重視卵巢上皮性癌維持治療中的全程管理近年來，關(guān)于卵巢上皮性癌（卵巢癌）的維持治療備受世界矚目。分子靶向藥物的出現(xiàn)，為卵巢癌的維持治療提供了更多選擇。特別是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑（PARPi），憑借其卓越的療效，逐漸占據(jù)了卵巢癌維持治療的舞臺。PARPi從根本上改變了卵巢癌的既往治療模式和策略，為改善卵巢癌患者的不良預后提供了新的希望。然而，當前國內(nèi)普遍存在的問題是，卵巢癌初始治療欠規(guī)范，臨床醫(yī)師對所用的藥物不熟悉，臨床用藥缺乏有效管理，嚴重阻礙了卵巢癌維持治療在國內(nèi)的推廣和應(yīng)用。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)重視維持治療中的全程管理，在規(guī)范治療的同時，關(guān)注患者的生命質(zhì)量和生存需求，最大限度改善患者的預后。近年來，卵巢上皮性癌（卵巢癌）維持治療（maintenancetherapy）引起臨床醫(yī)師廣泛的關(guān)注和重視。盡管，在過去一段時間內(nèi)，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）卵巢癌臨床實踐指南曾經(jīng)推薦紫杉醇或帕唑帕尼作為卵巢癌維持治療藥物的選擇，但是，長期以來，臨床上既不推行也不鼓勵卵巢癌維持治療，主要是因為藥物副反應(yīng)嚴重或者患者生存獲益甚微。直至抗血管生成藥物和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑（PARPi）等分子靶向藥物的出現(xiàn)，卵巢癌維持治療現(xiàn)狀才有了真正的改觀。特別是PARPi的應(yīng)用，從根本上改變了卵巢癌的既往治療模式，為改善卵巢癌患者的不良預后提供了新的希望。然而，當前國內(nèi)普遍存在的問題在于，卵巢癌初始治療欠規(guī)范，臨床醫(yī)師對所用的藥物不熟悉，臨床用藥缺乏有效管理，這些問題嚴重阻礙了卵巢癌維持治療在國內(nèi)的推廣和應(yīng)用。在強調(diào)卵巢癌全程管理的今天，臨床醫(yī)師更應(yīng)該重視維持治療中的全程管理，在規(guī)范治療的同時，關(guān)注患者的生命質(zhì)量和生存需求，最大限度改善患者的預后。一、維持治療的發(fā)展和定義自從PARPi出現(xiàn)以來，尤其是其在卵巢癌初始治療后的一線維持治療［1］或鉑敏感型卵巢癌復發(fā)后的二線維持治療［2］顯示出卓越的療效之后，維持治療這一理念得到了學術(shù)界的高度重視。2018版NCCN指南正式提出了“維持治療”這一概念?？傮w來說，維持治療大致經(jīng)歷了兩個發(fā)展階段，即維持化療階段和分子靶向藥物維持治療階段。維持化療的手段包括增加化療療程數(shù)、腹腔內(nèi)化療和單藥化療等。從歷史上來看，維持化療對卵巢癌患者的總體生存獲益甚微。1篇納入8項臨床試驗的薈萃分析［3］共納入1644例卵巢癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維持化療對患者總生存時間（OS）和無進展生存時間（PFS）幾乎沒有效果，并且增加了藥物毒性累積的風險。分子靶向藥物的出現(xiàn)為卵巢癌提供了更多的維持治療的選擇。特別是PARPi，逐漸占據(jù)了卵巢癌維持治療的舞臺。對卵巢癌而言，維持治療是指患者在完成滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)和既定的化療療程數(shù)等標準治療達到最大程度的腫瘤緩解后，繼續(xù)延長治療來維持患者臨床獲益的治療方法［4］，其中，初始治療后的維持治療稱為一線維持治療，而復發(fā)治療后的維持治療稱為二線維持治療。二、維持治療的機制和重要性對初始化療有反應(yīng)的卵巢癌患者是應(yīng)用維持治療的基礎(chǔ)，特別是達到臨床緩解的患者，接受維持治療有望延長無腫瘤復發(fā)或進展間歇期。維持治療的基本原理是通過清除殘留的、緩慢死亡的癌細胞，或通過抑制信號傳導阻止細胞轉(zhuǎn)化，或通過免疫控制阻止細胞復制，或防止腫瘤新生血管生成，從而延緩腫瘤進展［5］。維持治療的主要目的是維持先前抗腫瘤治療方案已達到的臨床狀態(tài)，也就是說，在維持治療開始的時候，卵巢癌先前的一線或二線治療已達到了臨床緩解狀態(tài)，維持治療的應(yīng)用價值便在于維持這種狀態(tài)直至腫瘤復發(fā)或進展?？梢愿爬ǖ刂v，維持治療的策略是將此類治療持續(xù)相對較長的時間（即1年、3年或5年等），甚至可能是無限期應(yīng)用，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的副反應(yīng)。令人倍感欣喜的是，在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的1項關(guān)于BRCA1/2基因突變的鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌二線維持治療的Ⅲ期臨床試驗（即SOLO‐2研究）［6］的最終OS數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，奧拉帕利顯著延長BRCA1/2基因突變的鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌患者的OS達12.9個月，患者5年生存率提高了近10%（達到42%），有22%的患者持續(xù)接受奧拉帕利維持治療超過5年，長期治療獲益和耐受性好。這是第1項報道PARPi維持治療OS數(shù)據(jù)的Ⅲ期隨機對照臨床試驗，其公布的OS數(shù)據(jù)極具臨床意義。三、維持治療中的全程管理全程管理屬于疾病管理學范疇的一個概念，適用于慢性疾病的管理。類似于高血壓病和糖尿病等慢性疾病，卵巢癌長期藥物維持治療應(yīng)遵循低毒、方便和依從性好等原則，同時強調(diào)患者宣教和主動配合。實施全程管理是規(guī)范卵巢癌維持治療和避免臨床用藥亂象最佳的策略和措施。1.做好治療前用藥咨詢：治療前用藥咨詢是卵巢癌維持治療全程管理的第一步，用藥咨詢主要包括腫瘤分子檢測和個體化用藥兩方面。腫瘤分子檢測是患者個體化用藥的前提。無論是初治、復發(fā)還是未控患者，均建議使用最近獲得的腫瘤組織進行腫瘤分子檢測，推薦用藥前常規(guī)進行BRCA1/2基因突變檢測，有條件者可考慮同源重組修復基因缺陷（HRD）檢測和微衛(wèi)星穩(wěn)定性檢測［4，7‐8］。腫瘤分子檢測標本可通過手術(shù)或穿刺獲得，也可以通過血液、唾液或口腔拭子采樣獲得［9］。通過腫瘤分子檢測，有利于對患者進行分類管理和個體化治療，指導分子靶向藥物的選擇，評估患者預后。特別強調(diào)的是，理想的腫瘤細胞減滅術(shù)和規(guī)范的輔助化療仍是卵巢癌治療的基石。維持治療用藥的前提是，患者應(yīng)進行理想的腫瘤細胞減滅術(shù)和規(guī)范、足量、足療程的化療，并且達到臨床緩解狀態(tài)。2.規(guī)范的用藥和嚴密的病情監(jiān)測：近年來先后公布的關(guān)于BRCA1/2基因突變的晚期卵巢癌一線維持治療的Ⅲ期臨床試驗（即SOLO‐1研究）［1］、尼拉帕利單藥一線維持治療研究（即PRIMA研究）［10］和奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗一線維持治療研究（即PAOLA‐1研究）［11］等重磅級Ⅲ期隨機對照臨床試驗是支持卵巢癌PARPi一線維持治療的有力證據(jù)。SOLO‐1研究是專門針對Ⅲ~Ⅳ期胚系或體系BRCA1/2基因突變卵巢癌患者的研究，一線含鉑藥物化療后緩解者使用奧拉帕利維持治療，患者中位PFS延長達36個月以上［1］。PRIMA研究則不限制納入人群的BRCA1/2狀態(tài)，無論患者是否存在BRCA基因突變，HRD是否陽性，術(shù)后有無殘留病灶，應(yīng)用尼拉帕利一線維持治療的整體人群PFS普遍獲益［10］。至于雙藥聯(lián)合維持治療的療效，PAOLA‐1研究給出了答案。PAOLA‐1研究發(fā)現(xiàn)，與貝伐單抗單藥維持治療相比，奧拉帕利的加入可使Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者的中位PFS由16.6個月延長至22.1個月，患者疾病進展和死亡的風險降低41%［11］。無論PRIMA研究還是PAOLA‐1研究，均顯示BRCA基因突變和HRD陽性患者是PARPi的最大獲益人群。結(jié)合NCCN指南推薦，從臨床實踐出發(fā)，基于BRCA1/2狀態(tài)的晚期卵巢癌患者一線維持治療的用藥方案具體見表1。SOLO‐2研究［12］、尼拉帕利單藥二線維持治療研究（即NOVA研究）［13］、魯卡帕利單藥二線維持治療研究（即ARIEL‐3研究）［14］等的有力證據(jù)使得PARPi成為鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌患者二線維持治療的標準療法，這些PARPi包括奧拉帕利、尼拉帕利和魯卡帕利。建議患者盡早進行維持治療，一般在患者化療結(jié)束后8周內(nèi)進行。嚴密的病情監(jiān)測主要包括監(jiān)測患者用藥情況、疾病狀態(tài)和藥物不良反應(yīng)，這是貫徹全程管理的關(guān)鍵步驟。臨床醫(yī)師應(yīng)進行規(guī)范的病情監(jiān)測，方便對患者的用藥情況和疾病狀態(tài)進行全程追蹤，有助于觀察患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)并進行積極管理。3.重視不良反應(yīng)的管理：藥物副反應(yīng)是影響患者依從性的重要因素。因此，臨床醫(yī)師在選擇維持治療藥物前應(yīng)充分考慮藥物的作用機制、副反應(yīng)、藥物代謝途徑和相互作用、患者的體力狀態(tài)和經(jīng)濟狀況，即遵循個體化用藥原則，并且能夠及時根據(jù)患者的藥物反應(yīng)調(diào)整用藥劑量。因不良反應(yīng)導致的用藥減量處理的發(fā)生率，屬尼拉帕利最高，可達66.5%［13］，魯卡帕利次之，約54.6%［14］，而奧拉帕利僅為25.0%［2］。奧拉帕利和尼拉帕利Ⅲ級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為39.0%［1］和70.5%［10］，并且以血液學毒性為主，故患者使用奧拉帕利或尼拉帕利過程中，應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)的變化，當患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制時，應(yīng)考慮停用PARPi，并給予升白細胞、糾正貧血或升血小板等相應(yīng)處理。如果在PARPi中斷治療28d內(nèi)患者的不良反應(yīng)恢復至Ⅰ級以內(nèi)，可將PARPi減量后繼續(xù)使用，一般來說，奧拉帕利可減量至200mg，2次/d，口服，而尼拉帕利最低減量至100mg/d。一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或者腫瘤進展，則應(yīng)終止維持治療。另外，假如患者的血液學毒性反應(yīng)在PARPi中斷治療28d后仍持續(xù)存在，則建議患者進行血液細胞遺傳學分析或者骨髓檢查。4.重視特殊人群用藥的管理：首先，對妊娠期和哺乳期患者，PARPi在使用過程中可能引起胚胎或胎兒損傷，故建議患者在治療前和治療后使用高效的避孕方法。對于尼拉帕利和魯拉帕利，應(yīng)在最后1次治療后6個月內(nèi)都要采取避孕措施。對于奧拉帕利，在停止治療后應(yīng)使用避孕措施1個月。目前，尚不知道PARPi是否會從母乳中排出［15］。建議在治療期間和治療后的一定時間內(nèi)不應(yīng)母乳喂養(yǎng)。使用尼拉帕利和奧拉帕利的婦女在最后1次治療后至少1個月內(nèi)不應(yīng)母乳喂養(yǎng)，服用魯拉帕利的婦女在最后1次治療后至少2周內(nèi)不應(yīng)母乳喂養(yǎng)。其次，對老年患者，在最初的臨床試驗中，不良反應(yīng)的報告未按年齡組分層。Dockery等［16］完成了幾項前瞻性臨床試驗的數(shù)據(jù)分析，這些試驗每天兩次口服指定劑量（400mg）的奧拉帕尼膠囊并進行評估，將患者分為兩組，即老年組（年齡≥65歲）和年輕組（年齡<65歲），年齡組之間劑量中斷和劑量減少的發(fā)生率沒有差異，但是年齡最大的人群（≥75歲）需要更頻繁地中斷和（或）減少劑量，特別是由于血液學毒性方面的影響，這是使用PARPi按年齡分層對不良反應(yīng)進行分類的唯一的公開報告。在老年人群（特別是年齡≥75歲）中，應(yīng)謹慎使用全量的PARPi［17］。5.重視對患者生命質(zhì)量的管理：患者對PARPi維持治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)的耐受性將極大地影響治療的選擇。1項對卵巢癌患者的調(diào)查問卷表明，患者接受維持治療的主要目的依次是增加治愈的機會（73%）、改善生命質(zhì)量（47%）和延遲腫瘤進展（37%）。雖然超過三分之一的患者愿意接受治療，但他們?nèi)匀粚χ委熤性馐艿亩喾N副反應(yīng)感到煩惱［18‐19］。PARPi維持治療的臨床管理應(yīng)該重視患者生命質(zhì)量的提高。畢竟，延緩疾病的進展應(yīng)該與良好的生命質(zhì)量相輔相成。已有關(guān)于PARPi治療中生命質(zhì)量的研究［20］，也有根據(jù)癌癥療法‐卵巢癥狀指數(shù)的功能評估和歐洲生命質(zhì)量五級問卷評估，用于患者藥物的篩選和治療反應(yīng)的預測。6.要注意與其他藥物在長期使用過程中相互作用的影響：1項藥物監(jiān)測研究顯示，約30%的長期用藥患者因藥物‐藥物相互作用（drug‐druginteraction，DDI）而出現(xiàn)不適并入院或門診治療，既往有慢性疾病用藥的老年腫瘤患者中DDI的發(fā)生不斷增多，DDI的危害不僅來自增加的藥物不良反應(yīng)，也帶來了抗腫瘤藥物療效降低的風險。DDI主要與藥物代謝有關(guān)，包括氧化、還原和結(jié)合等，兩者若共享代謝途徑則出現(xiàn)藥物的濃度疊加，毒性增大；若兩者誘導代謝途徑，則目標藥物濃度降低，療效不夠［21］。了解藥物的代謝特點，有助于降低發(fā)生嚴重后果的風險。如尼拉帕利在肝臟中通過羧酸酯酶催化的酰胺水解，隨后通過葡萄糖醛酸化作用進行代謝，羧酸酯酶主要負責含酯基藥物的代謝，如麻醉藥（可卡因），酯基可提高藥物的生物利用率［22］。而奧拉帕利和魯卡帕利主要通過細胞色素P450酶促途徑代謝。這些作用是由于細胞色素酶與PARPi本身的相互抑制或誘導而發(fā)生的，在臨床應(yīng)用中應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。四、結(jié)語PARPi在卵巢癌維持治療中的卓越療效是舉世矚目的，其被認為是改變卵巢癌治療策略的重大舉措。作為維持治療的策略之一，PARPi極大地推動了卵巢癌治療的歷史進程，得