復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌診療指南規(guī)范診療2026宮頸癌規(guī)范治療后仍有30%～40%的失敗率，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌（r/mCC）診療極具挑戰(zhàn)，需結(jié)合患者多方面情況制定個(gè)體化方案。近年來(lái)其治療效果顯著提升，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)近距離放射治療專業(yè)委員會(huì)據(jù)此編寫本指南，為臨床醫(yī)生提供規(guī)范化指導(dǎo)，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。PART.01復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌概況?全球與中國(guó)發(fā)病情況：宮頸癌在全球女性惡性腫瘤中發(fā)病率、死亡率均居第四，是女性腫瘤死亡主要原因之一；2022年中國(guó)宮頸癌發(fā)病率居第五、死亡率居第六，且均呈上升趨勢(shì)。?生存率提升：近20年宮頸癌診療技術(shù)進(jìn)步，預(yù)后改善，2000—2004年、2005—2009年、2010—2014年中國(guó)宮頸癌5年生存率分別為53.3%、63.0%、67.6%。?復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高：國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（FIGO）各期宮頸癌10年復(fù)發(fā)率依次為ⅠB期10%、ⅡA~ⅡB期21%、Ⅲ期44%、ⅣA期85%，約75%的復(fù)發(fā)發(fā)生在初治后2年內(nèi)。PART.02復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的定義與分類1.宮頸癌復(fù)發(fā)指宮頸癌經(jīng)治療后，在治療區(qū)域或鄰近區(qū)域出現(xiàn)與原腫瘤病理類型相同的腫瘤，按首次治療方式分為兩類：?放療后復(fù)發(fā)：放療后宮頸腫瘤完全消失，放療結(jié)束6個(gè)月后放療區(qū)再次出現(xiàn)腫瘤；放療后未控則指足量放療3~6個(gè)月內(nèi)，放療區(qū)仍有明顯腫瘤持續(xù)存在。?手術(shù)后復(fù)發(fā)：手術(shù)后術(shù)區(qū)再次出現(xiàn)腫瘤，盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)又分為中心性復(fù)發(fā)（宮頸、陰道、子宮體）和非中心性復(fù)發(fā)（盆壁、盆腔淋巴結(jié)）。2.宮頸癌轉(zhuǎn)移指宮頸原發(fā)腫瘤細(xì)胞通過(guò)淋巴、血液或體腔等途徑，擴(kuò)散至遠(yuǎn)處器官或組織，形成同類型腫瘤。?寡轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤5個(gè)、部位局限，且原發(fā)腫瘤可控或已控，可通過(guò)局部治療實(shí)現(xiàn)潛在治愈或長(zhǎng)期控制。?其他分類：按復(fù)發(fā)病灶是否接受過(guò)放療，分為放療野內(nèi)病灶和放療野外病灶。3.不同分期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)?早期宮頸癌：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低，如FIGO2009分期ⅠB1期宮頸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率約9%（局部復(fù)發(fā)53%、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移39%）；ⅠB2/ⅡA2期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率約14.3%（局部復(fù)發(fā)5.6%、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7.3%）。?局部晚期宮頸癌：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高，接受根治性放療的患者治療失敗率約18.3%，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率77.5%、局部復(fù)發(fā)率36.9%；局部復(fù)發(fā)以中心性為主，常見部位為宮頸、盆腔淋巴結(jié)、陰道，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見部位為肺、腹主動(dòng)脈旁、左鎖骨上淋巴結(jié)、骨。?治療失敗模式變化：精準(zhǔn)放療模式下，局部晚期宮頸癌治療失敗由“盆腔復(fù)發(fā)為主”轉(zhuǎn)為“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主”，總治療失敗率、僅盆腔復(fù)發(fā)率分別從35%、16%降至30%、6%。PART.03復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的診斷1.診斷原則?金標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)檢查，原則上“檢盡檢”；無(wú)法穿刺或穿刺陰性但臨床高度懷疑時(shí)，結(jié)合臨床癥狀、影像結(jié)果、腫瘤指標(biāo)及短期觀察，經(jīng)多學(xué)科診療討論后診斷。2.臨床癥狀與體征癥狀、體征與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位相關(guān)，多無(wú)特異性，甚至無(wú)癥狀，可能表現(xiàn)為陰道排液、出血、下肢水腫、呼吸道癥狀、聲音嘶啞、骨盆/下肢疼痛、瘺、體重減輕、貧血、淺表淋巴結(jié)增大等。3.檢查手段?淺表淋巴結(jié)檢查：首選B超。?深部病灶檢查：CT或MRI是發(fā)現(xiàn)肺、腦、肝、盆腹腔深部病灶的主要方法；PET-CT診斷靈敏度（85.7%~96.1%）和特異性更高，能早于解剖變化檢測(cè)病灶，助力定性模糊影像結(jié)果；FAPIPET-CT在鑒別放療后復(fù)發(fā)灶上表現(xiàn)更優(yōu)。?腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測(cè)：SCC-Ag在宮頸鱗癌復(fù)發(fā)時(shí)升高常早于臨床癥狀或影像（早2~7.8個(gè)月），46%~92%的鱗癌復(fù)發(fā)先表現(xiàn)為其升高；腺癌復(fù)發(fā)可能伴隨CEA、CA125或CA19-9升高，建議聯(lián)合檢測(cè)多種標(biāo)志物提高準(zhǔn)確性。4.活檢要求?宮頸細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性或臨床可疑中心性復(fù)發(fā)，需進(jìn)一步行宮頸組織病理檢查。?盆腔腫塊、肺、肝、淋巴結(jié)等可疑轉(zhuǎn)移灶，爭(zhēng)取在B超/CT引導(dǎo)下穿刺活檢；病灶毗鄰重要器官、血管時(shí)需評(píng)估穿刺安全性。?復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶組織切片推薦檢測(cè)PD-L1、人表皮生長(zhǎng)因子受體2、P16、錯(cuò)配修復(fù)（MMR），必要時(shí)行二代基因測(cè)序?qū)ふ野悬c(diǎn)。PART.04鑒別診斷1.放療后反應(yīng)與復(fù)發(fā)的鑒別?放療后宮頸腫瘤組織細(xì)胞學(xué)退變需時(shí)間，且可能出現(xiàn)纖維化，導(dǎo)致放療后未控、復(fù)發(fā)與局部放療反應(yīng)難以區(qū)分；放療劑量過(guò)高時(shí)，可能出現(xiàn)半年以上傷口不愈合，宮頸表面有壞死物質(zhì)，腫瘤組織可能埋于壞死組織下，病理易誤判為炎癥或壞死。?鑒別方法：加強(qiáng)陰道及宮頸局部沖洗，密切隨診，必要時(shí)多次活檢；宮旁纖維化與宮旁復(fù)發(fā)鑒別首選MRI及PET-CT，必要時(shí)穿刺活檢。2.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與雙原發(fā)癌的鑒別遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶需警惕雙原發(fā)癌，尤其是初治間隔時(shí)間久者，需加強(qiáng)影像學(xué)鑒別，最終通過(guò)病理學(xué)和分子生物學(xué)確認(rèn)腫瘤性質(zhì)。PART.05復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療推薦總原則系統(tǒng)性治療是r/mCC基本治療，寡轉(zhuǎn)移、寡復(fù)發(fā)患者建議接受局部治療（2A類）；所有患者均推薦參加臨床研究。治療需綜合考慮初始治療類型、患者體能與癥狀、復(fù)發(fā)部位與范圍、無(wú)瘤間隔時(shí)間、腫瘤類型、治療中緩解情況，采用個(gè)體化綜合治療，目標(biāo)是延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量。01局部治療1.手術(shù)治療手術(shù)適用于完全切除局部病灶，或處理嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的病灶/并發(fā)癥（如骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移姑息減癥，瘺的對(duì)癥處理）。?宮頸癌根治術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)?未接受過(guò)放療的局限盆腔復(fù)發(fā)：選擇手術(shù)+術(shù)后輔助放化療（2A類）。?盆腔多處、廣泛復(fù)發(fā)：無(wú)法完全切除，手術(shù)效果差、生存期短，不作為首選（2A類）。?臨床數(shù)據(jù)：術(shù)后盆腔中心性復(fù)發(fā)患者手術(shù)+輔助放化療，5年OS率6%~77%；國(guó)內(nèi)16例患者手術(shù)治療后，2年OS率37.5%、5年OS率18.8%。?放療后盆腔未控/復(fù)發(fā)?中心性未控/復(fù)發(fā)（病灶未浸潤(rùn)膀胱/直腸、可完全切除）：行廣泛性子宮切除術(shù)或全子宮切除術(shù)（2A類）。臨床數(shù)據(jù)：50例患者術(shù)后5年、10年OS率分別為72%、60%，腫瘤<2cm者5年OS率90%（大于2cm者64%），28%患者出現(xiàn)膀胱陰道瘺或直腸陰道瘺。?中心性未控/復(fù)發(fā)（病灶浸潤(rùn)膀胱/直腸、無(wú)盆壁受侵/盆腔外轉(zhuǎn)移、可完全切除）：盆腔臟器切除術(shù)（PE）為首選（2A類）。PE分前、后、全三種類型，術(shù)后總并發(fā)癥率近70%，5年OS率20%~73%；切緣陰性、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是重要預(yù)后因素，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者中位OS期73.2個(gè)月（轉(zhuǎn)移者17.8個(gè)月）。?非中心性未控/復(fù)發(fā)（盆壁或盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）：多數(shù)因腫瘤無(wú)法切除或切凈，手術(shù)效果差；側(cè)向擴(kuò)大盆腔內(nèi)切除術(shù)（LEER）可擴(kuò)大切除范圍，但并發(fā)癥率高（近一半患者出現(xiàn)Ⅱ度以上并發(fā)癥），利弊有爭(zhēng)議，僅適用于病灶局限者。?直腸陰道瘺/膀胱陰道瘺：需手術(shù)處理以緩解癥狀，建議盡早實(shí)施腸道或尿道改道引流，避免感染性休克等惡化情況，手術(shù)方案需權(quán)衡修復(fù)可能性與患者整體預(yù)后。?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療?推薦意見：適合孤立或寡轉(zhuǎn)移灶（≤5個(gè)）、有減癥需求的病灶（2B類）。?臨床應(yīng)用：孤立腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、肺、腦轉(zhuǎn)移可手術(shù)切除，潛在治愈；29例肺轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除后5年生存率32.9%（1~2個(gè)病灶者42.2%，3~4個(gè)病灶者0%）；腦轉(zhuǎn)移（發(fā)生率1%~2%，中位OS期3~6個(gè)月）患者，卡諾夫斯凱計(jì)分≥70分、原發(fā)灶穩(wěn)定、單發(fā)灶（或2~3個(gè)相鄰病灶）且有癥狀/占位效應(yīng)時(shí)，手術(shù)可緩解癥狀、提高生存率，術(shù)后需補(bǔ)充局部放療；骨轉(zhuǎn)移（常見于脊柱、骨盆、長(zhǎng)骨）手術(shù)適用于確診、骨折風(fēng)險(xiǎn)/已骨折、神經(jīng)壓迫情況，聯(lián)合雙膦酸鹽或地舒單抗可減少骨相關(guān)不良事件。2.放射治療包括體外放療（3DCRT、IMRT、SBRT等）和近距離放療，近距離放療適用于陰道殘端、盆腔等復(fù)發(fā)病灶，偶用于深部轉(zhuǎn)移灶。?根治性手術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)：CCRT（含順鉑和/或紫杉醇）是未接受輔助放療且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的首選（2A類）。臨床數(shù)據(jù)：72例患者接受IMRT-based挽救性CCRT后，5年OS率65.9%、5年P(guān)FS率57.6%；中心性復(fù)發(fā)者CCRT+近距離放療（劑量80~90Gy）可達(dá)到初治局部晚期宮頸癌類似療效。?寡轉(zhuǎn)移灶的放射治療?推薦意見：原發(fā)腫瘤控制的寡轉(zhuǎn)移灶，首選局部放療，SBRT為可選技術(shù)，無(wú)瘤間隔時(shí)間長(zhǎng)者優(yōu)先（2A類）。?腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（PALN）轉(zhuǎn)移：孤立PALN轉(zhuǎn)移患者27%生存超5年，CCRT、單純放療、姑息化療5年OS率分別為40%、30%、0%；韓國(guó)67例患者中，孤立PALN轉(zhuǎn)移者3年OS率60.8%（合并其他轉(zhuǎn)移者更低），鱗癌、無(wú)癥狀復(fù)發(fā)、孤立轉(zhuǎn)移、無(wú)瘤間隔時(shí)間長(zhǎng)是預(yù)后利好因素。?其他寡轉(zhuǎn)移灶：38例接受根治性放療（≥50.4Gy）的患者，中位PFS期21.7個(gè)月，2年OS率74%、3年OS率65%；85例患者接受SBRT后，中位OS期32.7個(gè)月，2年OS率57.5%。SABR局部控制好、不良反應(yīng)低，是首選；需聯(lián)合系統(tǒng)治療減少?gòu)V泛復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。?肺轉(zhuǎn)移：SBRT/SABR為適宜技術(shù)，選擇標(biāo)準(zhǔn)為病灶≤5cm、數(shù)量≤3個(gè)、無(wú)肺外轉(zhuǎn)移/已控制、無(wú)明顯肺間質(zhì)疾??；廣泛轉(zhuǎn)移者可行姑息放療緩解咳嗽、咯血等癥狀。?初治ⅣB期處理?推薦意見：行系統(tǒng)性治療，單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者聯(lián)合根治性放療；血行轉(zhuǎn)移者若系統(tǒng)治療反應(yīng)好，可對(duì)寡轉(zhuǎn)移/活性病灶行局部治療（放療、手術(shù)、熱消融等）（2A類）。?臨床數(shù)據(jù)：ⅣB期5年OS率14.7%；傾向評(píng)分匹配分析顯示，化療聯(lián)合放療（體外±近距離）比單純化療中位OS期更長(zhǎng)；25例左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者接受CCRT后，3年OS率49%、DFS率33%，原發(fā)灶控制者3年OS率68%（未控制者29%）。?再程放射治療?推薦意見：僅針對(duì)累及病變區(qū)域，無(wú)病變證據(jù)不照射淋巴引流區(qū)（2A類）。?注意事項(xiàng)：需綜合評(píng)估患者狀況、既往放療史（劑量、范圍、正常組織受量）、腫瘤特征、放療間隔時(shí)間；不良反應(yīng)比首次更強(qiáng)烈，需嚴(yán)格控制危及器官劑量，避免出血、瘺等并發(fā)癥；間隔時(shí)間越長(zhǎng)，可行性、安全性越高。?姑息減癥放射治療?優(yōu)勢(shì)：無(wú)創(chuàng)、療效明確，可緩解顱內(nèi)高壓（惡心嘔吐）、食管壓迫（進(jìn)食障礙）、血管受壓（靜脈回流障礙），以及骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、盆壁轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛，是首選姑息減癥局部治療方法。?術(shù)中放射治療（IORT）?應(yīng)用場(chǎng)景：盆壁或淋巴引流區(qū)復(fù)發(fā)灶手術(shù)切除時(shí)，安全邊界不足或切緣陽(yáng)性，避開正常組織行術(shù)區(qū)補(bǔ)充放療，劑量10~20Gy。?臨床數(shù)據(jù)：顯微鏡下殘留病灶者IORT后5年OS率37%（大體殘留者10%）；17例患者手術(shù)+HDRIORT后，3年LC率67%，完全切除者3年LC率83%（殘留者25%）。02藥物治療1.傳統(tǒng)藥物治療r/mCC系統(tǒng)性藥物治療經(jīng)歷4個(gè)階段，預(yù)后逐步提升：?單藥順鉑：OS期6.1~7.1個(gè)月，反應(yīng)率17%~38%，50mg/m2與100mg/m2反應(yīng)率差異?。?0.7%vs31.4%），PFS和OS無(wú)顯著改善。?聯(lián)合化療（TP/TC）：順鉑+紫杉醇（TP）比順鉑單藥反應(yīng)率更高（36%vs19%）、PFS更長(zhǎng)（4.8個(gè)月vs2.8個(gè)月）；順鉑+紫杉醇與其他順鉑聯(lián)合方案（如順鉑+長(zhǎng)春瑞濱）相比，3年中位OS期最長(zhǎng)（12.87個(gè)月）、ORR最高（29.1%）；卡鉑+紫杉醇（TC）非劣效于TP，適用于順鉑不耐受者。?TP/TC±貝伐珠單抗：GOG240研究顯示，TP+貝伐珠單抗中位OS期達(dá)17.5個(gè)月，2014年獲FDA批準(zhǔn)為一線方案。2.免疫治療?二線治療?帕博利珠單抗：用于PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）、化療進(jìn)展的患者，ORR14.6%~17%，獲FDA批準(zhǔn)。?西米普利單抗：無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)，OS優(yōu)于化療（12.0個(gè)月vs8.5個(gè)月），ORR16.4%，為NCCN指南首選二線方案。?納武利尤單抗：ORR26.3%；巴替利單抗ORR15%。?雙特異性抗體：卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4）ORR32.3%（PD-L1陽(yáng)性者42.9%），12個(gè)月OS率59.9%；艾帕洛利托沃瑞利單抗ORR33.8%，中位PFS期5.4個(gè)月，12個(gè)月OS率65.4%。?一線治療?帕博利珠單抗+TP/TC±貝伐珠單抗：KEYNOTE-826研究顯示，PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）患者中位OS期達(dá)28.6個(gè)月（安慰劑組16.5個(gè)月），24個(gè)月OS率52.1%（安慰劑組38.7%），2021年獲FDA批準(zhǔn)為PD-L1陽(yáng)性患者一線標(biāo)準(zhǔn)方案。?阿替利珠單抗+TP/TC+貝伐珠單抗：BEATcc研究顯示，中位PFS期13.7個(gè)月（無(wú)阿替利珠單抗組10.4個(gè)月）、中位OS期32.1個(gè)月（無(wú)阿替利珠單抗組22.8個(gè)月）。?卡度尼利單抗+TP/TC±貝伐珠單抗：國(guó)內(nèi)COMPASSION-16試驗(yàn)顯示，全人群中位OS顯著優(yōu)于安慰劑組（P=0.001）。3.免疫后時(shí)代藥物（ADC）適用于既往使用貝伐珠單抗、ICI、鉑類化療后的r/mCC。?替索單抗-韋多?。═V）：靶向組織因子（TF），innovaTV301試驗(yàn)顯示，中位OS期11.5個(gè)月（化療組9.5個(gè)月）、中位PFS期4.2個(gè)月（化療組2.9個(gè)月）、ORR17.8%（化療組5.2%），2024年獲FDA批準(zhǔn)用于一線含鉑化療進(jìn)展患者，需注意眼部不良反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、出血。?德曲妥珠單抗（DS-8201）：靶向HER2，DESTINY-PanTumor02研究