射，每6個月1次。需注意：停藥后可能出現(xiàn)快速骨丟失（需序貫雙膦酸鹽）；低鈣血癥風(fēng)險（提前糾正維生素D與鈣缺乏）；下頜骨壞死（ONJ）與非典型股骨骨折（AFF）風(fēng)險（與雙膦酸鹽類似，但發(fā)生率更低）。

2.2地舒單抗：RANKL抑制劑，強效抗骨吸收3糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松（GIOP）的特殊預(yù)防方案GIOP是RA患者最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，其藥物預(yù)防需更積極：-預(yù)防時機：對于預(yù)計使用GC≥3個月（潑尼松≥7.5mg/d）的RA患者，無論骨密度如何，均需啟動藥物預(yù)防；-一線選擇：雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉或唑來膦酸），研究顯示可降低GIOP患者椎體骨折風(fēng)險40%-60%；-聯(lián)合治療：對于GC劑量≥15mg/d或骨折風(fēng)險極高者，可考慮雙膦酸鹽+維生素D/鈣劑，或短期（6-12個月）聯(lián)用特立帕肽（促進(jìn)骨形成，抵消GC的骨抑制作用）；-停藥評估：GC減量至≤5mg/d且疾病穩(wěn)定后，可考慮停用抗骨松藥物，但需定期監(jiān)測BMD。

2.2地舒單抗：RANKL抑制劑，強效抗骨吸收4特殊人群的藥物選擇考量-腎功能不全者：eGFR≥60ml/min：無需調(diào)整劑量；eGFR30-59ml/min：避免使用唑來膦酸，優(yōu)先選擇阿侖膦酸鈉或地舒單抗；eGFR<30ml/min：需在腎科醫(yī)師指導(dǎo)下使用，優(yōu)先考慮地舒單抗（不依賴腎臟排泄）；-肝功能不全者：雙膦酸鹽與地舒單抗無需調(diào)整劑量；特立帕肽需謹(jǐn)慎（缺乏數(shù)據(jù)）；-妊娠/哺乳期婦女：禁用所有抗骨松藥物（致畸風(fēng)險），可僅進(jìn)行基礎(chǔ)補充治療；-老年患者（≥75歲）：優(yōu)先選擇口服方便（如阿侖膦酸鈉每周1次）或靜脈制劑（如唑來膦酸每年1次），注意監(jiān)測藥物不良反應(yīng)（如跌倒風(fēng)險增加）；-合并心血管疾病者：避免使用雷洛昔芬（增加VTE風(fēng)險），優(yōu)先選擇雙膦酸鹽或地舒單抗。04ONE多學(xué)科協(xié)作與患者教育：提升預(yù)防效果的關(guān)鍵

多學(xué)科協(xié)作與患者教育：提升預(yù)防效果的關(guān)鍵RA患者骨質(zhì)疏松骨折的預(yù)防，并非單一科室的責(zé)任，需要風(fēng)濕免疫科、骨科、內(nèi)分泌科、老年醫(yī)學(xué)科、臨床藥師及護(hù)理團(tuán)隊的共同參與。同時，患者對疾病的認(rèn)知與依從性，直接關(guān)系到預(yù)防方案的成敗。

1多學(xué)科協(xié)作模式（MDT）STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1-風(fēng)濕免疫科醫(yī)師：負(fù)責(zé)RA疾病活動度評估與治療優(yōu)化，控制炎癥這一核心骨丟失因素；-內(nèi)分泌科/骨質(zhì)疏松?？漆t(yī)師：主導(dǎo)骨質(zhì)疏松風(fēng)險評估、藥物選擇與方案調(diào)整，監(jiān)測骨代謝指標(biāo)與藥物安全性；-骨科醫(yī)師：參與脆性骨折的診斷與處理，評估骨折風(fēng)險，制定康復(fù)計劃；-臨床藥師：審核藥物相互作用（如GC與NSAIDs聯(lián)用增加胃腸道風(fēng)險），指導(dǎo)患者合理用藥；-護(hù)理人員：提供用藥教育、生活方式指導(dǎo)（如跌倒預(yù)防訓(xùn)練、骨密度檢查預(yù)約），建立患者隨訪檔案。

2患者教育與自我管理-疾病認(rèn)知教育：通過手冊、講座、患教視頻等形式，向患者及家屬解釋“RA-骨質(zhì)疏松-骨折”的關(guān)聯(lián)，強調(diào)早期預(yù)防的重要性；01-用藥依從性提升：告知患者抗骨松藥物需長期使用，強調(diào)“即使骨密度正常，骨折風(fēng)險仍需關(guān)注”，避免因“無癥狀”自行停藥；采用簡化方案（如唑來膦酸每年1次）提高依從性；02-生活方式干預(yù)：指導(dǎo)患者進(jìn)行負(fù)重運動（如快走、太極拳）與肌肉力量訓(xùn)練（如靠墻靜蹲、抗阻訓(xùn)練），每周至少150分鐘中等強度運動；戒煙限酒，避免過量咖啡因與高鹽飲食；03-跌倒預(yù)防：評估患者跌倒風(fēng)險（如肌力下降、平衡障礙、視力障礙），建議居家環(huán)境改造（如防滑墊、扶手安裝），穿著合腳防滑鞋，避免在光線昏暗或濕滑環(huán)境活動；04

2患者教育與自我