炎癥性腸病合并焦慮及抑郁的研究進(jìn)展2026炎癥性腸病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一組累及胃腸道的慢性非特異性炎性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）和克羅恩病（Crohn'sdisease，CD）。現(xiàn)有研究認(rèn)為IBD是遺傳易感性、環(huán)境暴露、腸道屏障功能障礙和免疫反應(yīng)失調(diào)等因素相互作用的結(jié)果。由于其病因復(fù)雜，病程遷延，且尚無治愈方法，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，焦慮和抑郁成為常見的心理問題。伴有焦慮、抑郁癥狀的IBD患者疾病嚴(yán)重程度更高，發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)也會增加。國際共識指出，當(dāng)患者確診、出現(xiàn)新癥狀或癥狀加重時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮有關(guān)焦慮、抑郁和心理應(yīng)激的癥狀或診斷。IBD患者的心理問題逐漸得到重視，本文就IBD合并焦慮及抑郁的流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素、潛在機(jī)制及治療方法的最新研究進(jìn)展進(jìn)行回顧，為臨床提供參考。一、IBD合并焦慮及抑郁的流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素IBD患者中焦慮、抑郁癥狀的患病率較高。2021年一項(xiàng)Meta分析納入23個(gè)國家的30118例IBD患者，發(fā)現(xiàn)IBD患者中焦慮、抑郁癥狀的總體患病率分別為32.1%和25.2%。一項(xiàng)中國多中心研究包含2478例IBD患者，發(fā)現(xiàn)分別有35.1%和25.5%IBD患者存在輕度焦慮和中重度焦慮；28.6%和29.7%患者存在輕度抑郁和中重度抑郁。IBD患者比普通人群的焦慮障礙和抑郁癥的發(fā)病率更高。加拿大一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，IBD患者焦慮障礙的發(fā)病率增加39%，抑郁癥的發(fā)病率增加58%。基于英國生物庫的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在平均13.3年隨訪期間，IBD患者抑郁癥的累計(jì)發(fā)病率為8.2%，與非IBD患者相比，IBD患者抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加56%。IBD患者發(fā)生焦慮、抑郁癥狀有多種因素參與，Meta分析結(jié)果顯示，女性比男性更容易出現(xiàn)焦慮癥狀（OR=1.7，95%CI：1.2~2.3）和抑郁癥狀（OR=1.3，95%CI：1.0~1.8），活動(dòng)期比緩解期更容易出現(xiàn)焦慮癥狀（OR=2.5，95%CI：1.5~4.1）和抑郁癥狀（OR=3.1，95%CI：1.9~4.9）。此外，中國IBD患者的隊(duì)列研究還觀察到初次就診是IBD合并焦慮、抑郁癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Navabi等報(bào)道吸煙、手術(shù)史、腸外表現(xiàn)均與IBD患者焦慮及抑郁癥狀密切相關(guān)?？傊?、新發(fā)疾病、疾病活動(dòng)度、吸煙史、手術(shù)史和腸外表現(xiàn)不同程度影響IBD患者情緒，通過識別這些危險(xiǎn)因素并采取干預(yù)措施將有利于改善患者的生活質(zhì)量。二、IBD合并焦慮及抑郁的潛在機(jī)制（一）遺傳易感性大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudies，GWAS）揭示了包括IBD在內(nèi)的胃腸道疾病和精神障礙之間存在普遍顯著的全基因組遺傳關(guān)聯(lián)和遺傳重疊，例如在IBD和重度抑郁癥之間鑒定出1q31.3（DENND1B）、5q33.3（AC008703.1）等多效性位點(diǎn)。Shaw等利用IBD的GWAS數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)IBD、CD和UC與焦慮、抑郁之間存在較強(qiáng)的遺傳相關(guān)性。孟德爾隨機(jī)化研究揭示了IBD與情緒障礙之間的雙向因果關(guān)系，UC的遺傳易感性與焦慮癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（OR=1.071，95%CI：1.009~1.135），而CD的遺傳易感性與焦慮無顯著關(guān)聯(lián)，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)焦慮的遺傳易感性與UC或CD有關(guān)。盡管IBD遺傳易感性與抑郁風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)不顯著，但抑郁癥遺傳易感性與IBD（·OR=1.20，95%CI：1.05~1.36）風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。我國臺灣地區(qū)數(shù)據(jù)庫的平行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，11年隨訪期間，相比于健康對照組，IBD患者（aOR=9.43，95%CI：6.43~13.81）和未受影響的兄弟姐妹中（aOR=1.82，95%CI：1.14~2.91）出現(xiàn)抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，反之，抑郁癥患者（OR=1.87，95%CI：1.07~3.26）和未受影響的兄弟姐妹中（OR=1.69，95%CI：1.05~2.69）患IBD的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，表明兩種疾病具有共同的遺傳學(xué)病因。（二）腦-腸軸腦-腸軸是一個(gè)雙向的神經(jīng)-體液通訊系統(tǒng)，其重要組成部分包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）以及中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)。腦-腸軸的相互作用是促進(jìn)IBD發(fā)生焦慮及抑郁的重要因素。以下部分將重點(diǎn)介紹大腦功能改變、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及HPA軸在IBD情緒障礙發(fā)病機(jī)制中的作用。1．大腦功能改變：慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥可能會改變IBD患者與感覺加工和認(rèn)知功能相關(guān)的大腦功能特征。靜息態(tài)功能性磁共振成像的動(dòng)態(tài)功能連接分析發(fā)現(xiàn)，UC患者左側(cè)前額葉皮層區(qū)穩(wěn)定性高于健康對照組，且與應(yīng)激、焦慮、抑郁等臨床相關(guān)指標(biāo)升高顯著相關(guān)。CD患者同樣存在局部腦區(qū)活動(dòng)及功能連接的改變，特別是涉及疼痛、情緒、認(rèn)知和內(nèi)臟感覺的腦區(qū)，如默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和邊緣系統(tǒng)存在異常。大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和下丘腦等均是參與情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū)，IBD患者相關(guān)大腦區(qū)域功能的變化可能促進(jìn)情緒障礙的產(chǎn)生。神經(jīng)遞質(zhì)在IBD患者大腦改變和情緒障礙中發(fā)揮中介作用，主要包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）、多巴胺和谷氨酸。研究發(fā)現(xiàn)，葡聚糖硫酸鈉（dextransulfatesodium，DSS）誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠存在膽堿缺乏和膽堿代謝紊亂，當(dāng)補(bǔ)充胞嘧啶核苷二磷酸膽堿（CDP-膽堿）時(shí)，磷脂酰膽堿降解減少，前額葉皮層乙酰膽堿合成增加，小鼠焦慮樣行為減少。與健康對照相比，IBD患者內(nèi)側(cè)前額葉皮層區(qū)GABA和谷氨酰胺濃度顯著降低，且與抑郁量表評分呈負(fù)相關(guān)。未來結(jié)合功能性神經(jīng)影像學(xué)和多組學(xué)技術(shù)的研究將幫助更好地了解大腦改變與心理障礙的相互作用。2．神經(jīng)系統(tǒng)炎癥：焦慮、抑郁等精神癥狀的出現(xiàn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥密切相關(guān)。IBD的慢性腸道炎癥導(dǎo)致腸上皮屏障功能失調(diào)，促進(jìn)細(xì)菌易位和循環(huán)炎癥介質(zhì)水平增加，慢性腸源性全身炎癥通過血腦屏障等途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞等大腦常駐免疫細(xì)胞，通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子，引發(fā)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，產(chǎn)生焦慮和抑郁樣行為。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，分布于前扣帶皮層小膠質(zhì)細(xì)胞上的髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1在炎癥期間升高，且與小膠質(zhì)細(xì)胞激活和內(nèi)臟超敏反應(yīng)相關(guān)；而在緩解期，髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-2上調(diào)與抑郁行為相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為與丘腦室旁核激活有關(guān)，該腦區(qū)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2的表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致樹突棘丟失和趨化因子表達(dá)增加，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，改變血腦屏障通透性，最終導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。3．HPA軸：HPA軸通過釋放皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)，其過度激活是焦慮、抑郁等精神癥狀生理變化的重要標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)慢性心理應(yīng)激誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素過量產(chǎn)生，驅(qū)動(dòng)腸膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥亞群、單核細(xì)胞募集和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）介導(dǎo)的炎癥，并通過轉(zhuǎn)化生長因子-β2導(dǎo)致腸神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄不成熟、乙酰膽堿缺乏和動(dòng)力障礙，加劇腸道炎癥。結(jié)腸炎小鼠模型中，急性束縛應(yīng)激處理小鼠或注射地塞米松模擬HPA軸激活時(shí)，皮質(zhì)酮誘導(dǎo)刺激2型先天性淋巴細(xì)胞異常激活，分泌更多Ⅱ型細(xì)胞因子，加重惡唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。HPA軸通過協(xié)調(diào)神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑，在情緒障礙促進(jìn)IBD發(fā)展中發(fā)揮重要作用。（三）腸道微生態(tài)失調(diào)IBD患者存在腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為腸道微生物多樣性降低，擬桿菌門和厚壁菌門豐度減少，尤其是產(chǎn)生丁酸鹽（一種短鏈脂肪酸）的普拉梭菌和羅氏菌屬數(shù)量減少。而無論是活動(dòng)期還是緩解期IBD患者，焦慮、抑郁癥狀均與產(chǎn)生短鏈脂肪酸的微生物豐度減少相關(guān)，說明腸道菌群的改變是IBD合并精神共病的重要因素。腸道微生物可以通過微生物-腸-腦軸介導(dǎo)代謝、外周免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的交流，調(diào)節(jié)行為、情緒和認(rèn)知功能。研究發(fā)現(xiàn)，從UC患者糞便中分離出蒙氏腸球菌，其口服給藥降低小鼠結(jié)腸、血漿和海馬中神經(jīng)肽Y蛋白表達(dá)水平，并誘導(dǎo)腸道炎癥、焦慮和抑郁樣行為。此外，嗜黏蛋白-阿克曼氏菌通過影響宿主甘氨酸代謝，導(dǎo)致甘氨酸依賴性神經(jīng)遞質(zhì)的激活，調(diào)控黏蛋白-2敲除腸炎小鼠的焦慮樣行為。外源補(bǔ)充干酪乳桿菌可以抑制DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠GABA受體的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和更新，減輕小鼠腸道菌群紊亂和焦慮樣行為。微生物及其代謝物通過調(diào)控神經(jīng)調(diào)質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)及腸道激素的產(chǎn)生影響宿主神經(jīng)生理和行為。三、IBD合并焦慮及抑郁的臨床干預(yù)與治療（一）心理治療認(rèn)知行為療法、心理動(dòng)力療法、腸道靶向催眠療法等心理療法已廣泛應(yīng)用于胃腸病學(xué)領(lǐng)域。一項(xiàng)Meta分析納入25項(xiàng)對成人IBD患者進(jìn)行心理治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)，大部分研究使用認(rèn)知行為療法，發(fā)現(xiàn)在緩解期患者中，心理治療雖未改善疾病活動(dòng)指數(shù)或降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但可在短期內(nèi)改善焦慮、抑郁、壓力和生活質(zhì)量評分，第三代認(rèn)知行為療法尤其有效，基線心理健康受損、疲勞或生活質(zhì)量下降的人群更有可能從心理治療中獲益。關(guān)于IBD活動(dòng)期患者的研究數(shù)量很少，缺乏足夠的數(shù)據(jù)對疾病活動(dòng)指數(shù)、焦慮及抑郁評分進(jìn)行Meta分析。未來的研究需要納入更多活動(dòng)性IBD患者，以及開展前瞻性試驗(yàn)評估心理治療的獲益人群及療效。（二）抗焦慮、抑郁藥物治療抗焦慮、抑郁藥物的使用不僅改善情緒，還發(fā)揮抗炎作用，可以降低IBD疾病復(fù)發(fā)率，改善疾病病程。但目前其在IBD合并焦慮、抑郁患者中的有效性和安全性還尚無定論。一項(xiàng)回顧性研究表明，1997~2017年IBD患者苯二氮?類抗焦慮藥物使用率為28.27/1000人（95%CI：26.56~29.97），明顯高于對照組（16.89/1000人，95%CI：16.33~17.45）。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)隨訪12年，IBD患者使用抗抑郁藥物的人數(shù)增加51%。與對照組相比，IBD診斷后第1年開始使用抗抑郁藥物的風(fēng)險(xiǎn)增加34%（aHR：1.34，95%CI：1.21~1.49）。盡管國際臨床指南推薦癥狀緩解后至少需要持續(xù)使用抗抑郁藥6個(gè)月，但67%患者用藥持續(xù)時(shí)間少于推薦時(shí)長，其中34%用藥不超過1個(gè)月，相比于40~60歲年齡組，18~24歲年齡組更早停用抗抑郁藥物（aHR：2.03，95%CI：1.40~2.95）。未來整合多學(xué)科的規(guī)范化治療，可能有助于提高抗抑郁藥物使用依從性，改善IBD患者心理健康和預(yù)后。（三）補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)抗抑郁藥物主要通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)再攝取等途徑提高神經(jīng)元突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，改善抑郁癥狀。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)中，166例伴有疲勞的緩解期IBD患者交叉服用100mg5-HT前體物質(zhì)5-羥色胺酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）或安慰劑治療8周，發(fā)現(xiàn)血清5-HTP和5-HT水平顯著升高，但對IBD相關(guān)疲勞及焦慮、抑郁評分無顯著改善。這可能與尚未確定5-HTP的最佳使用劑量和時(shí)間、疲勞的多因素病因有關(guān)，但該研究為IBD合并焦慮及抑郁患者的輔助治療提供了新思路。（四）IBD相關(guān)治療藥物IBD患者的焦慮、抑郁癥狀是否可以僅通過IBD治療藥物改善，目前仍有爭議。研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α單克隆抗體等生物制劑能顯著改善患者情緒和生活質(zhì)量，但情緒障礙與較差的藥物治療反應(yīng)之間也存在相關(guān)性。Meta分析結(jié)果顯示，雖然使用5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑等IBD標(biāo)準(zhǔn)治療藥物對患者焦慮評分沒有影響，但顯著改善患者抑郁癥狀。未來的藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)納入更多心理健康評價(jià)指標(biāo)，進(jìn)一步明確IBD相關(guān)治療藥物對患者情緒的療效。（五）迷走神經(jīng)刺激迷走神經(jīng)作為自主神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分，可通過膽堿能抗炎通路抑制免疫細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，也可通過刺激HPA軸釋放皮質(zhì)醇抑制炎癥反應(yīng)，因而成為治療精神和胃腸道疾病的潛在靶點(diǎn)。迷走神經(jīng)刺激通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)張力，已被證明對難治性抑郁癥患者有長期療效，且可以降低IBD患者的炎癥活動(dòng)。此外，由于刺激腸道迷走神經(jīng)傳入纖維能夠調(diào)節(jié)腦干中的單胺能系統(tǒng)，迷走神經(jīng)刺激對于改善IBD患者情緒障礙的潛在益處值得進(jìn)一步探索。四、總結(jié)與展望IBD的情緒障礙是值得關(guān)注的臨床問題，未來需要進(jìn)一步研究其發(fā)生機(jī)制及治療措施。首先，得益于全基因組測序技術(shù)的發(fā)展，GWAS將幫助我們進(jìn)一步識別與IBD患者焦慮、抑郁相關(guān)的