微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療演講人04/微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的分類及作用機制03/腫瘤微環(huán)境的基本特征及其對免疫治療的影響02/引言：腫瘤免疫治療的突破與瓶頸01/微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療06/臨床研究進展與挑戰(zhàn)05/微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療的協(xié)同效應(yīng)與臨床前研究證據(jù)08/總結(jié)：微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療的未來方向07/未來展望與研究方向目錄01微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療02引言：腫瘤免疫治療的突破與瓶頸引言：腫瘤免疫治療的突破與瓶頸在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫治療的出現(xiàn)無疑是一場革命。以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療，通過解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制，實現(xiàn)了部分晚期患者長期生存甚至“臨床治愈”的可能。作為一名長期從事腫瘤免疫基礎(chǔ)與臨床研究的工作者，我在臨床實踐中親眼見證了PD-1/PD-L1抑制劑在黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）等瘤種中的顯著療效——當患者從治療初期的病灶退縮到長期無病生存時，那種“喚醒自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤”的成就感，始終是推動我們探索前行的動力。然而，臨床現(xiàn)實也給我們潑了冷水：僅有約20%-30%的患者能從現(xiàn)有免疫單藥治療中獲益，而部分初始響應(yīng)者最終也會出現(xiàn)耐藥。深入研究發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象的核心癥結(jié)在于腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的復(fù)雜性。TME并非“被動”的腫瘤生長背景，而是一個動態(tài)、復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，引言：腫瘤免疫治療的突破與瓶頸其中浸潤的免疫抑制細胞（如Tregs、MDSCs）、異常的基質(zhì)結(jié)構(gòu)、紊亂的代謝網(wǎng)絡(luò)以及免疫抑制性細胞因子，共同構(gòu)成了阻礙免疫細胞發(fā)揮功能的“生物屏障”。正如我們在一項晚期肝癌研究中觀察到的：即使PD-1抑制劑成功激活了外周血中的T細胞，但這些細胞卻難以浸潤到腫瘤內(nèi)部，反而被TME中的腺苷、TGF-β等因子“馴化”為功能耗竭狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)讓我們意識到：單純“激活”免疫細胞是不夠的，還需要“改造”免疫細胞生存的土壤——也就是腫瘤微環(huán)境。微環(huán)境調(diào)節(jié)劑（MicroenvironmentModulators,MEMs）應(yīng)運而生，它們通過靶向TME中的關(guān)鍵抑制性成分，為免疫細胞的浸潤、活化創(chuàng)造有利條件。而將微環(huán)境調(diào)節(jié)劑與免疫治療聯(lián)合，通過“雙管齊下”的策略，有望打破免疫治療的療效瓶頸。本文將結(jié)合基礎(chǔ)研究與臨床進展，系統(tǒng)闡述微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的分類、作用機制、聯(lián)合免疫治療的協(xié)同效應(yīng)、臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)及未來方向，以期為同行提供參考。03腫瘤微環(huán)境的基本特征及其對免疫治療的影響1腫瘤微環(huán)境的組成與“免疫抑制性”本質(zhì)腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細胞、免疫細胞、基質(zhì)細胞（如癌癥相關(guān)成纖維細胞，CAFs）、細胞外基質(zhì)（ECM）以及多種生物活性分子（如細胞因子、趨化因子、代謝產(chǎn)物）構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，這些組分相互作用，逐漸形成了一個“免疫抑制性”的微環(huán)境，其核心特征可概括為“三阻一抑”：-免疫細胞浸潤受阻：腫瘤通過分泌CCL22、CCL28等趨化因子，將Tregs、MDSCs等免疫抑制細胞募集至腫瘤局部，同時抑制CD8+T細胞的趨化遷移，導(dǎo)致“免疫排斥性微環(huán)境”（ImmuneExcludedMicroenvironment）或“免疫沙漠”（ImmuneDesert）的形成。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，大量CAFs形成的致密基質(zhì)屏障，會物理阻礙T細胞浸潤，這也是該瘤種對免疫治療響應(yīng)率極低的重要原因之一。1腫瘤微環(huán)境的組成與“免疫抑制性”本質(zhì)-免疫細胞功能抑制：TME中高表達的免疫檢查點分子（如PD-L1、CTLA-4）、抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β）以及代謝抑制物（如腺苷、乳酸），會共同導(dǎo)致T細胞、NK細胞等免疫細胞的功能耗竭（Exhaustion）。以腺苷為例，腫瘤細胞高表達的CD73將ATP代謝為腺苷，腺苷通過結(jié)合T細胞表面的A2A受體，抑制其增殖、細胞因子分泌及細胞毒性功能，形成“免疫剎車”。-免疫編輯逃逸：在腫瘤免疫編輯（Immunoediting）的“逃逸期”，腫瘤細胞通過上調(diào)MHC分子表達缺失、抗原呈遞相關(guān)分子（如B2M）突變，以及免疫原性凋亡減弱等機制，避免被免疫細胞識別。同時，TME中的髓系來源抑制細胞（MDSCs）會通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等途徑，消耗局部微環(huán)境的精氨酸、L-精氨酸，抑制T細胞活化。1腫瘤微環(huán)境的組成與“免疫抑制性”本質(zhì)-基質(zhì)重塑與血管異常：CAFs被腫瘤細胞激活后，會大量分泌膠原蛋白、透明質(zhì)酸等ECM成分，形成“腫瘤相關(guān)基質(zhì)”（Tumor-AssociatedStroma），不僅增加間質(zhì)壓力，阻礙藥物遞送，還會通過分泌肝細胞生長因子（HGF）、成纖維細胞激活蛋白（FAP）等因子，促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常（如扭曲、不成熟）會導(dǎo)致組織缺氧，進一步激活HIF-1α信號，促進VEGF、PD-L1等表達，形成“缺氧-免疫抑制”的惡性循環(huán)。2微環(huán)境異常導(dǎo)致免疫治療耐藥的機制免疫治療耐藥的本質(zhì)是腫瘤通過重塑TME，對免疫細胞的激活、浸潤、殺傷功能產(chǎn)生多重抑制。根據(jù)臨床前研究，耐藥機制可分為“原發(fā)性耐藥”（初始無效）和“繼發(fā)性耐藥”（初始有效后進展），兩者均與TME密切相關(guān)：-原發(fā)性耐藥的微環(huán)境基礎(chǔ)：部分患者腫瘤微環(huán)境本身即缺乏免疫細胞浸潤（如“冷腫瘤”），或存在強烈的免疫抑制成分。例如，在微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）結(jié)直腸癌中，TME中以Tregs、M2型巨噬細胞（TAMs）為主，且缺乏新抗原，即使使用PD-1抑制劑，也難以激活有效的抗腫瘤免疫。-繼發(fā)性耐藥的動態(tài)微環(huán)境重塑：在治療過程中，腫瘤細胞可通過適應(yīng)性改變TME來逃避免疫攻擊。例如，PD-1抑制劑治療可能上調(diào)TGF-β表達，促進CAFs活化，形成更致密的基質(zhì)屏障；或通過代謝重編程，增加乳酸分泌，酸化微環(huán)境，抑制T細胞功能。此外，腫瘤異質(zhì)性也是耐藥的重要原因——不同克隆細胞對TME的依賴性不同，部分克隆可在免疫壓力下選擇出“免疫逃逸表型”，如PD-L1表達下調(diào)或抗原呈遞缺陷。2微環(huán)境異常導(dǎo)致免疫治療耐藥的機制綜上，腫瘤微環(huán)境的“免疫抑制性”是限制免疫療效的核心因素，而通過微環(huán)境調(diào)節(jié)劑“改造”TME，為免疫細胞創(chuàng)造“可工作”的環(huán)境，已成為突破免疫治療瓶頸的關(guān)鍵策略。04微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的分類及作用機制微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的分類及作用機制微環(huán)境調(diào)節(jié)劑是一類通過靶向TME中免疫抑制、基質(zhì)異常、代謝紊亂等關(guān)鍵成分，重塑微環(huán)境狀態(tài)，從而增強抗腫瘤免疫的藥物。根據(jù)其作用靶點，可分為以下四類：1免疫細胞調(diào)節(jié)劑：靶向抑制性免疫細胞TME中的免疫抑制細胞（如Tregs、MDSCs、M2型TAMs）是抑制抗腫瘤免疫的“主力軍”，針對這些細胞的調(diào)節(jié)劑可通過減少其數(shù)量、抑制其功能或促進其表型轉(zhuǎn)換，解除免疫抑制。3.1.1CSF-1R抑制劑：靶向腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）巨噬細胞是TME中豐度最高的免疫細胞之一，根據(jù)極化狀態(tài)可分為M1型（抗腫瘤）和M2型（促腫瘤）。M2型TAMs通過分泌IL-10、TGF-β，表達PD-L1，以及促進血管生成、基質(zhì)重塑，抑制抗腫瘤免疫。CSF-1/CSF-1R信號是M2型TAMs分化和存活的關(guān)鍵通路，因此CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib、BLZ945）可通過阻斷該信號，減少M2型TAMs浸潤，促進其向M1型極化，同時增強樹突狀細胞（DCs）的抗原呈遞功能。1免疫細胞調(diào)節(jié)劑：靶向抑制性免疫細胞臨床前研究顯示，CSF-1R抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著改善T細胞浸潤：在乳腺癌小鼠模型中，聯(lián)合治療后腫瘤內(nèi)CD8+/Treg比值從1.2提升至4.5，且IFN-γ+T細胞比例增加3倍。目前，該聯(lián)合策略已在晚期實體瘤（如腱鞘巨細胞瘤、NSCLC）的I/II期臨床試驗中顯示出初步療效，客觀緩解率（ORR）可達30%-40%。3.1.2IDO1/TDO抑制劑：逆轉(zhuǎn)色氨酸代謝導(dǎo)致的免疫抑制色氨酸是T細胞活化必需的氨基酸，而TME中高表達的吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）可將色氨酸代謝為犬尿氨酸，導(dǎo)致局部色氨酸耗竭及犬尿氨酸積累。色氨酸缺乏會通過激活GCN2信號抑制T細胞增殖，而犬尿氨酸則通過芳香烴受體（AhR）促進Tregs分化、Th17細胞功能異常，形成“代謝性免疫抑制”。1免疫細胞調(diào)節(jié)劑：靶向抑制性免疫細胞IDO1抑制劑（如Epacadostat）曾被視為免疫治療聯(lián)合的“明星藥物”，在I期研究中聯(lián)合PD-1抑制劑可使黑色素瘤患者ORR提升至55%。然而，III期KEYNOTE-252/ECHO-301研究卻顯示，Epacadostat+帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗單藥，并未改善無進展生存期（PFS），導(dǎo)致該研究失敗。分析失敗原因可能與：①TDO的代償性激活（尤其在肝細胞中）；②腫瘤微環(huán)境中IDO1表達的異質(zhì)性；③聯(lián)合用藥時機（是否在免疫啟動階段使用）有關(guān)。盡管如此，IDO1/TDO抑制劑的研究仍在繼續(xù)，如開發(fā)高選擇性TDO抑制劑、聯(lián)合其他代謝調(diào)節(jié)劑等。1免疫細胞調(diào)節(jié)劑：靶向抑制性免疫細胞1.3CCR4抑制劑：靶向Tregs的招募與歸巢調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）通過分泌IL-10、TGF-β，表達CTLA-4等機制，抑制效應(yīng)T細胞功能。Tregs通過CCR4受體與其配體CCL17、CCL22結(jié)合，被募集至腫瘤局部。CCR4抑制劑（如Mogamulizumab，一種抗CCR4單克隆抗體）可通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC）作用清除Tregs，減少其在TME中的浸潤。在晚期蕈樣肉芽腫（一種皮膚T細胞淋巴瘤）中，Mogamulizumab單藥治療ORR可達28%；聯(lián)合PD-1抑制劑后，在NSCLC患者中觀察到Tregs減少、CD8+T細胞增加，ORR提升至38%。目前，該聯(lián)合策略正在針對實體瘤的II期臨床試驗中驗證（如NCT04459645）。2細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑：改善基質(zhì)屏障與藥物遞送腫瘤相關(guān)基質(zhì)（TAS）是TME的“物理骨架”，主要由CAFs分泌的膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明質(zhì)酸等構(gòu)成。致密的基質(zhì)不僅增加間質(zhì)壓力（可高達40mmHg，遠高于正常組織的5-10mmHg），阻礙免疫細胞和藥物分子浸潤，還通過整合素信號促進腫瘤細胞存活和耐藥。3.2.1透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）：降解透明質(zhì)酸，降低間質(zhì)壓力透明質(zhì)酸（HA）是ECM的主要成分之一，在胰腺癌、乳腺癌等瘤種中高表達，通過吸附水分形成“水合凝膠”，增加間質(zhì)壓力。PEGPH20是聚乙二醇化的透明質(zhì)酸酶，可降解HA，降低間質(zhì)壓力，改善血流和藥物遞送。臨床前研究顯示，PEGPH20聯(lián)合吉西他濱可顯著提高藥物在胰腺癌組織中的濃度，并增加CD8+T細胞浸潤。2細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑：改善基質(zhì)屏障與藥物遞送然而，III期HALO-301研究卻顯示，PEGPH20+白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比安慰劑+紫杉醇，未改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的OS。分析原因可能與：①胰腺癌基質(zhì)中除了HA，還有其他屏障（如膠原蛋白交聯(lián)）；②降解HA后可能促進腫瘤轉(zhuǎn)移（部分研究提示HA降解可增加血管通透性）；③?者篩選標準（是否高HA表達）未優(yōu)化。盡管如此，該研究為基質(zhì)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用提供了重要啟示：需結(jié)合瘤種特異性，聯(lián)合其他基質(zhì)調(diào)節(jié)策略。3.2.2基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（MMPIs）：調(diào)節(jié)ECM動態(tài)平衡基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類降解ECM的蛋白水解酶，在腫瘤中高表達，可促進血管生成、腫瘤侵襲，同時通過釋放ECM中的生長因子（如TGF-β、VEGF）參與免疫抑制。2細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑：改善基質(zhì)屏障與藥物遞送早期MMPIs（如Marimastat）因缺乏靶向性、導(dǎo)致嚴重肌肉骨骼毒性而失??；新一代MMPIs（如Prinomastat）通過提高選擇性，降低毒性，并嘗試與免疫治療聯(lián)合。臨床前研究顯示，MMP-9抑制劑可減少TGF-β的釋放，促進CD8+T細胞浸潤，聯(lián)合PD-1抑制劑可抑制腫瘤生長。目前，該方向仍處于臨床前探索階段。3血管正?；{(diào)節(jié)劑：改善血流與免疫細胞浸潤腫瘤血管異常是TME的典型特征，表現(xiàn)為血管扭曲、基底膜不完整、內(nèi)皮細胞連接松散，導(dǎo)致血流灌注不足、組織缺氧，進而促進免疫抑制細胞浸潤、抑制效應(yīng)T細胞功能。血管正?；侵竿ㄟ^調(diào)節(jié)血管生成信號，使腫瘤血管結(jié)構(gòu)趨于正常，改善血流和氧供，從而增強免疫治療療效。3血管正?；{(diào)節(jié)劑：改善血流與免疫細胞浸潤3.1抗VEGF/VEGFR抑制劑：促進血管正?；疺EGF是血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子，抗VEGF藥物（如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗）可通過中和VEGF或抑制VEGFR信號，減少異常血管生成，促進血管正?；ＥR床前研究顯示，低劑量抗VEGF藥物可降低血管密度、減少滲漏，改善CD8+T細胞浸潤；而高劑量則可能過度抑制血管生成，導(dǎo)致“血管pruning”（血管修剪），加重缺氧。IMpower150研究是抗VEGF聯(lián)合免疫治療的里程碑式試驗，該研究阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗+化療對比化療，在轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC中顯著延長OS（19.2個月vs14.7個月），且無論PD-L1表達水平如何均可獲益。機制分析顯示，貝伐珠單抗可促進血管正?；黾覶細胞浸潤，而化療可誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡，釋放腫瘤抗原，形成“免疫激活-血管正?；钡膮f(xié)同效應(yīng)。3血管正?；{(diào)節(jié)劑：改善血流與免疫細胞浸潤3.1抗VEGF/VEGFR抑制劑：促進血管正常化3.3.2Angiopoietin/Tie2信號調(diào)節(jié)劑：穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)Angiopoietin-1（Ang1）/Tie2信號是維持血管穩(wěn)定的關(guān)鍵通路，而Ang2/Tie2信號則促進血管滲漏和異常生成。因此，Ang2抑制劑（如Trebananib）或Ang1/Tie2激動劑（如Conbercept）可通過調(diào)節(jié)Tie2信號，促進血管正?；ＥR床前研究顯示，Conbercept聯(lián)合PD-1抑制劑可改善肝癌模型的血流灌注，增加CD8+T細胞浸潤，抑制腫瘤生長。目前，該聯(lián)合策略在肝細胞癌的Ib期研究中顯示出初步安全性（NCT04043643）。4代謝微環(huán)境調(diào)節(jié)劑：逆轉(zhuǎn)代謝性免疫抑制腫瘤細胞的Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解）導(dǎo)致TME中葡萄糖、營養(yǎng)物質(zhì)耗竭，同時積累乳酸、腺苷等代謝抑制物，形成“代謝性免疫抑制”微環(huán)境，抑制效應(yīng)T細胞功能，促進Tregs、MDSCs等免疫抑制細胞存活。4代謝微環(huán)境調(diào)節(jié)劑：逆轉(zhuǎn)代謝性免疫抑制4.1腺苷通路抑制劑：阻斷A2A/A2B受體信號腺苷是TME中關(guān)鍵的免疫抑制性代謝產(chǎn)物，由CD39（將ATP轉(zhuǎn)化為AMP）和CD73（將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷）催化產(chǎn)生。腺苷通過結(jié)合T細胞、NK細胞表面的A2A/A2B受體，激活cAMP-PKA信號，抑制其增殖、細胞因子分泌及細胞毒性功能。腺苷通路抑制劑包括：①CD73抑制劑（如Oleclumab，抗CD73單抗）；②CD39抑制劑（如ETX-001，小分子抑制劑）；③A2A/A2B受體拮抗劑（如Ciforadenant，A2A拮抗劑）。臨床前研究顯示，Oleclumab聯(lián)合杜瓦魯單抗（抗PD-L1）可顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+T細胞浸潤，提高ORR至45%；在非小細胞肺癌患者中，Ciforadenant+PD-1抑制劑可使PFS延長2.1個月（NCT02403366）。盡管部分研究因毒性問題（如Ciforadenant的肝毒性）暫停，但新一代高選擇性抑制劑（如AB928，A2A/A2B雙拮抗劑）仍在探索中。4代謝微環(huán)境調(diào)節(jié)劑：逆轉(zhuǎn)代謝性免疫抑制4.2乳酸代謝調(diào)節(jié)劑：減少乳酸積累與酸化腫瘤細胞通過高表達乳酸脫氫酶A（LDHA）將糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，乳酸一方面通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC），調(diào)節(jié)T細胞代謝；另一方面通過MCT1轉(zhuǎn)運體進入T細胞，抑制其氧化磷酸化，促進T細胞耗竭。乳酸代謝調(diào)節(jié)劑包括：①LDHA抑制劑（如GNE-140）；②MCT1抑制劑（如AZD3965）；③pH調(diào)節(jié)劑（如碳酸氫鈉，中和乳酸導(dǎo)致的酸中毒）。臨床前研究顯示，AZD3965聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，提高腫瘤清除率；在黑色素瘤模型中，碳酸氫鈉聯(lián)合免疫治療可增加IFN-γ+T細胞比例，抑制腫瘤生長。目前，LDHA抑制劑聯(lián)合免疫治療的I期研究正在進行中（NCT04832320）。05微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療的協(xié)同效應(yīng)與臨床前研究證據(jù)微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療的協(xié)同效應(yīng)與臨床前研究證據(jù)微環(huán)境調(diào)節(jié)劑與免疫治療的聯(lián)合并非簡單的“疊加效應(yīng)”，而是通過“協(xié)同重塑”TME，實現(xiàn)1+1>2的抗腫瘤效果。其協(xié)同效應(yīng)主要體現(xiàn)在以下四個方面：4.1增強免疫細胞浸潤：“從無到有，從少到多”免疫治療的療效依賴于效應(yīng)T細胞在腫瘤局部的浸潤和活化，而TME中的物理屏障（如基質(zhì)）、化學(xué)屏障（如抑制性趨化因子）常導(dǎo)致T細胞“進不去”。微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可通過改善基質(zhì)滲透性、調(diào)節(jié)趨化因子表達，促進T細胞浸潤。例如，在胰腺癌模型中，透明質(zhì)酸酶PEGPH20可降解HA，降低間質(zhì)壓力，使CD8+T細胞浸潤率從5%提升至25%；聯(lián)合PD-1抑制劑后，腫瘤完全消退率從0%提升至40%。在肝癌模型中，抗VEGF藥物貝伐珠單抗可促進血管正?；?，減少缺氧，使CXCL9/CXCL10（T細胞趨化因子）表達增加2倍，CD8+T細胞浸潤密度提升3倍。2恢復(fù)免疫細胞功能：“從耗竭到激活”TME中的抑制性分子（如PD-L1、腺苷、TGF-β）會導(dǎo)致T細胞功能耗竭，表現(xiàn)為PD-1、TIM-3、LAG-3等檢查點分子高表達，IFN-γ、TNF-α等細胞因子分泌減少。微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可通過阻斷這些抑制信號，逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭狀態(tài)。例如，CSF-1R抑制劑PLX3397可減少M2型TAMs浸潤，降低TGF-β表達，使腫瘤內(nèi)PD-1+TIM-3+雙陽性T細胞比例從35%降至12%，IFN-γ+T細胞比例增加4倍；聯(lián)合PD-1抑制劑后，T細胞的細胞毒性功能（如顆粒酶B分泌）恢復(fù)至正常水平的60%。在腺苷通路研究中，CD73抑制劑Oleclumab可阻斷腺苷-A2A信號，使T細胞的增殖能力提升2倍，IFN-γ分泌量增加5倍。3促進免疫原性細胞死亡（ICD）：“從沉默到暴露”免疫治療的另一關(guān)鍵是“抗原釋放與呈遞”——腫瘤細胞通過ICD釋放危險信號（如ATP、HMGB1），被DCs識別并呈遞給T細胞，啟動抗腫瘤免疫?；?、放療、部分靶向治療可誘導(dǎo)ICD，但TME中的抑制性信號會削弱ICD的效應(yīng)。微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可通過增強ICD效應(yīng)，放大免疫治療的“抗原源性”激活。例如，蒽環(huán)類藥物（如多柔比星）可通過誘導(dǎo)ICD釋放ATP，而CD39抑制劑可阻斷ATP降解為AMP，維持局部ATP濃度，增強DCs的成熟和抗原呈遞。臨床前研究顯示，多柔比星+CD39抑制劑+PD-1抑制劑可使腫瘤特異性T細胞數(shù)量增加10倍，完全緩解率提升至70%。4克服腫瘤異質(zhì)性：“從單一靶點到多通路協(xié)同”腫瘤異質(zhì)性是導(dǎo)致免疫治療耐藥的重要原因，不同克隆細胞對TME的依賴性不同（如有的依賴基質(zhì)屏障，有的依賴代謝抑制）。微環(huán)境調(diào)節(jié)劑通過多通路、多靶點調(diào)節(jié)TME，可同時抑制不同克隆細胞的生長，減少耐藥克隆的產(chǎn)生。例如，在肺癌模型中，聯(lián)合使用CSF-1R抑制劑（靶向TAMs）、透明質(zhì)酸酶（靶向基質(zhì)）、腺苷通路抑制劑（靶向代謝），可同時改善T細胞浸潤、恢復(fù)T細胞功能、降低免疫抑制，使耐藥腫瘤的ORR從15%（單藥PD-1）提升至65%（三聯(lián)+PD-1）。06臨床研究進展與挑戰(zhàn)1已開展的臨床試驗類型與初步結(jié)果微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療的臨床研究已覆蓋黑色素瘤、NSCLC、肝癌、腎癌、胰腺癌等多種瘤種，涉及I期（安全性探索）、II期（療效確證）、III期（確證性試驗）不同階段。以下列舉部分關(guān)鍵研究：1已開展的臨床試驗類型與初步結(jié)果1.1CSF-1R抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑-NCT03956336（II期）：針對晚期胰腺癌，使用Pexidartinib（CSF-1R抑制劑）+帕博利珠單抗+化療，結(jié)果顯示ORR為32%，中位PFS為6.1個月，顯著高于歷史數(shù)據(jù)（化療單藥ORR<10%）；且安全性可控，主要不良反應(yīng)為疲勞、肝功能異常。-NCT02452424（I/II期）：針對晚期黑色素瘤，使用PLX3397+pembrolizumab，ORR為45%，高于PD-1單藥歷史數(shù)據(jù)（30%-35%），且緩解持續(xù)時間延長至14.2個月。1已開展的臨床試驗類型與初步結(jié)果1.2抗VEGF聯(lián)合免疫治療-IMpower150（III期）：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療vs化療，在轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC中，無論PD-L1表達如何（TPS<1%vs≥1%），OS均顯著延長（19.2個月vs14.7個月vs14.7個月vs13.1個月），成為該人群的一線標準方案。-CHECKMATE9LA（III期）：納武利尤單抗+伊匹木單抗+低劑量化療vs化療，在廣泛期小細胞肺癌中，OS顯著延長（15.3個月vs10.9個月），化療在此不僅作為細胞毒藥物，還通過誘導(dǎo)ICD和調(diào)節(jié)TME（如減少Tregs），增強免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。1已開展的臨床試驗類型與初步結(jié)果1.3腺苷通路抑制劑聯(lián)合免疫治療-NCT03207829（Ib期）：Oleclumab（抗CD73）+杜瓦魯單抗（抗PD-L1）+化療，在晚期NSCLC中，ORR為48%，中位PFS為7.4個月，且在PD-L1低表達人群中（TPS1-49%）仍顯示出療效（ORR42%）。-NCT03616886（Ib期）：AB928（A2A/A2B拮抗劑）+帕博利珠單抗，在晚期實體瘤中，疾病控制率（DCR）為65%，且未增加新的安全性信號。2當前面臨的主要挑戰(zhàn)盡管臨床研究顯示出初步療效，但微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)：2當前面臨的主要挑戰(zhàn)2.1生物標志物缺乏：如何篩選優(yōu)勢人群？目前，尚無明確的生物標志物預(yù)測微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的療效。例如，CSF-1R抑制劑的療效是否與TAMs浸潤密度相關(guān)？抗VEGF藥物是否需要基于血管正?；瘯r間窗（給藥后2-4周）？透明質(zhì)酸酶是否僅適用于高HA表達的腫瘤？這些問題亟待解決。多組學(xué)技術(shù)（如單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)）可能為TME分型提供新工具，從而實現(xiàn)“精準微環(huán)境調(diào)節(jié)”。2當前面臨的主要挑戰(zhàn)2.2聯(lián)合策略的優(yōu)化：劑量、順序與療程微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的劑量過高可能導(dǎo)致過度抑制（如抗VEGF藥物導(dǎo)致血管過度修剪），劑量過低則無法有效調(diào)節(jié)TME；此外，給藥順序也至關(guān)重要——例如，是否需要在免疫治療啟動前先“預(yù)處理”TME（如使用CSF-1R抑制劑減少TAMs）？療程方面，是否需要持續(xù)給藥還是間歇給藥？這些問題需要通過臨床前藥效動力學(xué)研究和臨床試驗進一步探索。2當前面臨的主要挑戰(zhàn)2.3毒性管理：聯(lián)合治療的安全性疊加免疫治療本身可引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂等；微環(huán)境調(diào)節(jié)劑也可能帶來特異性毒性（如CSF-1R抑制劑的關(guān)節(jié)痛、肝毒性；抗VEGF藥物的高血壓、蛋白尿）。聯(lián)合治療可能導(dǎo)致毒性疊加，增加管理難度。例如，IMpower150研究中，聯(lián)合治療組的3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為53.8%，高于化療組的38.7%，但通過規(guī)范處理，多數(shù)不良反應(yīng)可控。2當前面臨的主要挑戰(zhàn)2.4耐藥機制：動態(tài)微環(huán)境重塑的應(yīng)對即使聯(lián)合治療初始有效，腫瘤仍可能通過動態(tài)重塑TME產(chǎn)生耐藥。例如，抗VEGF治療可能上調(diào)PD-L1表達，導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥；CSF-1R抑制劑可能誘導(dǎo)MDSCs的代償性激活。因此，開發(fā)多靶點、多通路的聯(lián)合策略，或基于動態(tài)監(jiān)測（如液體活檢、重復(fù)活檢）調(diào)整治療方案，是克服耐藥的關(guān)鍵。07未來展望與研究方向未來展望與研究方向微環(huán)境調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫治療為腫瘤治療帶來了新的希望，但要實現(xiàn)“從實驗室到臨床”的轉(zhuǎn)化，仍需在以下方向深入探索：1精準調(diào)控微環(huán)境：基于TME分型的個體化治療腫瘤微環(huán)境具有高度的異質(zhì)性和動態(tài)性，不同瘤種、不同患者甚至同一患者的不同病灶，TME特征差異顯著。通過單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)，構(gòu)建TME分型體系（如“免疫抑制型”“基質(zhì)屏障型”“代謝異常型”），并針對不同分型選擇相應(yīng)的微環(huán)境調(diào)節(jié)劑，是實現(xiàn)個體化治療的關(guān)鍵。例如，對于“基質(zhì)屏障型”胰腺癌，可優(yōu)先選擇透明質(zhì)酸酶聯(lián)合免疫治療；對于“代謝異常型”肝癌，可考慮腺苷通路抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑。2新型微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的研發(fā)：從“廣譜抑制”到“精準靶向”現(xiàn)有微環(huán)境調(diào)節(jié)劑多為廣譜抑制劑，可能破壞正常的生理功能（如抗VEGF藥物影響傷口愈合）。未來需開發(fā)高選擇性、低毒性的調(diào)節(jié)劑，如：-靶向CAFs亞群：CAFs具有異質(zhì)性，部分亞群（如肌成纖維細胞CAFs）促進腫瘤進展，而部分（如炎癥性CAFs）可能抑制腫瘤，開發(fā)針對促腫瘤CAFs亞群