常見快速生長分枝桿菌病的治療摘要快速生長分枝桿菌所致疾病在非結核分枝桿菌（NTM）病中所占比例較大，且較其他類型的NTM病更為難治。快速生長分枝桿菌病治療前應評估治療的必需性，確定治療時機，進行菌種及亞種的鑒定，制定相應的治療方案。外科治療對于快速生長分枝桿菌病具有重要地位。應加大NTM病治療藥物的研發(fā)，推進快速生長分枝桿菌所致疾病的相關研究。正文快生長分枝桿菌（rapidlygrowing

Mycobacteria，RGM）是指在固體培養(yǎng)基上培養(yǎng)時間≤7d肉眼可見菌落生長的一類非結核分枝桿菌（nontuberculousMycobacteria，NTM）。RGM是按伯杰系統(tǒng)細菌學手冊（Bergy′smanualofsystematicbacteriology）區(qū)分的快生長型NTM，屬于Runyon分類法中Ⅳ組的分枝桿菌。RGM導致的肺部感染約占NTM肺病的14%～56%［1,

2］，也是醫(yī)源性分枝桿菌感染的主要類型。常見的RGM對抗生素高度耐藥，導致治療困難，病程遷延，治愈率低。如何有效提高RGM的治愈率，是呼吸科和結核科等專業(yè)醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)。一、RGM肺病的治療時機NTM肺病的診治參照非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識［3］中的標準以及國內(nèi)外指南［4］的建議：確診NTM肺病后，并非需要立即開展抗分枝桿菌藥物治療，因為：（1）大多數(shù)致病性NTM對包括傳統(tǒng)抗MTB藥物在內(nèi)的各種抗生素高度耐藥；（2）體外藥敏試驗結果有時和治療結果并非完全一致；（3）由于患者原有肺結構破壞，NTM不易被清除，故療效較差，同時藥物價格昂貴、治療時間長且不良反應較多，即使痊愈復發(fā)率也較高；（4）部分NTM肺病患者臨床癥狀不明顯，且胸部影像學病灶局限或無明顯進展，病情相對平穩(wěn)。多數(shù)NTM肺病患者伴有肺部基礎疾病［3］，如支氣管擴張癥是NTM肺病的常見易患因素，RGM肺病也是如此，患者的影像學改變以廣泛的支氣管擴張及薄壁空洞為主［5］。檢出RGM并不能診斷為RGM病，如膿腫分枝桿菌可能是定植菌；部分RGM陽性患者的影像學改變以廣泛支氣管擴張為主，肺組織內(nèi)的炎癥浸潤陰影少見。如出現(xiàn)浸潤性病變穩(wěn)定或時多時少時應考慮為RGM定植菌，此時只需加強對癥等治療，而無需立即開始抗分枝桿菌藥物治療。對RGM肺病患者進行治療之前，應充分評價治療的風險（包括不良反應或療效不佳）、療程及治療費用、患者的依從性、復發(fā)或再感染的可能性等，并與患者充分溝通。我國制定的共識［3］中建議，對于癥狀較輕、胸部影像學病灶較局限或影像學變化不明顯、藥敏試驗結果為廣泛高度耐藥、僅依靠目前的藥物難以取得理想療效或耐受性較差的高齡NTM肺病患者可不進行抗分枝桿菌藥物治療。對于暫時難以決定是否需要治療的患者，可進行隨訪，觀察臨床癥狀和影像學的變化，每半年進行一次評估［6］。二、RGM菌種或亞種鑒定是有效治療的前提目前已發(fā)現(xiàn)的NTM菌種已達200種，RGM菌種超過75種，根據(jù)其是否產(chǎn)色素及基因組分為6種［7］：偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌復合群或龜分枝桿菌、恥垢分枝桿菌、產(chǎn)黏液分枝桿菌、瑪格麗特或沃林斯基分枝桿菌及產(chǎn)色素RGM。具有致病性的RGM主要為膿腫分枝桿菌復合群、龜分枝桿菌和偶發(fā)分枝桿菌［8］；也有報道主要為膿腫分枝桿菌復合群、龜分枝桿菌和恥垢分枝桿菌［9］，以膿腫分枝桿菌復合群最為常見。不同菌種NTM的致病性和對治療的反應不同［4］。從目前已獲得的數(shù)據(jù)看，NTM感染的治療效果主要取決于菌種［3］，RGM也是如此，不同的RGM菌種對藥物敏感度差異較大［10］，除對大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感外，偶發(fā)分枝桿菌、恥垢分枝桿菌和產(chǎn)黏液分枝桿菌對某些抗生素的敏感度較高，如阿米卡星、頭孢西丁、亞胺培南、莫西沙星、磺胺類藥物敏感或中介；偶發(fā)分枝桿菌對米諾環(huán)素和多西環(huán)素的敏感度較高；龜分枝桿菌對阿米卡星和妥布霉素有一定的敏感性；膿腫分枝桿菌的耐藥性較高，僅對阿米卡星和頭孢西丁敏感，對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的敏感性較為復雜［11］

。膿腫分枝桿菌復合群目前已鑒定出膿腫亞種、博萊亞種、馬賽亞種（馬賽亞種即馬賽分枝桿菌，我國共識已單獨列出［12］）。膿腫亞種和博萊亞種由于存在由erm基因編碼的紅霉素核糖體甲基化酶，可能在短時間內(nèi)即出現(xiàn)對克拉霉素的誘導耐藥［13］，而龜分枝桿菌不存在erm基因，耐藥機制不同［14］，因此，治療前應明確RGM的菌種，對于膿腫分枝復合群更需要鑒定到亞種，才能制定針對不同NTM菌種引起的RGM病的有效治療方案。三、制定有效的藥物治療方案目前，藥物治療仍是RGM病首選的治療方法，方案中應以新大環(huán)內(nèi)酯類藥物為核心，聯(lián)合其他至少3～4種藥物治療，療程一般為痰菌陰轉(zhuǎn)后至少12個月［3,

4］。單藥或僅使用大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類藥物將很快出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。膿腫分枝桿菌最常見，也是最難治療的RGM，治療方案在強化期一般需要2～3種腸外用藥（靜脈或肌內(nèi)用藥），再加用1～2種口服藥物［4，

15］。腸外使用的藥物主要包括阿米卡星、頭孢西丁和亞胺培南等，國外指南中推薦的阿米卡星劑量為10～15mg·kg-1·d-1，頭孢西丁劑量為200mg·kg-1·d-1，亞胺培南劑量為500～1000mg/次，2～4次/d，療程最少1個月，維持3～6個月最佳［4，

8］。因為這些藥品的使用均超出藥品說明書的內(nèi)容，所以必須先征得患者的同意，并在嚴密監(jiān)測藥物不良反應的情況下使用?？诜幬锍蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物外，還可選擇喹諾酮類、利奈唑胺及氯法齊明等。膿腫分枝桿菌出現(xiàn)對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的誘導性耐藥后，繼續(xù)使用該類藥物還是停用目前尚未明確。龜分枝桿菌多引起肺外疾病，治療方案和膿腫分枝桿菌較為類似，不同之處在于妥布霉素體外殺菌作用強于阿米卡星［8］，因此應首選妥布霉素，次選亞胺培南，而頭孢西丁對于龜分枝桿菌無效。偶發(fā)分枝桿菌和產(chǎn)黏液分枝桿菌對口服藥物的敏感度高［8，16］，因此可選擇全程口服藥物治療方案，或可在強化期加用阿米卡星。病情嚴重者，如播散性病變可使用頭孢西丁和亞胺培南。有效的口服藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、米諾環(huán)素或多西環(huán)素及磺胺類藥物等。四、RGM病的外科治療RGM病藥物治療的療效常不如意，近年來外科治療已逐步成為RGM病重要的治療方法，2007年美國制定的指南［8］中指出，手術清創(chuàng)可能是RGM病治療成功的重要因素，特別是藥物治療困難者；2017年的國外指南［4］中指出NTM肺病在確診時應考慮將外科治療納入治療方案中。肺外RGM手術治療的目的是引流局部膿腫、清理壞死組織、移除植入的醫(yī)療器械，有助于局部細菌的清除和傷口的愈合。指南中推薦，對于局部膿腫形成且經(jīng)內(nèi)科治療效果不佳的皮膚、軟組織、骨關節(jié)及淋巴結的RGM病，均應進行外科清創(chuàng)治療［8］。肺實質(zhì)病變或肺結構發(fā)生破壞的患者，如肺部厚壁空洞或肺毀損等，將導致局部藥物濃度難以達到理想的殺菌濃度，因此病灶中的細菌難以完全清除，而成為內(nèi)源性復發(fā)的根源；或因肺部基礎疾病，如支氣管擴張或肺囊性纖維化，使下呼吸道的屏障功能破壞，細菌清除能力降低，導致外源性再感染。指南［8］中指出，對于局限的膿腫分枝桿菌肺病，手術結合多種藥物治療是唯一確定有效的方法。既往研究結果表明，對于適合手術的患者，手術治療可能是抗NTM治療的重要手段。Yu等［17］報道了134例患者在胸腔鏡下行肺葉或肺段切除術治療右中葉和舌側支氣管擴張合并NTM的患者，其中38例行雙側手術；中葉切除102例，舌段切除70例；轉(zhuǎn)為開胸手術5例，行二期手術20例。并發(fā)癥主要為術后氣胸，無手術死亡病例；平均住院時間為3.3d（1～15d）。作者認為，雖然藥物治療仍是NTM的主要治療方法，但肺部分切除術可改善療效，減少復發(fā)；術后患者痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)率為85%～100%，長期復發(fā)率在10%以下［18］。NTM肺病的手術標準尚未統(tǒng)一，主要用于難治或病原難以清除的NTM患者，術前應進行多學科評估［4，

8］。RGM肺病外科手術的適應證為［19］：（1）內(nèi)科治療失敗，痰菌持續(xù)陽性，且病灶局限；（2）經(jīng)內(nèi)科治療后雖然痰菌陰轉(zhuǎn)，但因空洞或支氣管擴張持續(xù)存在，復陽率較高且病灶較局限；（3）出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，如介入治療無效的大咯血。文獻報道，手術治療后NTM肺病患者痰菌的陰轉(zhuǎn)率可達81%～100%，支氣管胸膜瘺是最常見的不良反應。值得關注的是，如果雙側均存在支氣管擴張，且支氣管擴張局限于雙肺的單側肺段或肺葉，如出現(xiàn)右肺中葉和左側舌段支氣管擴張合并RGM感染，經(jīng)評估患者術后肺功能減少不影響患者的生活質(zhì)量時，則可行雙側肺葉切除手術［20］。此外，擬行手術的RGM肺病患者，術前必須進行一段時間的多種藥物加強治療，術后應繼續(xù)強化藥物治療，一般療程需維持至術后至少1年。五、治療RGM病的藥物研究進展目前，有關治療NTM肺病的新藥或新的治療方案的研究滯后，療效較為肯定的新藥主要有吸入性脂質(zhì)體阿米卡星和氯法齊明。吸入性脂質(zhì)體阿米卡星是將阿米卡星包裹在由天然脂質(zhì)-雙棕櫚酰磷脂酰膽堿和膽固醇組成的脂質(zhì)體中，脂質(zhì)體體積相對較?。ㄖ睆郊s300nm），脂質(zhì)與阿米卡星的質(zhì)量比為0.60～0.79，較高的藥脂比能保障藥物迅速遞送至肺組織，在局部達到理想的殺菌濃度［21］。吸入性脂質(zhì)體阿米卡星治療鳥-胞內(nèi)分枝桿菌肺病的Ⅲ期全球多中心臨床試驗結果顯示，吸入性脂質(zhì)體阿米卡星治療6個月后治療組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率明顯高于對照組（29%，9%）［22］。目前，美國食品和藥品監(jiān)督管理局已批準吸入性脂質(zhì)體阿米卡星作為治療復發(fā)性鳥-胞內(nèi)分枝桿菌肺病的方案組成藥物。小樣本的臨床研究結果顯示吸入性脂質(zhì)體阿米卡星對膿腫分枝桿菌具有一定的療效［23］，甚至包括部分復發(fā)的高耐藥患者。建議的療程為6～12個月，吸入性脂質(zhì)體阿米卡星不良反應的發(fā)生率低于靜脈或肌內(nèi)使用阿米卡星。氯法齊明對耐藥結核病的療效較好，已作為治療耐藥結核病的主要藥物之一。氯法齊明的體外實驗結果顯示有較好的抗RGM作用，對于絕大多數(shù)RGM菌株的MIC均<1μg/ml，且與阿米卡星有較好的協(xié)同作用［24］。文獻報道，含氯法齊明方案作為膿腫分枝桿菌病患者的初始或挽救性治療，治療12個月后81%的患者臨床癥狀改善，31%的患者影像學改善，24%的患者痰菌陰轉(zhuǎn)［25］。也有文獻報道，使用含氯法齊明方案后痰菌的陰轉(zhuǎn)率為50%［26］。目前含氯法齊明方案的多中心臨床研究正在多個國家開展，尚未得到確切結論。目前，有些新的抗生素或抗MTB藥物的體外實驗表現(xiàn)出較好的抗RGM作用，如替加環(huán)素、利奈唑胺和貝達喹啉等。替加環(huán)素的體外實驗結果顯示對RGM病的療效好，臨床也已用于治療難治性、復發(fā)性鳥-胞內(nèi)分枝桿菌或膿腫分枝桿菌?。?7］，但因其價格昂貴及嚴重的胃腸道反應限制了其使用。雖然在體外實驗中利奈唑胺也表現(xiàn)出較好的抗RGM活性［8］，但不良作用明顯，目前相關臨床研究正在進行中。貝達喹啉是新上市的抗結核藥物，因其獨特且高效的抗分枝桿菌機制而受到廣泛關注，對RGM也有較好的療效，對RGM菌株的MIC均≤0.25μg/ml，且與氯法齊明有協(xié)同作用［28］。Philley等［29］報道4例對克拉霉素耐藥的復發(fā)性膿腫分枝桿菌肺病患者使用含貝達喹啉方案治療，3例痰菌陰轉(zhuǎn)，作者認為對于晚期膿腫分枝桿菌肺病患者，貝達喹啉可能有較為理想的臨床和