癥狀性動脈粥樣硬化顱內(nèi)動脈狹窄中國專家共識解讀

【摘要】缺血性卒中的血壓管理問題一直是頗有爭議的臨床問題，甚至不同的研究給出了相互矛盾的結(jié)果。隨著近來坎地沙坦急性卒中試驗(CandesartanAcuteStrokeTrial,SCAST)和中國急性缺血性卒中的降壓試驗(ChinaAntihypertensiveTrialinAcuteIschemicStroke,CATIS)等一些大型隨機臨床對照研究結(jié)果的問世，這個問題的方向似乎越來越明晰，但仍然有些令人費解的地方。本文就癥狀性動脈粥樣硬化顱內(nèi)動脈狹窄中國專家共識中血壓管理與卒中關(guān)系問題闡述了幾點個人的見解，并對一些看起來矛盾的問題給出了相關(guān)的解釋。通過分析提出，動脈內(nèi)膜易損病變對缺血性卒中血壓管理中可能存在的J曲線現(xiàn)象發(fā)揮一定作用，血壓對卒中風險的影響可能因此出現(xiàn)拐點。對于存在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者，要重視血管評估尤其是對動脈易損病變評估的重要性，并以此來指導(dǎo)制定癥狀性動脈粥樣硬化顱內(nèi)血管狹窄患者血壓管理、抗動脈硬化及抗栓治療的策略。

【關(guān)鍵詞】血壓;癥狀性;動脈粥樣硬化顱內(nèi)動脈狹窄;J曲線

癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄(Symptomaticintracranialatheroscleroticstenosis,sICAS）中國專家共識（2012年版）對癥狀性顱內(nèi)血管狹窄的患者發(fā)生卒中的機制、血壓的管理、抗栓藥物的應(yīng)用以及支架植入術(shù)等諸多方面給出了詳盡的推薦意見，為sICAS患者卒中的預(yù)防提供了有力的臨床指導(dǎo)建議。隨著相關(guān)臨床證據(jù)的不斷完善，對于某些問題如血壓管理策略、抗栓藥物使用等問題需要重新審視，本文就現(xiàn)有證據(jù)對其中關(guān)于血壓管理與卒中關(guān)系問題提出幾點看法，并提出在現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上，鑒于種族差異性，仍需要針對我國人群進行相關(guān)的研究，探討卒中后血壓管理的最佳策略。

原文：2003年Rothwell等對來自于3項研究、8328名頸動脈狹窄患者血壓與卒中再發(fā)風險進行后分析，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動脈狹窄＞70％患者，其收縮壓＜140mmHg時卒中相對風險增高52％，而收縮壓＞160mmHg患者卒中相對風險降低50％；但其他患者包括單側(cè)嚴重狹窄或雙側(cè)狹窄＜70％者，其收縮壓＜140mmHg時卒中再發(fā)風險則明顯降低。美國和歐洲缺血卒中指南據(jù)此明確指出，“雙側(cè)頸動脈嚴重狹窄及低血流動力學(xué)梗死的患者不應(yīng)過強降壓，其血壓目標值不清楚，應(yīng)該個體化”。歐洲高血壓指南2009年更新版中也指出，“J型現(xiàn)象一般不太容易發(fā)生，但是在嚴重動脈粥樣硬化疾病的患者可能存在”，并將卒中二級預(yù)防血壓目標值從2007年的＜130/80mmHg調(diào)整為“謹慎推薦達標值在130～139/80～85mmHg”。

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血壓變化與卒中風險的關(guān)系

筆者按：這里所談到了血壓變化與卒中風險的問題，即在高血壓與缺血性心腦血管事件發(fā)生風險的關(guān)聯(lián)研究中，發(fā)現(xiàn)存在J曲線現(xiàn)象[1～3]。然而，目前對于卒中患者的血壓控制是否存在J曲線現(xiàn)象是存在爭議的[4]，關(guān)于這個問題在前期研究中做過系統(tǒng)論述[5]。歐洲高血壓指南2009更新版指出：在嚴重的動脈粥樣硬化疾病的患者可能存在J型現(xiàn)象，而在一般情況下不太容易發(fā)生。在這里，筆者認為有一個關(guān)鍵的問題應(yīng)該指出，動脈內(nèi)膜易損病變在在缺血性卒中發(fā)病機制中處于核心地位，所有腦血管危險因素如高血壓、糖尿病、吸煙等因素也勢必通過這一核心因素（動脈內(nèi)膜易損病變）影響卒中發(fā)生的風險，因此動脈內(nèi)膜易損病變可能是影響高血壓與卒中風險相關(guān)的J曲線現(xiàn)象的核心因素之一。不是所有的血管狹窄都屬于易損病變，例如基于穩(wěn)定斑塊的血管狹窄不屬于易損病變，關(guān)于動脈內(nèi)膜易損病變與J曲線問題，目前的研究大都將動脈狹窄因素混雜在J曲線問題的研究中，尚未將狹窄單獨從易損病變中分離出來。從另一個角度推測，不存在動脈易損病變的患者，可能沒有J曲線或者J曲線現(xiàn)象不明顯。在前期的綜述中也提到[5]，對于高血壓患者，只有在其已存在缺血性心臟病或冠心病史的基礎(chǔ)上，舒張壓與冠心病的J曲線關(guān)系才更加明顯；而對于無明顯缺血性心臟病表現(xiàn)的高血壓患者或正常人，這種關(guān)系并不明顯。因此，對于在血管狹窄基礎(chǔ)上存在的動脈內(nèi)膜易損病變的患者進行血壓管理時，其血壓目標值的設(shè)定要充分考慮可能存在的J型曲線現(xiàn)象，不應(yīng)強化降壓，尤其是在卒中急性期，過度降壓可能促進早期神經(jīng)功能惡化/或進展性卒中的發(fā)生。2011年在Lancet發(fā)表的坎地沙坦急性卒中試驗(CandesartanAcuteStrokeTrial,SCAST)試驗表明，降低血壓對發(fā)病30h之內(nèi)的2029例急性腦卒中患者的血管結(jié)構(gòu)和功能沒有帶來任何益處，無論是大血管疾病還是中等程度的疾病，所有降壓都有明顯壞處，特別是與小幅度降壓相比有顯著性的差異[6]。2014年在JAMA發(fā)表的大型隨機臨床對照研究表明，急性缺血性卒中患者不能從發(fā)病后第一個48h內(nèi)的降壓治療中獲益，給予降壓治療的患者并不能減少14天或出院時的死亡或重度殘疾[7]，提示在缺血性卒中發(fā)生后12h至2周的亞急性期間血壓管理并不像以前所認為的那么重要。血壓管理的最佳策略或許是在卒中發(fā)生后12h之內(nèi)避免使用降血壓藥物，在這段時間內(nèi)，依賴顱內(nèi)高灌注建立側(cè)枝循環(huán)代償機制仍是影響多數(shù)患者預(yù)后的核心因素，因為缺血腦組織的血液供應(yīng)直接依賴于體循環(huán)血壓所維持的顱內(nèi)高灌注，此時過低的血壓可能加重腦缺血的狀態(tài)。因此，早期高血壓水平有利于改善缺血腦組織的灌注。對于急性卒中患者的血壓管理，除非血壓大于220/120mmHg，急性期（一般是定義為2周內(nèi)）是不推薦降壓治療的。過去推薦是1周，對此各國指南存在一定的差異，最新的美國指南推薦是幾天，而日本推薦是2周后進行降壓治療。如果患者存在頸動脈狹窄，即便是在亞急性期（3～4周內(nèi)），只有在血壓超過220/120mmHg才進行干預(yù)。假如無頸動脈或大動脈狹窄，則可以進行血壓干預(yù)，日本過去的指南對于血壓達標的時間，最早是推薦1～3個月，近期指南是數(shù)周內(nèi)，在1個月以后才進行長期降壓二級預(yù)防啟動。慢性期（1個月以后），血壓在140/90mmHg以下。相比之下，日本的指南更趨于保守。結(jié)合我國目前的指南推薦，若無早期的神經(jīng)功能惡化的征象，在卒中后12～36h之間開始進行謹慎降壓以避免繼發(fā)性損傷并確保患者過渡到長期降壓治療的軌道，鑒于種族差異性，仍需要針對我國人群進行相關(guān)的研究，探討卒中后血壓管理的最佳策略。

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血壓對卒中風險的影響可能存在拐點

對于卒中二級預(yù)防過程中，降壓與卒中發(fā)生之間是否存在J曲線的情況，也是需要關(guān)注的重要問題。前面提到，存在動脈易損病變?yōu)槭裁床荒苓^度降壓問題，不僅僅在于過度降壓所致的低灌注，更在于血流動力學(xué)改變后，基于內(nèi)膜易損病變的炎癥激發(fā)的血小板活化，卒中的發(fā)生過程是漫長的，一方面，高血壓影響動脈硬化進程，促進卒中的發(fā)生，一般來說，降壓是有利的。另一方面，當動脈硬化達到一定程度時，高血壓對卒中的影響會發(fā)生變化，降壓治療會延緩動脈硬化的進程，但血流動力學(xué)改變與血小板活化存在復(fù)雜的關(guān)系，過度降壓反而可能增加卒中的發(fā)生，降壓治療是降低還是增加卒中發(fā)生風險，朝哪個方向進行，在這里血壓因素對卒中的影響出現(xiàn)了分叉和拐點。對腦血管危險因素進行干預(yù)是目前卒中預(yù)防策略的主要手段和方法，而所有的危險因素最終表現(xiàn)在對血管的作用上，從而影響卒中的發(fā)生、發(fā)展，因此在整個卒中預(yù)防策略中，血管評估顯得尤為重要，它可以為卒中防治過程提供決策依據(jù)。

原文：關(guān)于sICAS與血壓關(guān)系的臨床研究罕見。WASID研究的血壓水平與卒中復(fù)發(fā)的后分析結(jié)果成為該領(lǐng)域中唯一有一定說服力的證據(jù)。結(jié)果表明，血壓控制不良是卒中再發(fā)和其他主要血管事件的強預(yù)測因子，收縮壓＜140mmHg、舒張壓＜90mmHg患者，所有卒中再發(fā)及狹窄血管區(qū)的卒中再發(fā)率明顯低于其他血壓控制不良患者，適當保持稍高血壓（收縮壓140～159mmHg）并不能使卒中復(fù)發(fā)風險降低。這一現(xiàn)象即使在重度狹窄患者中也依然存在。

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動脈內(nèi)膜病變對血壓管理策略和卒中風險的影響

筆者按：該研究沒有針對動脈內(nèi)膜病變的性質(zhì)進行分層。動脈內(nèi)膜病變的性質(zhì)與血管狹窄的程度及血流動力學(xué)之間交互作用，可以對卒中風險產(chǎn)生不同的影響，由此可能導(dǎo)致高血壓與卒中復(fù)發(fā)風險的關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果產(chǎn)生偏倚，從而影響高血壓干預(yù)目標值的設(shè)定。最近有文獻報道[8]：在狹窄程度≥50％的癥狀性頸內(nèi)動脈狹窄中，頸動脈斑塊出血（屬于動脈內(nèi)膜易損病變的一種情況）可獨立和強烈預(yù)測同側(cè)復(fù)發(fā)性缺血事件和單純卒中，無頸動脈斑塊出血的患者卒中風險低。該研究提示動脈內(nèi)膜易損病變在卒中發(fā)生過程中發(fā)揮決定作用，即使在血管狹窄的情況下，維持較高的血壓水平以保證足夠的腦灌注對卒中風險帶來的益處遠不能抵消高血壓水平與動脈內(nèi)膜易損病變交互作用所產(chǎn)生的危害，這種交互作用可能在血壓管理與卒中風險之間存在J曲線這一現(xiàn)象中發(fā)揮一定作用。

原文：美國2011年指南給出的sICAS患者血壓目標值的推薦和證據(jù)級別較低（Ⅱb；B）。WASID研究本身不是前瞻性血壓干預(yù)研究，而是血壓的觀察性研究，其樣本量也較?。?27例）。而且與前述雙側(cè)頸動脈嚴重狹窄患者血壓水平與卒中復(fù)發(fā)研究出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果。因此，對于sICAS的血壓目標值仍需要更多的研究證據(jù)，達到＜140/90mmHg目標值仍需謹慎，至少其前提是積極降壓同時保證其安全性。

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如何看待血壓水平與卒中復(fù)發(fā)研究中出現(xiàn)的矛盾結(jié)果

筆者按:在這里要理性對待華法林-阿司匹林癥狀性顱內(nèi)疾病研究（Wafarin-AspirinSymptomaticIntracranialDiseaseTrial,WASID）的結(jié)果。初看，該研究的確與先前關(guān)于頸動脈狹窄患者血壓與卒中再發(fā)風險研究的結(jié)果相矛盾。上述矛盾的結(jié)果給了我們兩方面的啟示：其一，缺血性卒中發(fā)生或復(fù)發(fā)的核心因素或核心機制是什么？其二，正如共識中提到的，該研究存在較大的實驗設(shè)計偏倚，樣本量小。另外忽略了動脈內(nèi)膜易損病變的差異性，而這種差異性在血壓水平對卒中風險的影響中可能起決定作用。一般認為高血壓主要通過影響腦動脈結(jié)構(gòu)和功能的改變[9]、參與大動脈粥樣硬化病變、影響血流動力學(xué)介導(dǎo)的低灌注參與缺血性腦卒中的發(fā)生。在包括高血壓在內(nèi)的諸多危險因素作用下，血管狹窄與動脈內(nèi)膜病變的性質(zhì)是決定卒中發(fā)生與復(fù)發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點，而后者是更為重要的因素，相關(guān)問題在前期研究中有詳細的論述[10]。近期英國諾丁漢大學(xué)學(xué)者對MRI定義的頸動脈斑塊出血(Magneticresonanceimaging(MRI)-definedcarotidplaquehemorrhage,MRIPH)預(yù)測有癥狀性的頸動脈狹窄同側(cè)復(fù)發(fā)性腦缺血事件和卒中的價值進行了評估發(fā)現(xiàn)[8]，在狹窄程度＞50％的有癥狀性頸動脈狹窄中，MRIPH可獨立和強烈預(yù)測同側(cè)復(fù)發(fā)性缺血事件和單純卒中，而無MRIPH的患者卒中風險極低，該項研究進一步證實動脈內(nèi)膜易損病變在卒中復(fù)發(fā)中的主導(dǎo)地位。

原文：對于“抗栓治療失敗”卒中復(fù)發(fā)的患者，推測其未來復(fù)發(fā)缺血性卒中風險較此前未使用抗栓治療者更高危，尚不清楚是否換用更為“積極”的抗栓治療會獲益更多，如其它抗血小板藥物、聯(lián)合抗血小板治療、抗凝、聯(lián)合抗血小板加抗凝治療。但是，WASID研究的事后分析提示，對于阿司匹林“臨床治療失敗”的患者，以后發(fā)生聯(lián)合終點（卒中或血管性死亡）和狹窄動脈供血區(qū)卒中復(fù)發(fā)的風險并沒有顯著升高，不支持對這部分患者采用更為積極的治療包括支架治療。華法林也并非是阿司匹林“臨床治療失敗”患者的有效“補救措施”，而且其出血風險可能抵消了其潛在的獲益。對于使用抗血小板、抗凝治療仍復(fù)發(fā)缺血性卒中或TIA的患者，有少數(shù)小樣本、回顧性、非連續(xù)性、觀察性研究聯(lián)用阿司匹林加華法林治療，但是目前不推薦在臨床常規(guī)使用，對于治療困難的病例在充分評估出血風險并嚴密監(jiān)測的基礎(chǔ)上慎重使用。

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關(guān)于“抗栓治療失敗”卒中復(fù)發(fā)的臨床處置

筆者按：在這里對有關(guān)“抗栓治療失敗”的問題的論述是中肯的，也是不可忽視的一部分，然而對于“抗栓治療失敗”卒中復(fù)發(fā)的患者如何進行下一步的處理更為妥當，目前尚未有定論。目前的推薦意見也僅是在既往研究基礎(chǔ)上的理論推測，對這一問題的深入認識和討論將有助于進展性卒中和復(fù)發(fā)性卒中的臨床處置。中國專家共識推薦意見指出“對于存在阿司匹林臨床治療失敗的患者，不推薦華法林抗凝治療作為補救措施，換用其它抗血小板藥物或聯(lián)合抗血小板治療是可以考慮的選擇。對于多種抗血小板藥物方案“治療失敗”、又不能進行支架治療者的患者，聯(lián)合抗血小板和抗凝治療缺乏充分的研究，應(yīng)在充分評估出血風險并嚴密監(jiān)測的前提下慎重使用”。作為臨床醫(yī)師和研究者要意識到這樣一個問題，目前任何卒中預(yù)防研究都是基于某一兩個問題的斷面研究，影響卒中的因素眾多，臨床上可存在很多組合。因此，如何抓住這眾多影響因素中核心要素是決定藥物選擇和治療決策的關(guān)鍵問題。通俗的來說，卒中的發(fā)生都是血管出了問題，因此應(yīng)該強調(diào)對血管考察和評估的重要性。動脈內(nèi)膜易損病變在卒中發(fā)生中可能處于核心地位，例如高血壓這一危險因素可以促進動脈內(nèi)膜易損病變的進程，動脈內(nèi)膜易損病變主要以三種形式參與卒中發(fā)生，即：血管閉塞（斑塊增值、斑塊潰瘍血栓形成）、大斑塊脫落栓塞、微栓子（來自斑塊的膽固醇結(jié)晶或者自發(fā)形成的微栓子）。在動脈內(nèi)膜易損病變前提下，血壓變化介導(dǎo)的血流動力學(xué)損害是微栓子自發(fā)形成的始動因素。因此，對于“抗栓治療失敗”卒中復(fù)發(fā)患者臨床處置要基于對卒中發(fā)生機制的深入考察和把握，是動脈內(nèi)膜易損病變不穩(wěn)定發(fā)生斑塊脫落（可以以微栓子形式）？還是基于血流動力學(xué)損害的微栓子形成？如果是前者，在動脈硬化斑塊可出現(xiàn)開放性裂隙及斑塊潰瘍，這些內(nèi)膜易損病變可成為血小板聚集或血栓形成的啟動位點，也可能是動脈硬化斑塊碎片釋放的發(fā)源地