202X演講人2025-12-10ROS1陽(yáng)性NSCLC靶向治療策略更新01ROS1陽(yáng)性NSCLC靶向治療策略更新02ROS1陽(yáng)性NSCLC的生物學(xué)特征與臨床病理特點(diǎn)03靶向治療藥物的發(fā)展歷程：從一代到多代的迭代04不同治療場(chǎng)景下的靶向治療策略更新05生物標(biāo)志物檢測(cè)的規(guī)范化：精準(zhǔn)治療的前提06未來(lái)研究方向與展望07總結(jié)與展望目錄01PARTONEROS1陽(yáng)性NSCLC靶向治療策略更新ROS1陽(yáng)性NSCLC靶向治療策略更新作為臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究者與實(shí)踐者，我始終關(guān)注ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療進(jìn)展。ROS1融合基因作為NSCLC的重要驅(qū)動(dòng)基因之一，約占NSCLC患者的1%-2%，多見(jiàn)于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。其獨(dú)特的生物學(xué)特性決定了靶向治療在該類患者中的核心地位。近年來(lái)，隨著對(duì)ROS1信號(hào)通路認(rèn)識(shí)的深入、新型靶向藥物的研發(fā)以及臨床證據(jù)的積累，ROS1陽(yáng)性NSCLC的靶向治療策略經(jīng)歷了從“克唑替尼單線主導(dǎo)”到“多代藥物序貫、個(gè)體化精準(zhǔn)治療”的深刻變革。本文將從ROS1陽(yáng)性NSCLC的生物學(xué)特征與臨床病理特點(diǎn)出發(fā)，系統(tǒng)梳理靶向治療藥物的發(fā)展歷程、不同治療場(chǎng)景下的策略更新、生物標(biāo)志物檢測(cè)的規(guī)范化要求，并展望未來(lái)研究方向，以期為臨床實(shí)踐提供全面、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮⒖肌?2PARTONEROS1陽(yáng)性NSCLC的生物學(xué)特征與臨床病理特點(diǎn)1ROS1基因的結(jié)構(gòu)與融合機(jī)制ROS1（c-rosoncogene1）位于染色體6q22.1，編碼一種受體酪氨酸激酶（RTK），屬于胰島素受體超家族。其結(jié)構(gòu)包含胞外的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。在正常生理狀態(tài)下，ROS1參與細(xì)胞增殖、分化及凋亡調(diào)控，其表達(dá)受嚴(yán)格限制。然而，染色體倒位（如6q22.1與q12的倒位）或易位（如7q34與6q22.1的易位）可導(dǎo)致ROS1激酶結(jié)構(gòu)域與其他基因（如CD74、EZR、SLC34A2等）形成融合基因，其中CD74-ROS1（約50%）、EZR-ROS1（約15%）、SLC34A2-ROS1（約10%）是最常見(jiàn)的融合亞型。1ROS1基因的結(jié)構(gòu)與融合機(jī)制融合基因的產(chǎn)生使ROS1的激酶結(jié)構(gòu)域持續(xù)激活，通過(guò)下游信號(hào)通路（如STAT3、PI3K/AKT、MAPK等）促進(jìn)細(xì)胞異常增殖與存活，最終驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。值得注意的是，ROS1融合與ALK融合存在相似的激酶結(jié)構(gòu)域，因此部分ALK抑制劑（如克唑替尼、恩曲替尼）對(duì)ROS1融合亦具有抑制作用，這為靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。2臨床病理特征與預(yù)后意義ROS1陽(yáng)性NSCLC的臨床表現(xiàn)具有鮮明特征：患者年齡相對(duì)年輕（中位發(fā)病年齡約50歲），約60%-70%為不吸煙或輕度吸煙者，病理類型以腺癌為主（占比超90%），其中浸潤(rùn)性腺癌（實(shí)性型、腺泡型）及實(shí)體型腺癌常見(jiàn)。此外，約30%-40%的患者初診時(shí)即發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于EGFR、ALK等其他驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者，這與ROS1蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)及血腦屏障通透性相關(guān)。預(yù)后方面，未經(jīng)治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中位總生存期（OS）約1.5-2年，顯著差于驅(qū)動(dòng)基因陰性患者。然而，靶向治療的引入徹底改變了這一局面：以克唑替尼為代表的一代靶向藥物可將中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至19.2個(gè)月，5年OS率可達(dá)37.9%，提示ROS1陽(yáng)性NSCLC是“驅(qū)動(dòng)依賴型”腫瘤，靶向治療可帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益。03PARTONE靶向治療藥物的發(fā)展歷程：從一代到多代的迭代1一代靶向藥物：克唑替尼的里程碑意義克唑替尼（Crizotinib）是首個(gè)獲批用于ROS1陽(yáng)性NSCLC的靶向藥物，作為一種小分子ATP競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑，可同時(shí)抑制ALK、ROS1、MET等激酶活性。其關(guān)鍵性臨床研究PROFILE1001納入了50例ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）達(dá)72%，中位PFS達(dá)19.2個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)17.6個(gè)月，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者具有一定的顱內(nèi)活性（顱內(nèi)ORR為12%）?；谶@一數(shù)據(jù)，克唑替尼于2016年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ROS1陽(yáng)性NSCLC的一線治療，隨后在全球范圍內(nèi)獲批。然而，克唑替尼的臨床應(yīng)用仍面臨局限：其一，耐藥問(wèn)題不可避免，中位耐藥時(shí)間約2年，耐藥機(jī)制主要包括ROS1激酶域突變（如G2032R、S34F/Y等）、旁路激活（如EGFR、KIT等信號(hào)通路激活）、表型轉(zhuǎn)化（如小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化）等；其二，血腦屏障穿透能力有限，顱內(nèi)病灶控制率不足，約40%-50%的患者最終會(huì)發(fā)生顱內(nèi)進(jìn)展。2二代靶向藥物：克服耐藥與強(qiáng)化顱內(nèi)控制為克服克唑替尼的局限性，二代ROS1抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，其設(shè)計(jì)初衷是通過(guò)優(yōu)化結(jié)構(gòu)增強(qiáng)對(duì)ROS1激酶的抑制活性，尤其針對(duì)耐藥突變（如G2032R），并提高血腦屏障穿透能力。目前，二代藥物中恩曲替尼（Entrectinib）和勞拉替尼（Lorlatinib）已獲批臨床應(yīng)用，其他藥物如TPX-0131、DS-6051b等也處于研發(fā)階段。2二代靶向藥物：克服耐藥與強(qiáng)化顱內(nèi)控制2.1恩曲替尼：廣譜激酶抑制劑與顱內(nèi)活性恩曲替尼是一種靶向ROS1、NTRK、ALK的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)中的“環(huán)丙基乙炔基”基團(tuán)增強(qiáng)了與ROS1激酶域的結(jié)合能力，且對(duì)G2032R等耐藥突變具有抑制作用。關(guān)鍵性臨床研究ALKA-372-001和STARTRK-2顯示，恩曲替尼治療ROS1陽(yáng)性NSCLC的ORR為67.6%，中位PFS為15.7個(gè)月，其中基線存在腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為53.8%（可測(cè)量病灶）和47.1%（所有病灶），顯著優(yōu)于克唑替尼的顱內(nèi)數(shù)據(jù)。此外，恩曲替尼對(duì)克唑替尼耐藥患者的ORR仍達(dá)57.1%，其中對(duì)G2032R突變患者的ORR為33%。基于此，恩曲替尼于2019年獲FDA批準(zhǔn)用于ROS1陽(yáng)性NSCLC的一線及后線治療，成為克唑替尼之后的重要選擇。2二代靶向藥物：克服耐藥與強(qiáng)化顱內(nèi)控制2.2勞拉替尼：三代ALK抑制劑的“跨界”活性勞拉替尼最初作為三代ALK抑制劑研發(fā)，其對(duì)ROS1融合亦表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制活性，其優(yōu)勢(shì)在于：①對(duì)多種ROS1激酶域突變（包括G2032R、L2026M等）有效；②極高的血腦屏障穿透能力（腦脊液濃度/血漿濃度比值可達(dá)0.75）。臨床研究B7391002顯示，勞拉替尼治療ROS1陽(yáng)性NSCLC的ORR為38%，但該研究納入了較多克唑替尼經(jīng)治患者，且基線腦轉(zhuǎn)移比例高（78%）。值得注意的是，在針對(duì)一線治療的TRIDENT-1研究中，勞拉替尼在ROS1陽(yáng)性患者中的初步數(shù)據(jù)顯示顱內(nèi)ORR為100%，中位PFS尚未達(dá)到，提示其可能成為一線治療的新選擇。目前，勞拉替尼已獲FDA突破性療法認(rèn)定，用于ROS1陽(yáng)性NSCLC的一線治療，預(yù)計(jì)將改變現(xiàn)有治療格局。3新型靶向藥物的研發(fā)方向盡管二代藥物已取得顯著進(jìn)展，但仍存在耐藥問(wèn)題（如勞拉替尼耐藥后可出現(xiàn)ROS1G2032R突變、旁路激活等），因此新型藥物的研發(fā)聚焦于：①針對(duì)特定耐藥突變的變構(gòu)抑制劑（如TPX-0131，可靶向ROS1激酶域的變構(gòu)口袋，對(duì)G2032R等突變有效）；②PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）類藥物（如NX-2127，通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解ROS1融合蛋白）；③不可逆抑制劑（如DS-6051b，與ROS1激酶域形成共價(jià)結(jié)合，增強(qiáng)抑制效力）。這些藥物有望為耐藥患者提供新的治療希望。04PARTONE不同治療場(chǎng)景下的靶向治療策略更新1一線治療選擇：克唑替尼與二代藥物的博弈一線治療是ROS1陽(yáng)性NSCLC患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵，目前克唑替尼、恩曲替尼、勞拉替尼均是一線治療的選擇，但藥物選擇需綜合考慮患者特征、疾病負(fù)荷及治療目標(biāo)。1一線治療選擇：克唑替尼與二代藥物的博弈1.1克唑替尼：標(biāo)準(zhǔn)治療的基石地位克唑替尼憑借其確切的療效和安全性，仍是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外指南（如NCCN、CSCO）推薦的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。其優(yōu)勢(shì)在于：①長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)成熟，5年OS率達(dá)37.9%；②安全性可控，常見(jiàn)不良反應(yīng)為視覺(jué)障礙（約60%）、胃腸道反應(yīng)（如惡心、腹瀉，約50%）、肝功能異常（約40%），多數(shù)為1-2級(jí)，可通過(guò)劑量調(diào)整或?qū)ΠY處理緩解。然而，克唑替尼的局限性在于顱內(nèi)活性不足及耐藥問(wèn)題，因此對(duì)于基線存在腦轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移負(fù)荷高或?qū)︼B內(nèi)控制要求高的患者，可能需要優(yōu)先考慮二代藥物。1一線治療選擇：克唑替尼與二代藥物的博弈1.2恩曲替尼：顱內(nèi)控制優(yōu)勢(shì)顯著對(duì)于基線存在腦轉(zhuǎn)移（尤其是無(wú)癥狀或癥狀輕微的腦轉(zhuǎn)移）的患者，恩曲替尼可能是更優(yōu)選擇。其顱內(nèi)ORR達(dá)53.8%，且可經(jīng)口服給藥，無(wú)需放療即可實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)病灶控制。此外，恩曲替尼對(duì)克唑替尼耐藥患者的ORR仍超50%，尤其對(duì)ROS1激酶域突變（非G2032R）患者有效。其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲乏（約30%）、味覺(jué)障礙（約25%）、體重增加（約20%），多數(shù)可耐受。1一線治療選擇：克唑替尼與二代藥物的博弈1.3勞拉替尼：潛力巨大的未來(lái)一線選擇勞拉替尼在一線治療中的初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，TRIDENT-1研究顯示，未接受過(guò)ROS1抑制劑治療的患者中，勞拉替尼的ORR為79%，顱內(nèi)ORR為100%，且中位PFS尚未達(dá)到（12個(gè)月PFS率89%）。盡管其不良反應(yīng)譜有所差異（如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥，發(fā)生率約50%-60%，需調(diào)脂治療；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如認(rèn)知障礙，約15%），但顱內(nèi)療效的優(yōu)勢(shì)使其有望成為腦轉(zhuǎn)移患者的一線首選。目前，勞拉替尼在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)正在審評(píng)中，其臨床地位有待進(jìn)一步明確。臨床決策考量：對(duì)于無(wú)腦轉(zhuǎn)移、低腫瘤負(fù)荷、對(duì)安全性要求高的患者，克唑替尼仍是經(jīng)濟(jì)且有效的選擇；對(duì)于存在腦轉(zhuǎn)移或高顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者，恩曲替尼或勞拉替尼可能更優(yōu)；對(duì)于年輕、耐受性良好、追求長(zhǎng)期生存的患者，二代藥物可能帶來(lái)更大的生存獲益。2耐藥后治療策略：基于耐藥機(jī)制的個(gè)體化選擇耐藥是靶向治療的必然挑戰(zhàn)，明確耐藥機(jī)制是制定后續(xù)治療策略的核心。目前，ROS1陽(yáng)性NSCLC的耐藥機(jī)制可分為以下幾類：3.2.1ROS1激酶域突變（約占40%-50%）這是最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制，其中G2032R（約占20%-30%）是“耐藥突變之王”，其通過(guò)空間位阻阻礙克唑替尼與ROS1激酶域結(jié)合，且對(duì)一代藥物高度耐藥。其他常見(jiàn)突變包括S34F/Y、L2026M、D2033N等。-針對(duì)G2032R突變：勞拉替尼（ORR約33%）、TPX-0131（I期研究中ORR達(dá)67%）是主要選擇；-針對(duì)非G2032R突變：恩曲替尼（對(duì)S34F/Y突變有效）、克唑替尼聯(lián)合塞普替尼（Selpercatinib，二代ROS1抑制劑，臨床前研究顯示對(duì)S34F/Y突變有效）可能有效。2耐藥后治療策略：基于耐藥機(jī)制的個(gè)體化選擇2.2旁路激活（約占20%-30%）如EGFR、MET、HER2、KIT等信號(hào)通路激活，可通過(guò)聯(lián)合相應(yīng)抑制劑（如EGFR抑制劑MET抑制劑）克服耐藥。例如，MET擴(kuò)增患者可聯(lián)合克唑替尼與卡馬替尼（Capmatinib）。2耐藥后治療策略：基于耐藥機(jī)制的個(gè)體化選擇2.3表型轉(zhuǎn)化（約占5%-10%）如轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC）或上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），此時(shí)需按SCLC或化療方案治療（如依托泊苷+鉑類化療）。3.2.4其他機(jī)制（約占10%-20%）如ROS1蛋白表達(dá)缺失、腫瘤異質(zhì)性等，目前尚無(wú)明確靶向策略，以化療或免疫治療為主。臨床實(shí)踐流程：耐藥后建議再次進(jìn)行活檢（組織或液體活檢），明確耐藥機(jī)制；對(duì)于存在可靶向突變的患者，選擇相應(yīng)靶向藥物；對(duì)于不可靶向者，考慮化療（如培美曲塞+鉑類）、免疫治療（PD-1/PD-L1抑制劑，但療效有限）或臨床試驗(yàn)。3腦轉(zhuǎn)移的綜合治療：局部與全身的協(xié)同腦轉(zhuǎn)移是ROS1陽(yáng)性NSCLC治療失敗的主要原因，需結(jié)合局部治療（手術(shù)、放療）與全身靶向治療，實(shí)現(xiàn)“控腦”與“控全身”的平衡。3腦轉(zhuǎn)移的綜合治療：局部與全身的協(xié)同3.1無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移對(duì)于寡轉(zhuǎn)移（1-3個(gè)病灶）患者，可考慮立體定向放療（SRS）聯(lián)合靶向治療（如SRS+克唑替尼），或直接使用高顱內(nèi)活性藥物（如恩曲替尼、勞拉替尼）；對(duì)于多腦轉(zhuǎn)移患者，首選全身靶向治療（如恩曲替尼、勞拉替尼），必要時(shí)聯(lián)合全腦放療（WBRT），但需警惕放射性腦損傷風(fēng)險(xiǎn)。3腦轉(zhuǎn)移的綜合治療：局部與全身的協(xié)同3.2癥狀性腦轉(zhuǎn)移對(duì)于存在占位效應(yīng)、水腫或神經(jīng)功能缺損的患者，需先手術(shù)切除或WBRT緩解癥狀，再序貫靶向治療；對(duì)于出血性腦轉(zhuǎn)移，需先控制出血（如手術(shù)、止血藥物），再考慮靶向治療。關(guān)鍵原則：腦轉(zhuǎn)移的治療需以全身靶向治療為基礎(chǔ)，局部治療作為補(bǔ)充，避免因過(guò)度放療導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙；同時(shí)，需定期進(jìn)行顱內(nèi)影像學(xué)評(píng)估（如MRI），及時(shí)調(diào)整治療方案。05PARTONE生物標(biāo)志物檢測(cè)的規(guī)范化：精準(zhǔn)治療的前提1檢測(cè)的重要性與必要性ROS1融合是ROS1陽(yáng)性NSCLC治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其檢測(cè)的準(zhǔn)確性直接影響治療決策。然而，ROS1融合的檢測(cè)存在以下挑戰(zhàn)：①融合亞型多樣（已發(fā)現(xiàn)超過(guò)20種融合亞型）；②檢測(cè)方法多樣，不同方法的敏感性與特異性存在差異；③部分樣本（如穿刺組織、血漿ctDNA）含量低，易漏診。因此，規(guī)范化的生物標(biāo)志物檢測(cè)是精準(zhǔn)治療的前提。2檢測(cè)方法的選擇與優(yōu)化目前，ROS1融合的檢測(cè)方法主要包括以下三種，各有優(yōu)劣：2檢測(cè)方法的選擇與優(yōu)化2.1熒光原位雜交（FISH）FISH是檢測(cè)ROS1融合的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過(guò)檢測(cè)ROS1基因斷裂判斷融合狀態(tài)，其敏感性高（約95%），特異性強(qiáng)，但無(wú)法明確融合伴侶，且對(duì)樣本質(zhì)量要求高（需新鮮組織或石蠟包埋組織，腫瘤細(xì)胞比例≥20%）。2檢測(cè)方法的選擇與優(yōu)化2.2免疫組織化學(xué)（IHC）IHC檢測(cè)ROS1蛋白表達(dá)（如D4D6抗體），其成本低、操作簡(jiǎn)便，且可定位腫瘤細(xì)胞，但存在假陽(yáng)性（如ROS1蛋白過(guò)表達(dá)）和假陰性（如融合蛋白表達(dá)低）風(fēng)險(xiǎn)。目前，CSCO指南推薦IHC作為初篩方法，陽(yáng)性者需通過(guò)FISH或NGS驗(yàn)證。2檢測(cè)方法的選擇與優(yōu)化2.3下一代測(cè)序（NGS）NGS可同時(shí)檢測(cè)ROS1融合及其他驅(qū)動(dòng)基因（如EGFR、ALK、KRAS等），且能明確融合伴侶及突變類型，是當(dāng)前最全面的檢測(cè)方法。組織NGS的敏感性約90%，特異性約98%；液體NGS（ctDNA檢測(cè)）對(duì)晚期患者的敏感性約70%-80%，適用于無(wú)法獲取組織樣本的患者。推薦檢測(cè)流程：對(duì)于初診NSCLC患者，優(yōu)先采用IHC初篩，ROS1蛋白表達(dá)（2+或3+）者行FISH或NGS驗(yàn)證；對(duì)于IHC陰性但臨床高度懷疑（如年輕、不吸煙、腺癌）者，直接行NGS檢測(cè)；無(wú)法獲取組織者，可考慮液體NGS。3檢測(cè)時(shí)機(jī)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)除了初診時(shí)的檢測(cè)，耐藥后也需再次進(jìn)行活檢（組織或液體活檢），以明確耐藥機(jī)制。液體活檢（ctDNA檢測(cè)）因其微創(chuàng)、可重復(fù)的特點(diǎn)，適用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，但需警惕假陰性（如腫瘤釋放ctDNA不足）。06PARTONE未來(lái)研究方向與展望未來(lái)研究方向與展望盡管ROS1陽(yáng)性NSCLC的靶向治療已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，未來(lái)研究需聚焦以下方向：1新型藥物的研發(fā)：克服耐藥與突破血腦屏障針對(duì)現(xiàn)有藥物的局限性，需開(kāi)發(fā)：①針對(duì)G2032R等耐藥突變的變構(gòu)抑制劑（如TPX-0131）；②PROTAC類藥物（如NX-2127），通過(guò)降解ROS1融合蛋白克服耐藥；③高血腦屏障穿透能力