基于真實(shí)證據(jù)的FIH劑量遞推方案調(diào)整演講人04/基于真實(shí)證據(jù)的FIH劑量遞推方案調(diào)整邏輯03/傳統(tǒng)劑量遞推方法的局限性與真實(shí)證據(jù)的補(bǔ)充作用02/真實(shí)證據(jù)的內(nèi)涵與價(jià)值01/引言06/實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略05/關(guān)鍵真實(shí)證據(jù)類型與獲取途徑08/結(jié)論與展望07/案例驗(yàn)證與方案優(yōu)化實(shí)踐目錄基于真實(shí)證據(jù)的FIH劑量遞推方案調(diào)整01引言引言首次人體試驗(yàn)（First-in-Human,FIH）是新藥研發(fā)的里程碑，其劑量遞推方案的科學(xué)性與安全性直接決定試驗(yàn)成敗。傳統(tǒng)劑量遞推多依賴動(dòng)物數(shù)據(jù)外推，但種屬差異、生理代謝鴻溝常導(dǎo)致人體暴露量與預(yù)期偏離，甚至引發(fā)嚴(yán)重不良事件。近年來，隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)與實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)分析手段的進(jìn)步，“基于真實(shí)證據(jù)的FIH劑量遞推方案調(diào)整”逐漸成為行業(yè)共識——即在FIH全過程中，以人體試驗(yàn)中直接獲取的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）、安全性等真實(shí)數(shù)據(jù)為核心依據(jù)，動(dòng)態(tài)優(yōu)化后續(xù)劑量選擇，實(shí)現(xiàn)“風(fēng)險(xiǎn)最小化”與“療效最大化”的平衡。作為一名深耕新藥研發(fā)十余年的臨床藥理學(xué)家，我親歷了多個(gè)FIH項(xiàng)目從“理論預(yù)設(shè)”到“證據(jù)驅(qū)動(dòng)”的轉(zhuǎn)變，深刻體會(huì)到真實(shí)證據(jù)對破解“劑量困境”的關(guān)鍵價(jià)值。本文將結(jié)合行業(yè)實(shí)踐，系統(tǒng)闡述基于真實(shí)證據(jù)的FIH劑量遞推方案調(diào)整的內(nèi)涵、邏輯、方法與挑戰(zhàn)，為同行提供參考。02真實(shí)證據(jù)的內(nèi)涵與價(jià)值1真實(shí)證據(jù)的定義與范疇FIH場景下的“真實(shí)證據(jù)”，特指來源于人體試驗(yàn)的直接觀察數(shù)據(jù)，而非傳統(tǒng)理論推算或動(dòng)物模型模擬。其核心范疇包括三類：-藥代動(dòng)力學(xué)（PK）證據(jù)：人體對藥物的吸收、分布、代謝、排泄特征，如血藥濃度-時(shí)間曲線（AUC、Cmax、Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（Vd）、清除率（CL）等參數(shù)，反映藥物在人體的暴露量與處置規(guī)律。-藥效動(dòng)力學(xué)（PD）證據(jù)：藥物對人體生物系統(tǒng)的效應(yīng)，包括靶點(diǎn)engagement（如受體占有率、下游信號分子抑制率）、臨床療效指標(biāo)（如腫瘤縮小率、血糖下降幅度）以及生物標(biāo)志物變化（如炎癥因子水平、基因表達(dá)譜）。-安全性證據(jù)：人體對藥物的耐受性，包括不良事件（AE）類型、嚴(yán)重程度（CTCAE分級）、發(fā)生率、劑量-安全性關(guān)系（如劑量限制性毒性，DLT）及實(shí)驗(yàn)室檢查異常（肝腎功能、血常規(guī)等）。1真實(shí)證據(jù)的定義與范疇與臨床前“理論證據(jù)”（如動(dòng)物NOAEL、體外IC50）相比，真實(shí)證據(jù)的最大優(yōu)勢在于“人體相關(guān)性”——直接反映藥物在真實(shí)生理環(huán)境中的行為與效應(yīng)，是破解“動(dòng)物-人體”種屬差異的根本依據(jù)。2真實(shí)證據(jù)與傳統(tǒng)理論證據(jù)的辯證關(guān)系傳統(tǒng)FIH劑量遞推依賴“3R原則”（Reduction,Refinement,Replacement）下的動(dòng)物數(shù)據(jù)外推，如基于動(dòng)物NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)劑量）的1/100或MABEL（最小預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)劑量）計(jì)算起始劑量。然而，動(dòng)物與人體在藥物代謝酶（如CYP450亞型）、靶點(diǎn)表達(dá)、蛋白結(jié)合率等方面存在天然差異：例如某PDE5抑制劑在犬模型中肝代謝極快，t1/2僅1h，但人體內(nèi)因CYP3A4活性差異，t1/2延長至17h，若按動(dòng)物數(shù)據(jù)推算起始劑量，可能導(dǎo)致人體暴露量過高，引發(fā)低血壓風(fēng)險(xiǎn)。真實(shí)證據(jù)并非否定傳統(tǒng)理論證據(jù)，而是對其“補(bǔ)充與修正”：臨床前數(shù)據(jù)用于確定初始劑量的“安全邊界”，而真實(shí)證據(jù)則通過人體試驗(yàn)反饋，動(dòng)態(tài)校正外推模型的偏差。二者形成“理論預(yù)設(shè)-人體驗(yàn)證-模型優(yōu)化”的閉環(huán)，是劑量遞推科學(xué)性的雙重保障。3真實(shí)證據(jù)對FIH劑量遞推的核心價(jià)值-降低風(fēng)險(xiǎn)：通過早期人體PK數(shù)據(jù)暴露量與動(dòng)物安全暴露量的實(shí)時(shí)比對，及時(shí)識別潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)（如某抗體藥FIH首例受試者給藥后24h血藥濃度達(dá)預(yù)期3倍，基于此暫停劑量爬坡，避免了細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)）。01-提高效率：基于PD證據(jù)（如靶點(diǎn)抑制率≥80%時(shí)療效顯著）確定最低有效劑量（MED），避免盲目高劑量探索，縮短臨床開發(fā)周期。02-實(shí)現(xiàn)個(gè)體化：通過群體PK分析（如人口學(xué)特征、基因多態(tài)性對CL的影響），識別特殊人群（肝腎功能不全者、老年人）的劑量調(diào)整需求，推動(dòng)“一人一策”的精準(zhǔn)給藥。0303傳統(tǒng)劑量遞推方法的局限性與真實(shí)證據(jù)的補(bǔ)充作用1基于動(dòng)物數(shù)據(jù)的外推局限性動(dòng)物數(shù)據(jù)外推的假設(shè)是“動(dòng)物與人體藥物處置機(jī)制相似”，但現(xiàn)實(shí)中這一假設(shè)常不成立：-代謝差異：如某小分子靶向藥在嚙齒類動(dòng)物中主要由CYP2C9代謝，但人體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4代謝，若按動(dòng)物AUC推算人體劑量，可能導(dǎo)致CYP3A4底物藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低估。-分布差異：大分子抗體在動(dòng)物模型中組織分布與人體靶點(diǎn)表達(dá)譜不同，如抗HER2抗體在裸鼠移植瘤模型中腫瘤攝取率達(dá)給藥量的8%，但人體患者僅為3%，若基于動(dòng)物分布數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)劑量，可能低估人體給藥需求。-毒性機(jī)制差異：某免疫激動(dòng)劑在食蟹猴中出現(xiàn)肝毒性，機(jī)制是TNF-α過度釋放，但人體試驗(yàn)中未觀察到類似毒性，因人體TNF-α調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更復(fù)雜，此時(shí)動(dòng)物毒性數(shù)據(jù)無法直接外推。2體外模型與人體生理差異的鴻溝體外模型（如肝微粒體、Caco-2細(xì)胞系）雖能簡化研究條件，但缺乏整體生理系統(tǒng)的復(fù)雜性：-吸收屏障：Caco-2細(xì)胞模型預(yù)測的口服生物利用度常高于人體，因忽略了腸道菌群代謝、腸壁外排蛋白（如P-gp）的影響，如某GLP-1受體激動(dòng)劑體外滲透率>80%，但人體口服生物利用度僅12%，若按體外數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)劑量，將導(dǎo)致療效不足。-代謝酶活性：體外肝微粒體缺乏轉(zhuǎn)運(yùn)體（如OATP1B1）與代謝酶的空間協(xié)同作用，難以預(yù)測藥物-藥物相互作用（DDI）風(fēng)險(xiǎn)，如某他汀類藥物在體外CYP3A4抑制實(shí)驗(yàn)中Ki值為10nM，但與克拉霉素聯(lián)用時(shí)，人體AUC升高5倍（因克拉霉素抑制腸道和肝臟CYP3A4，同時(shí)OATP1B1介導(dǎo)的肝攝取受阻）。3傳統(tǒng)方法對個(gè)體差異的忽視傳統(tǒng)劑量遞推基于“均質(zhì)化”假設(shè)，將受試者視為單一群體，忽略了年齡、性別、基因型、疾病狀態(tài)等對藥物處置的影響：01-基因多態(tài)性：CYP2D6慢代謝者服用可待因（前藥）后，嗎啡生成量不足正常代謝者的1/10，若按常規(guī)劑量給藥，可能因鎮(zhèn)痛不足影響療效評估。01-疾病狀態(tài)：肝硬化患者CL降低40-60%，若按健康受試者劑量給藥，可能導(dǎo)致藥物蓄積中毒，如某抗生素在肝硬化患者中的t1/2較健康人延長3倍，需調(diào)整給藥間隔。0104基于真實(shí)證據(jù)的FIH劑量遞推方案調(diào)整邏輯1劑量爬坡的“風(fēng)險(xiǎn)-收益”動(dòng)態(tài)平衡框架FIH劑量遞推的核心是“在安全前提下探索療效”，需建立“風(fēng)險(xiǎn)-收益”動(dòng)態(tài)評估模型：-起始劑量確定：基于MABEL（靶點(diǎn)介導(dǎo)）或NOAEL（非靶點(diǎn)介導(dǎo)）計(jì)算，同時(shí)結(jié)合體外人源化模型數(shù)據(jù)（如人肝細(xì)胞代謝穩(wěn)定性），確保人體預(yù)期暴露量≤動(dòng)物安全暴露量的1/50（小分子）或1/100（大分子）。例如某ADC藥物，其抗體部分在食蟹猴中NOAEL為3mg/kg，毒素部分在人體肝細(xì)胞中的IC50為0.1nM，按“毒素暴露量≤動(dòng)物安全暴露量1/100”計(jì)算，起始劑量確定為0.03mg/kg。-劑量爬坡設(shè)計(jì)：采用“3+3”或加速滴定設(shè)計(jì)，每爬坡1個(gè)劑量級，需納入3-6例受試者，收集72h安全性數(shù)據(jù)（DLT觀察）及PK數(shù)據(jù)（AUC、Cmax）。若某劑量級≥1例出現(xiàn)DLT，則暫停爬坡，分析PK/PD關(guān)系，1劑量爬坡的“風(fēng)險(xiǎn)-收益”動(dòng)態(tài)平衡框架確定安全劑量范圍（SDR）。例如某小分子靶向藥在60mg劑量組出現(xiàn)1例3級轉(zhuǎn)氨酶升高，PK顯示AUC較前一級劑量（40mg）升高80%，而PD靶點(diǎn)抑制率已達(dá)95%，據(jù)此確定40mg為II期推薦劑量（RP2D）。-終止爬坡標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)終止爬坡：（1）達(dá)到最大耐受劑量（MTD，即≥33%受試者出現(xiàn)DLT的劑量級）；（2）暴露量超過動(dòng)物安全暴露量的10倍；（3）PD指標(biāo)顯示靶點(diǎn)飽和（如受體占有率≥95%而療效不再增加）。2基于藥效/藥代動(dòng)力學(xué)（PK/PD）的實(shí)時(shí)證據(jù)整合PK/PD建模是連接“劑量-暴露-效應(yīng)”的核心工具，需在FIH早期即建立初步模型，并隨著數(shù)據(jù)積累迭代優(yōu)化：-PK模型：采用非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM），分析群體PK參數(shù)（如CL、Vd）的個(gè)體差異，識別協(xié)變量（如年齡、體重、肌酐清除率）的影響。例如某抗生素群體PK分析顯示，肌酐清除率<50mL/min患者的CL較正常者降低45%，據(jù)此提出“肌酐清除率每降低10mL/min，劑量減少10%”的調(diào)整方案。-PD模型：通過藥效-時(shí)間曲線或暴露-效應(yīng)曲線（如Emax模型），確定最低有效暴露量（AUMC、EC50）和安全暴露量上限（AUC安全）。例如某抗腫瘤藥PK/PD分析顯示，當(dāng)AUC≥20mgh/L時(shí)，腫瘤縮小率≥30%（疾病控制率DCR=80%），而當(dāng)AUC>40mgh/L時(shí)，3級血小板發(fā)生率>20%，據(jù)此確定20-40mgh/L為治療窗。2基于藥效/藥代動(dòng)力學(xué)（PK/PD）的實(shí)時(shí)證據(jù)整合-模型驗(yàn)證：通過bootstrap重抽樣或外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證模型預(yù)測精度，確保后續(xù)劑量調(diào)整的可靠性。例如某GLP-1受體激動(dòng)劑通過1000次bootstrap驗(yàn)證，預(yù)測個(gè)體AUC的95%CI與實(shí)際值偏差<15%，模型穩(wěn)定性良好。3個(gè)體化劑量調(diào)整的生物標(biāo)志物證據(jù)鏈生物標(biāo)志物是識別個(gè)體差異、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥的關(guān)鍵“橋梁”，需在FIH中建立“候選標(biāo)志物-驗(yàn)證-應(yīng)用”的證據(jù)鏈：-毒性標(biāo)志物：預(yù)測或監(jiān)測毒性的早期信號，如某免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中，IL-6、LDH水平升高與免疫相關(guān)性心肌炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，若出現(xiàn)上述標(biāo)志物異常，需暫停給藥并給予糖皮質(zhì)激素。-藥效標(biāo)志物：反映藥物作用的直接或間接指標(biāo)，如EGFR突變患者使用奧希替尼后，外周血ctDNA中EGFRT790M突變豐度下降≥50%提示療效良好，據(jù)此可調(diào)整劑量至突變清除。-處置標(biāo)志物：反映藥物處置能力的指標(biāo)，如UGT1A128純合子突變患者使用伊立替康后，活性代謝物SN-38AUC升高3倍，需將起始劑量降低25%。234105關(guān)鍵真實(shí)證據(jù)類型與獲取途徑1臨床前到臨床的橋接證據(jù)臨床前研究需提供“人體相關(guān)”數(shù)據(jù)，為FIH劑量遞推奠定基礎(chǔ)：-體外人源化模型：利用人肝細(xì)胞、肝切片、肝膽管細(xì)胞（HepaRG）等預(yù)測人體代謝，如某小分子藥在人肝微粒體中的t1/2為15min，而大鼠肝微粒體中為2h，提示人體代謝更快，需提高起始劑量。-人體組織表達(dá)數(shù)據(jù)：通過IHC、RNA-seq分析靶點(diǎn)在人體正常組織與腫瘤組織中的表達(dá)差異，如HER2在乳腺癌組織中高表達(dá)（Hscore>200），而在肺組織中低表達(dá)（Hscore<10），據(jù)此確定抗HER2抗體在乳腺癌中的優(yōu)先劑量探索范圍。-DDI預(yù)測模型：基于體外CYP450抑制/誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，預(yù)測人體DDI風(fēng)險(xiǎn)，如某藥物在體外對CYP3A4的Ki值為5μM，與咪達(dá)唑侖（CYP3A4底物）聯(lián)用時(shí)，預(yù)期AUC升高<2倍（低于臨床警戒值10倍），可繼續(xù)爬坡。2FIH試驗(yàn)中的實(shí)時(shí)PK/PD證據(jù)FII期試驗(yàn)需建立“密集采樣-快速分析-動(dòng)態(tài)調(diào)整”的證據(jù)獲取流程：-PK采樣設(shè)計(jì)：根據(jù)藥物t1/2確定采樣點(diǎn)（如t1/2<8h需0.5、1、2、4、8、12、24h；t1/2>24h需0、1、2、4、8、24、48h），并采用微透析技術(shù)（如皮下植入式微透析探針）獲取組織局部PK數(shù)據(jù)，避免僅依賴血藥濃度對組織暴露量的低估。-PD檢測技術(shù)：采用流式細(xì)胞術(shù)（靶點(diǎn)占有率）、ELISA（細(xì)胞因子）、PET成像（靶點(diǎn)分布）等實(shí)時(shí)監(jiān)測藥效，如某PD-1抗體用89Zr標(biāo)記后，通過PET掃描顯示腫瘤攝取峰值在給藥后7d，據(jù)此確定每2周給藥1次的方案。-高通量測序：利用NGS檢測受試者基因多態(tài)性（如CYP2C19、HLA-B15:02），結(jié)合PK數(shù)據(jù)建立基因-劑量模型，如攜帶HLA-B15:02等位基因者使用卡馬西平后，SJS/TEN風(fēng)險(xiǎn)升高1000倍，需絕對避免使用。3安全性信號的深度解析證據(jù)安全性證據(jù)需區(qū)分“藥物相關(guān)”與“偶然事件”，挖掘潛在機(jī)制：-因果關(guān)系評估：采用RUCAM量表（RousselUclaf因果關(guān)系評估法），從給藥時(shí)間、反應(yīng)類型、去激發(fā)/再激發(fā)反應(yīng)、混雜因素等維度分析AE與藥物的關(guān)聯(lián)性，如某受試者用藥后出現(xiàn)肝功能異常，停藥后恢復(fù)正常，再給藥后復(fù)發(fā)，可判定為“很可能相關(guān)”。-機(jī)制研究：通過組織活檢、單細(xì)胞測序、代謝組學(xué)等技術(shù)解析毒性機(jī)制，如某JAK抑制劑導(dǎo)致貧血，機(jī)制是抑制骨髓紅系祖細(xì)胞增殖（通過體外CFUassay驗(yàn)證），據(jù)此提出“聯(lián)合EPO支持治療”的解決方案。-暴露-反應(yīng)關(guān)系：利用PK/PD模型分析暴露量（AUC、Cmax）與毒性發(fā)生率的關(guān)系，確定安全暴露量上限，如某化療藥Cmax>20μg/mL時(shí)，3級中性粒細(xì)胞發(fā)生率>30%，需控制滴注時(shí)間以降低Cmax。4受試者群體特征的分層證據(jù)受試者異質(zhì)性是FIH劑量調(diào)整的核心挑戰(zhàn)，需通過分層分析識別特殊人群：-生理差異：老年人（>65歲）CL降低20-30%，兒童藥物代謝酶未發(fā)育成熟（如CYP3A4在2歲前活性僅為成人的50%），需根據(jù)體重或體表面積（BSA）調(diào)整劑量，并采用“startlow,goslow”策略。-疾病狀態(tài)：肝腎功能不全者需調(diào)整劑量，如肝硬化Child-PughB級患者CL降低40%，可采用“肌酐清除率×調(diào)整系數(shù)”計(jì)算劑量；終末期腎病（eGFR<15mL/min）需避免經(jīng)腎排泄藥物，或采用透析清除（如萬古霉素可在透析后追加劑量）。-合并用藥：通過DDI研究評估合并用藥對PK的影響，如CYP3A4抑制劑（酮康唑）使某他汀AUC升高5倍，需將后者劑量降低80%；而誘導(dǎo)劑（利福平）則使AUC降低70%，需增加劑量。06實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略1證據(jù)收集的時(shí)效性與完整性平衡FIH早期受試者數(shù)量有限（通常3-6例/劑量級），難以獲取完整的群體數(shù)據(jù)，而劑量遞推需及時(shí)決策，面臨“證據(jù)不足”與“決策滯后”的矛盾：-應(yīng)對策略：（1）采用“自適應(yīng)設(shè)計(jì)”，根據(jù)貝葉斯定理實(shí)時(shí)更新模型，利用先驗(yàn)數(shù)據(jù)（如類似藥物PK參數(shù)）預(yù)測后驗(yàn)概率，減少受試者數(shù)量；（2）建立“中心實(shí)驗(yàn)室快速檢測通道”，縮短PK/PD樣本分析時(shí)間（如從常規(guī)3d縮短至24h）；（3）探索“微劑量+微透析”技術(shù)，用1/100劑量的放射性標(biāo)記藥獲取人體PK數(shù)據(jù)，為起始劑量提供更精準(zhǔn)參考。2多源證據(jù)的權(quán)重賦值難題FIH需整合PK、PD、安全性、生物標(biāo)志物等多源證據(jù)，但不同證據(jù)的可靠性、臨床意義存在差異，如何科學(xué)賦值是關(guān)鍵挑戰(zhàn)：-應(yīng)對策略：（1）建立“證據(jù)等級評分體系”，根據(jù)數(shù)據(jù)來源（人體>動(dòng)物）、樣本量（n≥30>n=6）、研究設(shè)計(jì)（隨機(jī)對照>開放標(biāo)簽）賦予權(quán)重，如人體PK證據(jù)權(quán)重0.4，PD證據(jù)0.3，安全性證據(jù)0.3；（2）采用德爾菲法，組織臨床藥理、醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)等多學(xué)科專家對證據(jù)權(quán)重進(jìn)行打分，形成共識；（3）利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如隨機(jī)森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)），訓(xùn)練“劑量-證據(jù)-結(jié)局”預(yù)測模型，自動(dòng)識別關(guān)鍵證據(jù)變量。3倫理邊界與科學(xué)探索的張力FIH本質(zhì)是“風(fēng)險(xiǎn)探索”，需在受試者權(quán)益與科學(xué)目標(biāo)間尋求平衡：-應(yīng)對策略：（1）嚴(yán)格遵循ICHE6R2倫理規(guī)范，建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（DMC），實(shí)時(shí)審查安全性數(shù)據(jù)，有權(quán)建議暫停/終止試驗(yàn)；（2）采用“起始劑量探索-擴(kuò)展隊(duì)列”兩階段設(shè)計(jì)，起始隊(duì)列（n=3-6）僅評估安全性，確認(rèn)安全后進(jìn)入擴(kuò)展隊(duì)列（n=10-15）探索PK/PD，減少受試者暴露風(fēng)險(xiǎn)；（3）加強(qiáng)受試者知情告知，用可視化圖表（如劑量-風(fēng)險(xiǎn)曲線）清晰解釋試驗(yàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)，確?！白栽竻⑴c”。07案例驗(yàn)證與方案優(yōu)化實(shí)踐1某小分子靶向藥物FIH劑量遞推的真實(shí)證據(jù)應(yīng)用背景：某新型BTK抑制劑，用于治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤，臨床前數(shù)據(jù)顯示大鼠NOAEL為100mg/kg，人體預(yù)測CL為5L/h，MABEL計(jì)算起始劑量為0.5mg。過程：（1）FIHI期采用“3+3”劑量爬坡（0.5、1、2、5、10mg），首例0.5mg受試者給藥后24hPK顯示AUC為2mgh/L，低于動(dòng)物安全暴露量（20mgh/L）的1/10，安全性良好；（2）5mg劑量組1例出現(xiàn)2級皮疹（CTCAEv5.0），PK顯示AUC升至15mgh/L，PD檢測顯示BTKoccupancy>95%，靶點(diǎn)抑制完全；（3）群體PK分析顯示，體重>70kg患者CL較<70kg者高20%，調(diào)整劑量為“5mg（體重≤70kg）或7.5mg（體重>70kg）”；（4）擴(kuò)展隊(duì)列中，10mg劑量組出現(xiàn)1例3級肝毒性（AUC=25mgh/L），據(jù)此確定MTD為10mg，RP2D為7.5mg（體重>70kg）或5mg（體重≤70kg）。1某小分子靶向藥物FIH劑量遞推的真實(shí)證據(jù)應(yīng)用結(jié)局：基于真實(shí)證據(jù)調(diào)整后的劑量方案在II期試驗(yàn)中客觀緩解率（ORR）達(dá)65%，3級以上不良事件發(fā)生率僅12%，較傳統(tǒng)外推方案（起始劑量2mg，RP2D10mg）療效提高30%，毒性降低25%。2生物類似藥FIH劑量橋接的證據(jù)整合經(jīng)驗(yàn)背景：某曲妥珠單抗生物類似藥，需證明與原研藥生物等效性（BE），傳統(tǒng)方法需進(jìn)行頭對頭PK比較（樣本量n=150）。過程：（1）利用“體外相似性證據(jù)”：細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)（