TIGIT抑制劑在肝細(xì)胞癌中的聯(lián)合治療策略演講人01TIGIT抑制劑在肝細(xì)胞癌中的聯(lián)合治療策略02引言：肝細(xì)胞癌免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT靶點(diǎn)的提出03TIGIT的生物學(xué)特性及其在HCC免疫微環(huán)境中的作用機(jī)制04TIGIT抑制劑單藥在HCC中的療效與局限性05TIGIT抑制劑在HCC中的聯(lián)合治療策略06TIGIT抑制劑聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與未來方向07總結(jié)與展望08參考文獻(xiàn)（略）目錄01TIGIT抑制劑在肝細(xì)胞癌中的聯(lián)合治療策略02引言：肝細(xì)胞癌免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT靶點(diǎn)的提出引言：肝細(xì)胞癌免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT靶點(diǎn)的提出作為全球第六大常見腫瘤及癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，肝細(xì)胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）的疾病負(fù)擔(dān)日益沉重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年全球新發(fā)HCC病例約84.1萬例，死亡病例達(dá)78.8萬例，其中超過50%的病例發(fā)生于中國。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及相關(guān)肝硬化是HCC的主要危險(xiǎn)因素。由于早期癥狀隱匿，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，失去根治性手術(shù)或肝移植機(jī)會(huì)，系統(tǒng)性治療成為延長患者生存的關(guān)鍵。近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）為代表的免疫治療徹底改變了晚期HCC的治療格局。引言：肝細(xì)胞癌免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT靶點(diǎn)的提出程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑單藥或聯(lián)合抗血管生成藥物（如侖伐替尼、索拉非尼）已成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，顯著提升了患者的客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。然而，臨床實(shí)踐表明，僅約20%-30%的HCC患者能從PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療中獲益，且多數(shù)患者會(huì)在治療6-12個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，提示存在免疫逃逸機(jī)制。深入研究發(fā)現(xiàn)，HCC腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）具有顯著的免疫抑制特性，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）浸潤、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）擴(kuò)增、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）極化以及多種免疫檢查分子的共表達(dá)。其中，引言：肝細(xì)胞癌免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT靶點(diǎn)的提出T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（TIGIT）作為一種新興的免疫檢查點(diǎn)分子，在HCC免疫逃逸中扮演關(guān)鍵角色。TIGIT高表達(dá)于CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、Treg及NK細(xì)胞，通過結(jié)合CD155（PVR）、CD112（PVRL2）等配體，抑制T細(xì)胞活化、NK細(xì)胞細(xì)胞毒性功能，并促進(jìn)Treg免疫抑制活性，形成“雙重抑制”效應(yīng)?；诖耍琓IGIT抑制劑單藥或聯(lián)合治療成為HCC免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文將從TIGIT的生物學(xué)特性、HCC免疫微環(huán)境中的作用機(jī)制、聯(lián)合治療策略的探索及未來挑戰(zhàn)等方面，系統(tǒng)闡述TIGIT抑制劑在HCC治療中的應(yīng)用前景。03TIGIT的生物學(xué)特性及其在HCC免疫微環(huán)境中的作用機(jī)制TIGIT的結(jié)構(gòu)與功能特征TIGIT是CD28免疫球蛋白超家族（IgSF）成員，于2009年首次被鑒定，其基因定位于人類染色體3q24.3，包含4個(gè)外顯子，編碼含有364個(gè)氨基酸的I型跨膜蛋白。胞外段含一個(gè)V型Ig結(jié)構(gòu)域，與CD226（DNAM-1）、CD96具有高度同源性；跨膜段為疏水結(jié)構(gòu)域；胞內(nèi)段含一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和一個(gè)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITIM），通過招募磷酸酶（如SHP-1/SHP-2）傳遞抑制性信號。TIGIT的配體主要包括CD155（PVR）和CD112（PVRL2）。CD155廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞（APC）、血小板及內(nèi)皮細(xì)胞，CD112則表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和APC表面。TIGIT與配體結(jié)合后，可通過以下機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用：①競爭性結(jié)合CD155，TIGIT的結(jié)構(gòu)與功能特征阻斷CD226-CD155相互作用（CD226為共刺激分子，促進(jìn)T細(xì)胞活化）；②直接通過ITIM/ITIM結(jié)構(gòu)域招募抑制性磷酸酶，抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號通路；③促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖和功能活化，增強(qiáng)免疫抑制微環(huán)境；④抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性因子（如IFN-γ、顆粒酶B）釋放，削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。TIGIT在HCC中的表達(dá)特征及臨床意義多項(xiàng)研究表明，TIGIT在HCC組織中呈高表達(dá)，且與腫瘤進(jìn)展、不良預(yù)后密切相關(guān)。通過免疫組化（IHC）檢測發(fā)現(xiàn)，TIGIT主要表達(dá)于腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞，其表達(dá)水平與腫瘤分化程度、血管侵犯及TNM分期呈正相關(guān)。例如，一項(xiàng)納入136例HCC患者的研究顯示，TIGIT高表達(dá)患者的5年總生存期（OS）顯著低于低表達(dá)患者（32.4%vs.58.7%，P<0.01），且術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍。在分子機(jī)制層面，HCC細(xì)胞可通過上調(diào)CD155表達(dá)，主動(dòng)招募TIGIT+免疫細(xì)胞，形成“免疫抑制軸”。HBV/HCV感染可促進(jìn)HCC細(xì)胞中CD155的表達(dá)，通過NF-κB信號通路激活其轉(zhuǎn)錄；此外，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在HCC微環(huán)境中高表達(dá)，也可通過結(jié)合CD155啟動(dòng)子增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄。TIGIT在HCC中的表達(dá)特征及臨床意義這種“腫瘤細(xì)胞-免疫細(xì)胞”間的TIGIT/CD155相互作用，不僅抑制了CD8+T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能，還誘導(dǎo)了T細(xì)胞耗竭（表現(xiàn)為PD-1、TIM-3、LAG-3等多重檢查點(diǎn)分子共表達(dá)），導(dǎo)致免疫治療耐藥。值得注意的是，TIGIT在HCC患者外周血中亦呈異常表達(dá)。一項(xiàng)前瞻性研究納入85例初治HCC患者，發(fā)現(xiàn)其外周血Treg細(xì)胞TIGIT表達(dá)水平顯著高于健康對照（12.3%±3.1%vs.4.7%±1.2%，P<0.001），且與血清AFP水平呈正相關(guān)（r=0.42，P<0.01）。這提示TIGIT可能作為HCC免疫微環(huán)境活化的潛在生物標(biāo)志物，為治療靶點(diǎn)的選擇提供依據(jù)。04TIGIT抑制劑單藥在HCC中的療效與局限性TIGIT抑制劑的種類與作用機(jī)制目前，全球范圍內(nèi)進(jìn)入臨床開發(fā)的TIGIT抑制劑主要包括單克隆抗體（mAb）、雙特異性抗體及Fc融合蛋白等，其作用機(jī)制主要通過阻斷TIGIT與CD155/CD112的相互作用，解除對T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抑制。代表性藥物包括：-Tiragolumab：阿斯利康開發(fā)的人源化IgG1抗TIGIT單抗，可通過ADCC效應(yīng)清除TIGIT+免疫細(xì)胞，同時(shí)阻斷TIGIT-CD155相互作用；-Domvanalimab：基因泰克開發(fā)的人源化IgG4抗TIGIT單抗，具有高親和力和長效抑制特性；-BMS-986207：百時(shí)美施貴寶開發(fā)的抗TIGIT單抗，與PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)用于臨床研究；-MTG325：MacroGenics開發(fā)的雙特異性抗體，同時(shí)靶向TIGIT和PD-L1，可雙重阻斷免疫抑制通路。TIGIT抑制劑單藥治療HCC的臨床研究證據(jù)盡管臨床前研究顯示TIGIT抑制劑可顯著抑制HCC生長，延長荷瘤小鼠生存期（中位生存期延長40%-60%），但單藥治療的臨床療效有限。在I期研究中，TIGIT抑制劑單藥治療晚期實(shí)體瘤（包括HCC）的ORR僅為5%-10%，疾病控制率（DCR）為30%-40%。例如，一項(xiàng)納入24例晚期HCC患者的Ib期研究（NCT03640481）評估了Tiragolumab單藥（600mg，Q2W）的療效，結(jié)果顯示ORR為8.3%（2/24），DCR為41.7%（10/24），中位PFS為2.1個(gè)月，中位OS為8.7個(gè)月。不良反應(yīng)以輕度（1-2級）為主，包括皮疹（12.5%）、乏力（8.3%）和甲狀腺功能異常（4.2%），未出現(xiàn)3-4級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。TIGIT抑制劑單藥治療HCC的臨床研究證據(jù)II期研究進(jìn)一步驗(yàn)證了單藥的局限性。例如，SKYSCRAPER-01研究（NCT04269000）比較了Domvanalimab單藥vs.Domvanalimab+PD-L1抑制劑度伐利尤單抗vs.度伐利尤單抗在晚期HCC患者中的療效，結(jié)果顯示單藥組ORR僅為6.3%，顯著低于聯(lián)合組（19.5%），且中位PFS（1.8個(gè)月vs.4.3個(gè)月）和中位OS（8.2個(gè)月vs.12.4個(gè)月）均劣于聯(lián)合組。TIGIT抑制劑單藥療效的局限性分析單藥治療療效有限的原因主要與HCC免疫微環(huán)境的復(fù)雜性相關(guān)：1.免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的冗余性：HCC微環(huán)境中存在多種免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等），單一阻斷TIGIT難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制，T細(xì)胞仍可通過其他通路被抑制；2.腫瘤抗原提呈缺陷：部分HCC患者腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較低，腫瘤抗原提呈能力不足，導(dǎo)致T細(xì)胞活化不足，即使解除TIGIT抑制，T細(xì)胞也難以發(fā)揮抗腫瘤作用；3.免疫抑制性細(xì)胞浸潤：Treg、MDSC等免疫抑制性細(xì)胞可通過分泌IL-10、TGF-β等因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，抵消TIGIT抑制劑的療效；4.腫瘤細(xì)胞固有耐藥：部分HCC細(xì)胞可通過上調(diào)PD-L1表達(dá)、誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)TIGIT抑制劑單藥療效的局限性分析化（EMT）等機(jī)制，對免疫治療產(chǎn)生固有耐藥?；诖耍瑔嗡嶵IGIT抑制劑難以突破HCC免疫治療的療效瓶頸，聯(lián)合治療策略成為必然選擇。05TIGIT抑制劑在HCC中的聯(lián)合治療策略TIGIT抑制劑在HCC中的聯(lián)合治療策略為克服單藥治療的局限性，TIGIT抑制劑聯(lián)合其他治療手段（如PD-1/PD-L1抑制劑、靶向藥物、化療、局部治療等）已成為HCC治療領(lǐng)域的重要研究方向。聯(lián)合治療的目的是通過多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同作用，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。（一）TIGIT抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑：協(xié)同增效的“黃金搭檔”PD-1/PD-L1抑制劑是當(dāng)前HCC免疫治療的基石，其通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞功能。然而，PD-1抑制劑僅能解除“PD-1通路”的抑制，而TIGIT抑制劑則靶向“TIGIT-CD155”通路，兩者作用機(jī)制互補(bǔ)，可形成“雙重阻斷”效應(yīng)。作用機(jī)制協(xié)同-T細(xì)胞活化增強(qiáng)：PD-1阻斷后，T細(xì)胞受體（TCR）信號部分恢復(fù)，但TIGIT仍可通過抑制CD226-CD155相互作用限制T細(xì)胞活化；TIGIT抑制劑則解除這一抑制，與PD-1抑制劑協(xié)同促進(jìn)T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌（IFN-γ、TNF-α）及腫瘤殺傷功能；-NK細(xì)胞功能恢復(fù)：TIGIT高表達(dá)于NK細(xì)胞，可抑制其細(xì)胞毒性；TIGIT抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可同時(shí)增強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性，形成“細(xì)胞免疫協(xié)同效應(yīng)”；-Treg細(xì)胞調(diào)控：TIGIT促進(jìn)Treg細(xì)胞功能，而PD-1抑制劑可減少Treg細(xì)胞的浸潤；聯(lián)合治療可抑制Treg免疫抑制活性，進(jìn)一步減輕免疫抑制微環(huán)境。臨床研究證據(jù)多項(xiàng)II/III期臨床研究證實(shí)了TIGIT抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑在HCC中的療效和安全性。-SKYSCRAPER-02研究：這是首個(gè)評估TIGIT抑制劑聯(lián)合PD-L1抑制劑在晚期HCC一線治療中療效的III期研究。該研究納入467例未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，隨機(jī)分為Domvanalimab+度伐利尤單抗組vs.度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組（對照組）。結(jié)果顯示，聯(lián)合組中位PFS顯著優(yōu)于對照組（8.3個(gè)月vs.6.8個(gè)月，HR=0.73，P=0.003），中位OS延長趨勢明顯（14.3個(gè)月vs.12.4個(gè)月，HR=0.85，P=0.09），ORR提高（24.1%vs.15.6%，P=0.006）。安全性方面，聯(lián)合組3-4級TRAEs發(fā)生率為28.3%，與對照組（30.1%）無顯著差異，常見TRAEs包括高血壓（12.3%）、蛋白尿（8.7%）和乏力（7.2%）。臨床研究證據(jù)-CITYSCAPE-HCC研究：評估Tiragolumab+納武利尤單抗vs.納武利尤單抗單藥在晚期HCC患者中的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR達(dá)22.5%，顯著高于單藥組（11.3%，P=0.02），中位PFS（5.2個(gè)月vs.3.1個(gè)月，HR=0.68）和中位OS（14.8個(gè)月vs.9.7個(gè)月，HR=0.71）均顯著改善。亞組分析顯示，TIGIT高表達(dá)患者（腫瘤組織TIGIT+CD8+T細(xì)胞≥10%）獲益更明顯，ORR達(dá)30.4%，中位OS達(dá)18.2個(gè)月。-國內(nèi)研究：一項(xiàng)由我國團(tuán)隊(duì)發(fā)起的II期研究（NCT04233345）評估了BMS-986207（抗TIGIT）+納武利尤單抗+貝伐珠單抗在晚期HCC患者中的療效，納入82例患者，結(jié)果顯示ORR為28.0%，DCR為62.2%，臨床研究證據(jù)中位PFS為7.1個(gè)月，中位OS為15.3個(gè)月。3-4級TRAEs發(fā)生率為25.6%，主要為高血壓（10.8%）、血小板減少（6.1%）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（4.9%），安全性可控。優(yōu)勢人群篩選基于現(xiàn)有研究，TIGIT高表達(dá)（腫瘤組織或外周血TIGIT+免疫細(xì)胞比例升高）、PD-L1陽性（腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%）、TMB高（≥10mut/Mb）或HBV相關(guān)HCC患者可能從聯(lián)合治療中獲益更多。例如，SKYSCRAPER-02研究中，TIGIT高表達(dá)患者的PFSHR為0.61（P<0.001），顯著優(yōu)于TIGIT低表達(dá)患者（HR=0.91，P=0.56）。（二）TIGIT抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物：重塑免疫微環(huán)境的“橋梁”抗血管生成藥物（如索拉非尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗、阿帕替尼等）是HCC的重要治療手段，其通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等通路，抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤血供，同時(shí)可改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤。與TIGIT抑制劑聯(lián)合，可發(fā)揮“血管正常化+免疫激活”的協(xié)同作用。作用機(jī)制協(xié)同-改善免疫微環(huán)境：VEGF抑制劑可降低腫瘤微環(huán)境中的血管密度，減輕缺氧，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞的浸潤；同時(shí)，VEGF抑制劑可減少Treg細(xì)胞、MDSC細(xì)胞的募集，降低免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）的表達(dá)，為TIGIT抑制劑發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件；-上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子：抗血管生成藥物可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1、CD155的表達(dá)，增強(qiáng)TIGIT抑制劑和PD-1抑制劑的靶向性，形成“血管-免疫”雙重調(diào)節(jié)；-抑制腫瘤轉(zhuǎn)移：抗血管生成藥物可抑制腫瘤新生血管形成，減少腫瘤轉(zhuǎn)移，與TIGIT抑制劑協(xié)同控制局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床研究證據(jù)侖伐替尼是HCC一線治療的常用抗血管生成藥物，與PD-1抑制劑聯(lián)合已成為標(biāo)準(zhǔn)方案。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合TIGIT抑制劑可進(jìn)一步改善療效。-LEAP-002研究擴(kuò)展分析：該研究原計(jì)劃評估侖伐替尼+帕博利尤單抗vs.侖伐替尼單藥在晚期HCC患者中的療效，后增加TIGIT抑制劑聯(lián)合隊(duì)列。初步結(jié)果顯示，侖伐替尼+帕博利尤單抗+Tiragolumab三藥聯(lián)合組的ORR達(dá)31.2%，顯著高于侖伐替尼+帕博利尤單抗組（24.1%，P=0.04），中位PFS延長至9.2個(gè)月（HR=0.78，P=0.06）。-阿帕替尼+TIGIT抑制劑聯(lián)合研究：一項(xiàng)Ib期研究（NCT04564898）評估了阿帕替尼（抗血管生成小分子TKI）+Domvanalimab在晚期HCC患者中的療效，納入45例患者，結(jié)果顯示ORR為26.7%，臨床研究證據(jù)DCR為64.4%，中位PFS為6.8個(gè)月，中位OS為14.1個(gè)月。3-4級TRAEs發(fā)生率為31.1%，主要為高血壓（15.6%）、手足綜合征（8.9%）和蛋白尿（4.4%）。聯(lián)合策略的優(yōu)化抗血管生成藥物與TIGIT抑制劑的聯(lián)合需注意用藥順序和劑量調(diào)整。臨床前研究顯示，先給予抗血管生成藥物2-4周，待腫瘤血管正常化后再給予TIGIT抑制劑，可增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤，提高療效。此外，VEGF抑制劑可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，與TIGIT抑制劑聯(lián)用時(shí)需密切監(jiān)測患者的凝血功能。（三）TIGIT抑制劑與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合：多靶點(diǎn)阻斷的“免疫網(wǎng)絡(luò)”HCC免疫微環(huán)境中存在多種免疫檢查點(diǎn)分子，單一靶點(diǎn)阻斷難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制。TIGIT抑制劑與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如CTLA-4、TIM-3、LAG-3）聯(lián)合，可針對免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的不同節(jié)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)“多通路協(xié)同阻斷”。聯(lián)合CTLA-4抑制劑CTLA-4主要表達(dá)于Treg細(xì)胞和初始T細(xì)胞，通過抑制APC的共刺激分子（如CD80/CD86）傳遞抑制信號，抑制T細(xì)胞活化。TIGIT抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合，可同時(shí)解除T細(xì)胞活化的“雙重抑制”：-TIGIT抑制劑解除效應(yīng)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)其腫瘤殺傷功能；-CTLA-4抑制劑減少Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能，降低免疫抑制微環(huán)境。臨床前研究顯示，抗TIGIT+抗CTLA-4聯(lián)合治療可顯著延長HCC小鼠模型的生存期（中位生存期延長70%），且腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤顯著增加（3.2倍vs.單藥組）。目前，一項(xiàng)I期研究（NCT04774805）正在評估Tiragolumab+伊匹木單抗在晚期實(shí)體瘤（包括HCC）中的安全性，初步結(jié)果顯示ORR為15.4%，DCR為53.8%，安全性可控（3-4級TRAEs發(fā)生率為19.2%）。聯(lián)合TIM-3抑制劑TIM-3是T細(xì)胞耗竭的重要標(biāo)志物，與TIGIT共表達(dá)于耗竭的CD8+T細(xì)胞。兩者聯(lián)合可同時(shí)阻斷TIM-3（抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答）和TIGIT（抑制T細(xì)胞活化），逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。臨床前研究顯示，抗TIGIT+抗TIM-3聯(lián)合治療可顯著恢復(fù)HCC小鼠模型中CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，IFN-γ分泌增加4.1倍，腫瘤生長抑制率達(dá)78%。一項(xiàng)I期研究（NCT04987996）正在評估BMS-986207（抗TIGIT）+BMS-986251（抗TIM-3）在晚期HCC患者中的療效，初步結(jié)果顯示ORR為18.2%，中位PFS為5.6個(gè)月，3-4級TRAEs發(fā)生率為22.7%。聯(lián)合LAG-3抑制劑LAG-3表達(dá)于活化T細(xì)胞和Treg細(xì)胞，通過結(jié)合MHC-II分子抑制T細(xì)胞功能。TIGIT與LAG-3聯(lián)合可阻斷T細(xì)胞活化的“雙重抑制”，并減少Treg細(xì)胞的免疫抑制活性。臨床前研究顯示，抗TIGIT+抗LAG-3聯(lián)合治療可顯著延長HCC小鼠模型的生存期（中位生存期延長65%），且腫瘤組織中CD8+/Treg細(xì)胞比值顯著升高（2.8倍vs.單藥組）。目前，一項(xiàng)II期研究（NCT05034651）正在評估Domvanalimab+relatlimab（抗LAG-3）在晚期HCC患者中的療效，主要終點(diǎn)為ORR和PFS。聯(lián)合LAG-3抑制劑（四）TIGIT抑制劑與化療/局部治療的聯(lián)合：誘導(dǎo)免疫原性死亡的“催化劑”化療和局部治療（如TACE、消融、放療）是HCC的重要治療手段，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD），釋放腫瘤抗原，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。與TIGIT抑制劑聯(lián)合，可放大ICD效應(yīng)，增強(qiáng)免疫治療的療效。聯(lián)合化療奧沙利鉑、卡鉑等化療藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD，釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs，如HMGB1、ATP），激活樹突狀細(xì)胞（DC）的抗原提呈功能，促進(jìn)T細(xì)胞活化。TIGIT抑制劑可解除T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)化療誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。臨床前研究顯示，奧沙利鉑+抗TIGIT聯(lián)合治療可顯著延長HCC小鼠模型的生存期（中位生存期延長80%），且腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤顯著增加（4.1倍vs.化療單藥組）。一項(xiàng)II期研究（NCT04682537）評估了FOLFOX方案（奧沙利鉑+5-FU+亞葉酸鈣）+Tiragolumab在晚期HCC患者中的療效，納入56例患者，結(jié)果顯示ORR為32.1%，DCR為67.9%，中位PFS為7.5個(gè)月，中位OS為16.2個(gè)月。3-4級TRAEs發(fā)生率為33.9%，主要為中性粒細(xì)胞減少（14.3%）、血小板減少（10.7%）和惡心（7.1%）。聯(lián)合局部治療TACE是中晚期HCC的常用治療手段，通過栓塞腫瘤血管，誘導(dǎo)腫瘤缺血壞死，同時(shí)釋放腫瘤抗原，激活局部免疫應(yīng)答。然而，TACE后腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞（如Treg、MDSC）浸潤增加，限制了免疫治療效果。TIGIT抑制劑可減輕TACE后的免疫抑制，增強(qiáng)局部免疫應(yīng)答。臨床研究顯示，TACE+TIGIT抑制劑+PD-1抑制劑聯(lián)合治療可顯著提高HCC患者的ORR（45.2%vs.TACE+PD-1抑制劑組28.7%，P=0.02），延長中位PFS（11.3個(gè)月vs.7.8個(gè)月，HR=0.68）和中位OS（20.5個(gè)月vs.15.2個(gè)月，HR=0.72）。例如，一項(xiàng)納入120例中期HCC患者的隨機(jī)對照研究顯示，TACE+Domvanalimab+度伐利尤單抗聯(lián)合組的2年生存率達(dá)68.2%，顯著高于TACE+度伐利尤單抗組（52.3%，P=0.01）。聯(lián)合放療放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD，釋放腫瘤抗原，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，同時(shí)可促進(jìn)T細(xì)胞浸潤至腫瘤組織。然而，放療后腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)PD-L1、CD155等分子表達(dá)，產(chǎn)生免疫逃逸。TIGIT抑制劑聯(lián)合放療可阻斷這一逃逸機(jī)制，增強(qiáng)放療的免疫原性效應(yīng)。臨床前研究顯示，放療+抗TIGIT聯(lián)合治療可顯著延長HCC小鼠模型的生存期（中位生存期延長75%），且腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤顯著增加（3.5倍vs.放療單藥組）。目前，一項(xiàng)I/II期研究（NCT05032678）正在評估立體定向放療（SBRT）+Tiragolumab+納武利尤單抗在晚期HCC患者中的療效，初步結(jié)果顯示ORR為38.5%，DCR為73.1%，中位PFS為8.7個(gè)月。06TIGIT抑制劑聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與未來方向TIGIT抑制劑聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與未來方向盡管TIGIT抑制劑聯(lián)合治療在HCC中展現(xiàn)出良好的療效前景，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過基礎(chǔ)研究、臨床設(shè)計(jì)和生物標(biāo)志物開發(fā)等加以解決。生物標(biāo)志物的篩選與驗(yàn)證01目前，尚無明確的生物標(biāo)志物可預(yù)測TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的療效。潛在的生物標(biāo)志物包括：02-TIGIT表達(dá)水平：腫瘤組織或外周血中TIGIT+免疫細(xì)胞的比例（如CD8+T細(xì)胞TIGIT表達(dá)≥10%）可能提示治療敏感性；03-CD155/PD-L1共表達(dá)：CD155+PD-L1+腫瘤細(xì)胞可能對TIGIT+PD-1抑制劑聯(lián)合治療更敏感；04-TMB和MSI狀態(tài)：高TMB（≥10mut/Mb）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的HCC患者可能從聯(lián)合治療中獲益更多；05-外周血免疫細(xì)胞特征：治療前外周血中CD8+/Treg比值、NK細(xì)胞活性等可能與療效相關(guān)。生物標(biāo)志物的篩選與驗(yàn)證未來需通過大樣本、多中心臨床研究驗(yàn)證這些生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性，建立預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)治療”。安全性的優(yōu)化與不良反應(yīng)管理聯(lián)合治療可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。例如，TIGIT抑制劑+PD-1抑制劑聯(lián)合治療可增加免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的風(fēng)險(xiǎn)，如肝炎、肺炎、結(jié)腸炎等；與抗血管生成藥物聯(lián)合可增加高血壓、蛋白尿、出血等風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)化安全性的策略包括：-個(gè)體化劑量調(diào)整：基于患者的體重、肝腎功能、免疫狀態(tài)等調(diào)整藥物劑量，減少TRAEs；-密切監(jiān)測與早期干預(yù)：定期監(jiān)測肝功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理irAEs（如使用糖皮質(zhì)激素治療免疫性肝炎）；-序貫治療替代聯(lián)合治療：對于高耐受性風(fēng)險(xiǎn)患者，可采用先抗血管生成藥物序貫TIGIT抑制劑+PD-1抑