中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎診療從早期診斷到靶向治療2026

本文系統(tǒng)梳理了“中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎”（axSpA）逐步取代“強直性脊柱炎”（AS）這一術(shù)語的歷史演進與當代進展，尤其聚焦近30年來在診斷、影像及治療領(lǐng)域的關(guān)鍵突破。作者指出，盡管TNFα、IL-17、IL-23等炎癥通路靶點的研究推進了治療策略，但其中IL-17抑制劑對axSpA有效而IL-23抑制劑無效的差異現(xiàn)象，凸顯了疾病機制的獨特性。未來研究需進一步揭示免疫病理機制，關(guān)注性別差異、特殊T細胞受體的作用，并借助新興影像技術(shù)優(yōu)化疾病監(jiān)測，以期實現(xiàn)炎癥控制、抑制骨進展及改善患者生活質(zhì)量的核心目標。AS/axSpA診斷簡史-概念、分類與影像學(xué)的世紀演變與RA的分離AS/axSpA始于17至19世紀模糊記載，早期與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）區(qū)分不明。至20世紀，X射線影像等放射學(xué)技術(shù)的引入實現(xiàn)了RA與AS的客觀區(qū)分。隨后，伴隨著類風(fēng)濕因子（RF）檢測（Waaler-Rose試驗）的開發(fā)與應(yīng)用，進一步為區(qū)分這兩種常見的炎癥性風(fēng)濕性肌肉骨骼疾病提供了血清學(xué)依據(jù)，約三分之二RA患者呈現(xiàn)RF陽性，而AS患者通常為陰性?！把尻幮约怪P(guān)節(jié)炎”譜系建立“血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎”概念的確立標志著脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）概念正式誕生，扭轉(zhuǎn)了此前學(xué)界僅聚焦于脊柱癥狀與AS的研究格局。其核心定義標準包括：血清RF陰性且無類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，存在外周關(guān)節(jié)炎或影像學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎，以及至少兩種下列臨床特征的重疊表現(xiàn)：銀屑病樣皮損/甲病變、眼部炎癥、口腔/腸道/生殖器潰瘍、泌尿生殖道感染、結(jié)節(jié)性紅斑等，并常具有家族聚集傾向。研究最初將7種臨床實體納入SpA譜系：原發(fā)性AS、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、Reiter’s（反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）、Whipple病及Beh?et’s。后兩種疾病由于病因、發(fā)病機制有本質(zhì)不同，現(xiàn)今已被排除于SpA范疇之外。影像學(xué)（X線）核心地位的確立影像學(xué)檢查在AS診斷中具有核心地位。20世紀60年代，AS的首個分類標準即同時存在雙側(cè)影像學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎，并至少伴有一項臨床指標（如炎性腰背痛、胸廓活動受限等）。早期在此基礎(chǔ)上細化的標準共同凸顯了影像學(xué)（尤其是骶髂關(guān)節(jié)炎）在AS診斷中的決定性作用，而臨床體征的價值則逐漸受到質(zhì)疑。20世紀80年代修訂的紐約標準進一步強化了影像學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎在AS診斷中的核心地位。其確診要求影像學(xué)顯示至少單側(cè)3-4級或雙側(cè)2級骶髂關(guān)節(jié)炎，同時需滿足至少一項臨床標準（包括炎性腰背痛、腰椎活動度受限或胸廓擴張受限）。若僅滿足三項臨床標準而無影像學(xué)改變，或僅有影像學(xué)改變但無臨床癥狀，則僅歸類為“疑似”AS。此外，該標準特別強調(diào)需排除骶髂關(guān)節(jié)炎的其他病因。這一修訂標志著AS診斷從依賴臨床綜合判斷向以影像學(xué)客觀證據(jù)為基石的重要轉(zhuǎn)變。SpA全譜第一個分類標準SpA概念的首次系統(tǒng)性分類嘗試出現(xiàn)在20世紀90年代，主要形成了兩套標準：Amor標準：這是一套評分系統(tǒng)，涵蓋了臨床表現(xiàn)（如炎性腰背痛、不對稱關(guān)節(jié)炎、臘腸指/趾、附著點炎、皮膚黏膜病變、前驅(qū)感染）、影像學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎、HLA-B27陽性、相關(guān)疾病家族史以及對非甾體抗炎藥（NSAIDs）的良好反應(yīng)等。累計積分達到6分可支持SpA的診斷。ESSG（歐洲脊柱關(guān)節(jié)病研究組）標準：該標準基于一個核心組合，即炎性脊柱痛或不對稱性/以下肢為主的滑膜炎，加上至少一項其他特征（陽性家族史、銀屑病、炎癥性腸?。↖BD）、前驅(qū)感染、交替性臀痛、附著點炎或影像學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎）。HLA-B27的基因革命20世紀70年代HLA-B27與AS的強關(guān)聯(lián)性的發(fā)現(xiàn)最終明確了AS與RA的區(qū)別。該分子在AS中的出現(xiàn)頻率遠高于RA及普通人群中出現(xiàn)頻率（6–8%）。與此同時，axSpA與HLA-B27之間強烈的遺傳關(guān)聯(lián)已擴展到其他基因/等位基因，如ERAP-1和IL-23R。20世紀末與21世紀初Amor及ASAS標準正式將HLA-B27納入分類體系，這反映了從依賴典型臨床癥狀到結(jié)合生物標志物的診斷思路轉(zhuǎn)變。值得注意的是，HLA-B27在普通人群中的陽性率遠高于疾病發(fā)生率，超過95%的攜帶者終生不發(fā)病，且其陽性本身不影響總體生存率。其在人群中的分布呈現(xiàn)南北梯度差異，這可能與歷史上對某些感染而具有免疫保護優(yōu)勢有關(guān)。MRI與ASAS標準帶來的早期診斷新時代傳統(tǒng)上，X線顯示的骶髂關(guān)節(jié)炎是診斷的核心依據(jù)。關(guān)鍵突破在于磁共振成像（MRI）的應(yīng)用，它能夠在出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性骨質(zhì)改變之前，早期檢測到活動性骶髂關(guān)節(jié)炎癥，極大地促進了axSpA的早期診斷。隨后，MRI也被證明能有效評估骶髂關(guān)節(jié)（SIJ）結(jié)構(gòu)變化，且無電離輻射。MRI正逐步成為評估axSpA的主要影像學(xué)工具。相關(guān)的國際使用和解讀指南也已發(fā)布，以規(guī)范其臨床應(yīng)用。PsA的分類標準：PsA的分類標準（2006年）以存在外周關(guān)節(jié)、肌腱或脊柱的炎癥性疾病為前提，并須滿足以下5項特征中的至少3項：1.目前或既往存在銀屑?。ń?jīng)醫(yī)生診斷），或銀屑病家族史。2.典型的銀屑病甲改變（如甲剝離、點狀凹陷）。3.無RF因子。4.當前或既往趾（指）炎（經(jīng)醫(yī)生診斷）。5.影像學(xué)顯示關(guān)節(jié)旁新骨形成（不包含骨贅）。該標準核心在于將銀屑病相關(guān)證據(jù)與任何炎癥性肌肉骨骼癥狀相結(jié)合。目前，學(xué)界正就“中軸型PsA”的具體定義及其與“axSpA”的異同展開深入討論，尤其是在抗IL-23單抗對兩者療效迥異（對銀屑病有效，對axSpA無效）的背景下。一項大型研究（AXIS）正致力于就此達成共識。ASAS（國際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會）分類標準是診斷axSpA的重要工具。該標準適用于年齡小于45歲、出現(xiàn)超過3個月慢性背痛的患者。其核心邏輯為：途徑一：若影像學(xué)（X線或MRI）顯示明確的骶髂關(guān)節(jié)炎（結(jié)構(gòu)性或活動性炎癥），則僅需具備至少1項SpA特征（如炎性背痛、關(guān)節(jié)炎、附著點炎、葡萄膜炎、銀屑病、IBD、對NSAIDs反應(yīng)良好、SpA家族史、HLA-B27陽性或CRP升高）即可分類為axSpA。途徑二：若影像學(xué)未顯示明確的骶髂關(guān)節(jié)炎，但患者為HLA-B27陽性，則須具備至少2項上述SpA特征。ASAS分類標準的關(guān)鍵革新是將非放射學(xué)axSpA（nr-axSpA）納入分類體系，實現(xiàn)了在X線未發(fā)現(xiàn)明確骶髂關(guān)節(jié)炎時，借助MRI活動性炎癥和/或HLA-B27結(jié)合臨床特征開展早期診斷。不過這一革新也給生物制劑等藥物的審批和臨床試驗帶來了區(qū)分影像學(xué)axSpA（r-axSpA）與nr-axSpA的需求。但從疾病本質(zhì)和臨床診斷層面，axSpA被認定為連續(xù)的疾病整體，開展覆蓋兩類亞型的臨床試驗具備重要價值，且世衛(wèi)組織ICD-11也僅采用“axSpA”總括性術(shù)語，不再做放射學(xué)亞型劃分。SpA診療新視野：表型聚類、遺傳共病與性別免疫學(xué)差異診斷思維的進化目前認為SpA涵蓋外周與中軸疾病，兩者常有重疊，但常以某一類型表現(xiàn)為主。多中心研究顯示，ASAS標準優(yōu)于其他兩種SpA標準，但其敏感性和特異性僅在80%左右。SPACE隊列中一項關(guān)于axSpA“整體表型”的有趣亞組研究顯示，該病可分為四個明確的類別：“中軸型”：影像學(xué)異常和HLA-B27陽性的發(fā)生率最高；“炎性下腰痛（IBP）合并外周型”：100%IBP，且以外周關(guān)節(jié)癥狀為主要表現(xiàn)；“風(fēng)險型”：存在疾病家族史且HLA-B27陽性；“非SpA型”：具備SpA相關(guān)特征的可能性較低。這些表型類別在另一項研究中得到驗證，且在一項聯(lián)合分析中被證實具有長期穩(wěn)定性。研究還發(fā)現(xiàn)，外周肌肉骨骼表現(xiàn)是新發(fā)SpA患者表型多樣性的主要決定因素。近期一項薈萃分析納入8項研究共2236例AS、1242例nr-axSpA患者，其結(jié)果異于多數(shù)既往研究：AS患者男性占比70%，而nr-axSpA患者男性僅47%，二者HLA-B27陽性率均約78%；兩類患者關(guān)節(jié)炎與附著點炎（30%）、趾炎（6%）、銀屑?。?0%）及IBD（5%）的合并患病率相近，僅AS患者葡萄膜炎合并率（23%）顯著高于nr-axSpA患者（16%）；含對照組的發(fā)病率數(shù)據(jù)顯示，axSpA患者葡萄膜炎發(fā)病風(fēng)險最高，銀屑病和IBD風(fēng)險較低且多出現(xiàn)于患病第一年。三十年前一項針對IBD肌肉骨骼表現(xiàn)的大型研究，將無中軸受累但伴關(guān)節(jié)腫脹/積液的IBD患者分為少關(guān)節(jié)型1型（受累關(guān)節(jié)<5個）和多關(guān)節(jié)型2型（受累關(guān)節(jié)≥5個）。該研究納入1459例IBD患者（976例UC、483例CD），數(shù)據(jù)顯示：CD患者1型（6%）、2型（4%）關(guān)節(jié)炎發(fā)生率均高于UC患者（分別為3.6%、2.5%）；臨床特征上，1型患者多為自限性疾病且伴復(fù)發(fā)性IBD，2型患者癥狀多持續(xù)且僅約1/3與復(fù)發(fā)性IBD相關(guān)；此外，1型與2型關(guān)節(jié)炎存在免疫遺傳學(xué)差異，HLA-B27主要作用于中軸型病變。共病圖譜的明晰化CD患者及其親屬的銀屑病發(fā)生率增高，IBD患者也常合并銀屑病或PsA。近期研究顯示，約5%的PsA患者會發(fā)生葡萄膜炎，多為急性前葡萄膜炎且與HLA-B27相關(guān)。IBD患者眼部表現(xiàn)發(fā)生率在0.3%-13%之間，主要為鞏膜炎、鞏膜外層炎及前葡萄膜炎。PsA在IBD中的總發(fā)生率約為2.4%，且在CD中（3.3%）發(fā)生率顯著高于UC（1.6%）。其發(fā)生與HLA-B27密切相關(guān)，尤其在伴有中軸受累的脊柱關(guān)節(jié)炎亞型中（表1）。表1SpA亞型之間的相似性和差異的簡要概述axSpA：中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎；pso：銀屑??；pPsA：更多表現(xiàn)為外周型銀屑病關(guān)節(jié)炎；axPsA：中軸型銀屑病關(guān)節(jié)炎；pAIBD：更多表現(xiàn)為與IBD相關(guān)的外周型關(guān)節(jié)炎；與IBD相關(guān)的主要中軸型疾?。篟eA：反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎；upSpA：未分化、主要表現(xiàn)為外周型脊柱關(guān)節(jié)炎。NSAIDs：非甾體抗炎藥；CRP：C反應(yīng)蛋白；HLA：人類白細胞抗原；IL：白細胞介素；ERAP：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶；CARD：半胱天冬酶激活募集結(jié)構(gòu)域遺傳相關(guān)性的深度揭示全基因組關(guān)聯(lián)研究及家族聚集性研究表明，免疫介導(dǎo)性疾病（包括SpA）在遺傳易感性上存在顯著重疊。AS的遺傳度估計高達80%-90%，單卵雙胞胎的共病率顯著高于雙卵雙胞胎，提示遺傳因素的主導(dǎo)作用。目前已發(fā)現(xiàn)超過40個易感區(qū)域，但其解釋程度仍有限。一項針對五種免疫疾病的大規(guī)模遺傳學(xué)研究認為，疾病間的共病現(xiàn)象更可能由基因多效性（即同一基因影響多種表型）驅(qū)動，而非診斷異質(zhì)性。該研究支持將SpA視為一系列臨床與遺傳相關(guān)、但又各自存在差異的疾病譜系，而非單一疾病。性別臨床差異的聚焦男性和女性在axSpA患者中存在差異。影像學(xué)進展（如mSASSS評估）通常在男性中更顯著。目前機械應(yīng)力（如重體力勞動）是已知危險因素，但性別差異尚不明確。值得注意的是，攜帶HLA-B27的女性在分娩后出現(xiàn)髂骨致密性骨炎的比例較高，提示機械應(yīng)力與HLA-B27可能存在協(xié)同作用。此外，HLA-B27對女性骶髂關(guān)節(jié)炎癥性MRI改變的影響較男性弱。在治療反應(yīng)方面，女性患者對抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）治療的反應(yīng)可能較弱。男女存在先天性的免疫學(xué)差異，具體表現(xiàn)為女性的先天性與適應(yīng)性免疫應(yīng)答整體更強，不僅抗原呈遞更活躍、抗體反應(yīng)水平更高，炎癥應(yīng)答能力也更突出，這讓女性對病原體的清除效率更高，但也使其自身免疫性疾病的患病風(fēng)險顯著上升。這類免疫差異的成因，部分可歸結(jié)于性染色體（如X染色體上的免疫相關(guān)基因）和性激素的作用——雌激素會增強免疫反應(yīng)，而雄激素則會抑制免疫活性。該差異在多個場景中均有體現(xiàn)，不過，這種免疫性別差異是否能完全解釋男性axSpA患者病情普遍更重的臨床現(xiàn)象，目前尚無明確結(jié)論，仍需進一步研究驗證。司axSpA管理新時代：影像技術(shù)迭代、生物制劑選擇與個性化治療曙光影像學(xué)評估：從結(jié)構(gòu)到炎癥的視角革新影像學(xué)是診斷、評估疾病活動度和監(jiān)測axSpA結(jié)構(gòu)進展的核心手段。主要關(guān)注兩個特征：炎癥（通過MRI檢測）和新骨形成（主要通過X線評估），二者相互關(guān)聯(lián)，持續(xù)炎癥可促進骨贅形成和強直。SIJ評估：傳統(tǒng)X線（基于mNY標準）因主觀性強且僅為二維成像，正逐漸被MRI取代。MRI能更清晰地顯示侵蝕和骨髓水腫，診斷價值更高。脊柱評估：X線檢查（采用mSASSS評分）目前仍是評估脊柱結(jié)構(gòu)變化的主要方法。MRI則能檢測X線無法顯示的脂肪變性等改變。新技術(shù)前景：低劑量CT在顯示結(jié)構(gòu)變化方面具有更高的敏感性。未來，基于MRI的合成CT技術(shù)可能成為重要發(fā)展方向。治療策略：從對癥到靶向的范式轉(zhuǎn)變過去30年，axSpA的治療因靶向藥物的出現(xiàn)而發(fā)生了變革，可通過MRI減輕中軸炎癥?？筎NF治療：自TNF-α在骶髂關(guān)節(jié)炎癥中的作用發(fā)現(xiàn)后被證明對AS、PsA及CD均有效，且早期治療緩解率更高。TNFi和持續(xù)使用NSAIDs（尤其在CRP升高患者中）可減少新骨形成，但BASDAI臨界值4可能需結(jié)合CRP水平綜合判斷。目前尚無明確證據(jù)表明TNFi與NSAIDs聯(lián)用優(yōu)于單用。IL-17抑制劑：三種IL-17抑制劑已獲批用于axSpA，值得注意的是，抗IL-23藥物對AS無效，但對IBD和PsA有效。JAK抑制劑：JAKi通過干擾JAK-STAT通路也獲批用于axSpA和PsA。疾病認知：從隊列研究中浮現(xiàn)的真實世界圖景在過去二十年間，OASIS、GESPIC、DESIR及SPACE等多項隊列研究顯著增進了對axSpA疾病進程的理解。這些研究分別揭示了影像學(xué)進展的變異性及其與疾病活動度和炎癥的關(guān)聯(lián)、早期階段中性別、CRP及吸煙的影響、臨床表現(xiàn)與MRI的相關(guān)性、較低的影像學(xué)進展率以及典型的MRI表現(xiàn)。然而，此類研究在方法學(xué)上存在挑戰(zhàn)，主要問題在于其納入標準可能導(dǎo)致病情更重的患者未被包含在內(nèi)。疾病負擔：超越關(guān)節(jié)的全身性與遠期風(fēng)險證據(jù)顯示，AS患者，尤其是男性，其發(fā)病率和死亡率有所增加。值得注意的是，服用NSAIDs可能有助于降低心血管風(fēng)險；僅HLA-B27陽性狀態(tài)在人群層面上并未顯示出對死亡率有顯著影響。發(fā)病機制：從遺傳易感性到特異性免疫攻擊的探索關(guān)于axSpA的發(fā)病機制，核心假設(shè)圍繞HLA-B27及其與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1（ERAP1）的相互作用展開。“致關(guān)節(jié)炎肽假說”認為，由微生物或自身抗原衍