代謝調(diào)節(jié)聯(lián)合免疫治療的協(xié)同靶點(diǎn)篩選策略演講人01代謝調(diào)節(jié)聯(lián)合免疫治療的協(xié)同靶點(diǎn)篩選策略02引言：代謝與免疫的“雙人舞”與協(xié)同靶點(diǎn)的時(shí)代意義目錄01代謝調(diào)節(jié)聯(lián)合免疫治療的協(xié)同靶點(diǎn)篩選策略02引言：代謝與免疫的“雙人舞”與協(xié)同靶點(diǎn)的時(shí)代意義引言：代謝與免疫的“雙人舞”與協(xié)同靶點(diǎn)的時(shí)代意義在腫瘤治療的臨床實(shí)踐中，我常常遇到這樣的困惑：為何同一免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不同患者中療效差異巨大？為何部分患者初始治療有效卻很快產(chǎn)生耐藥？隨著對腫瘤微環(huán)境研究的深入，一個(gè)關(guān)鍵答案逐漸浮出水面——代謝重編程。腫瘤細(xì)胞不僅通過異常代謝滿足自身增殖需求，更通過重塑代謝微環(huán)境抑制免疫細(xì)胞功能，形成“免疫抑制性代謝屏障”。代謝調(diào)節(jié)與免疫治療的聯(lián)合，正是打破這一屏障的關(guān)鍵突破口。然而，如何科學(xué)篩選既能精準(zhǔn)調(diào)控代謝又不損傷免疫功能的協(xié)同靶點(diǎn)，成為當(dāng)前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心挑戰(zhàn)。本文將從代謝-免疫交互的生物學(xué)基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)闡述協(xié)同靶點(diǎn)篩選的策略框架，并結(jié)合前沿研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為這一領(lǐng)域的探索者提供思路參考。二、代謝調(diào)節(jié)與免疫治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：從“孤立視角”到“交叉對話”代謝重編程：腫瘤免疫微環(huán)境的“隱形塑造者”腫瘤細(xì)胞的代謝重編程并非孤立事件，而是通過代謝產(chǎn)物、信號分子和能量狀態(tài)三個(gè)維度，系統(tǒng)性影響免疫微環(huán)境。在葡萄糖代謝方面，腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）和己糖激酶2（HK2），大量攝取葡萄糖并酵解為乳酸，導(dǎo)致微環(huán)境酸化。酸性pH值不僅直接抑制T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）的分泌。脂代謝重編程同樣關(guān)鍵：腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1），消耗游離脂肪酸，導(dǎo)致免疫細(xì)胞（如細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞）的膜流動(dòng)性降低，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻；同時(shí)，膽固醇酯的積累在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中形成“脂滴屏障”，阻礙抗原呈遞和T細(xì)胞浸潤。氨基酸代謝方面，吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）和精氨酸酶1（ARG1）的高表達(dá)分別消耗色氨酸和精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖和活化，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化。這些代謝改變共同構(gòu)成了“免疫抑制性代謝微環(huán)境”，是免疫治療療效不佳的重要根源。免疫細(xì)胞的代謝可塑性：功能調(diào)控的“開關(guān)”與腫瘤細(xì)胞不同，免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)與其功能狀態(tài)密切相關(guān)，具有高度的“可塑性”。靜息態(tài)T細(xì)胞主要依賴氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）產(chǎn)生能量；當(dāng)接受抗原刺激后，T細(xì)胞迅速切換為糖酵解代謝，以支持快速增殖和效應(yīng)功能（如IFN-γ分泌）。然而，在腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞的代謝通路常被“劫持”：耗竭性T細(xì)胞（TEx）表現(xiàn)為糖酵解和OXPHOS雙重缺陷，線粒體功能受損，同時(shí)依賴支鏈氨基酸（BCAA）代謝維持存活。巨噬細(xì)胞的極化同樣依賴代謝重編程：M1型巨噬細(xì)胞（抗腫瘤型）以糖酵解為主，產(chǎn)生大量ROS和NO；M2型巨噬細(xì)胞（促腫瘤型）則以FAO和OXPHOS為主，促進(jìn)組織修復(fù)和免疫抑制。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的細(xì)胞毒性功能依賴于糖酵解和mTOR信號通路的激活，而髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）則通過增強(qiáng)糖酵解和ARG1活性抑制免疫應(yīng)答。理解這些免疫細(xì)胞的代謝可塑性，為靶向調(diào)節(jié)其功能提供了理論基礎(chǔ)——通過“代謝重教育”逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，可能是增強(qiáng)免疫治療效果的關(guān)鍵。代謝-免疫交叉網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性：多靶點(diǎn)協(xié)同的必然性代謝與免疫的交互并非簡單的“線性關(guān)系”，而是構(gòu)成復(fù)雜的“交叉網(wǎng)絡(luò)”。例如，乳酸不僅直接抑制T細(xì)胞功能，還能通過GPR81受體信號通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化，同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，形成“乳酸-PD-L1-T細(xì)胞抑制”的正反饋環(huán)路；色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸不僅通過芳烴受體（AhR）抑制T細(xì)胞，還能誘導(dǎo)Treg分化，并促進(jìn)MDSCs的募集。這種網(wǎng)絡(luò)化交互意味著，單一靶點(diǎn)調(diào)節(jié)可能難以打破免疫抑制循環(huán)，甚至引發(fā)代償性激活。例如，單純抑制IDO可能導(dǎo)致色氨酸積累，通過AhR通路反而促進(jìn)Treg分化；而靶向乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT4雖可減少乳酸外排，但可能增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸積累，激活HIF-1α信號，促進(jìn)血管生成和免疫抑制。因此，協(xié)同靶點(diǎn)篩選必須基于對交叉網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性解析，識別“牽一發(fā)而動(dòng)全身”的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，才能實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。三、代謝調(diào)節(jié)聯(lián)合免疫治療的現(xiàn)有挑戰(zhàn)：從“理論假設(shè)”到“臨床轉(zhuǎn)化”的鴻溝靶點(diǎn)選擇的盲目性與局限性：缺乏精準(zhǔn)“導(dǎo)航”目前多數(shù)代謝調(diào)節(jié)聯(lián)合免疫治療的臨床研究仍停留在“經(jīng)驗(yàn)性探索”階段，缺乏基于患者代謝特征的精準(zhǔn)靶點(diǎn)選擇。例如，部分研究盲目嘗試“廣譜代謝抑制劑”（如雙胍類、他汀類），卻未考慮患者的代謝狀態(tài)差異：對于高糖酵解依賴的腫瘤，二甲雙胍可能通過抑制線粒體復(fù)合物I增強(qiáng)T細(xì)胞功能；而對于依賴脂代謝的腫瘤，他汀類藥物可能通過抑制甲羥戊酸通路削弱T細(xì)胞膜穩(wěn)定性。這種“一刀切”的靶點(diǎn)選擇策略，導(dǎo)致臨床有效率不足20%，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高。此外，現(xiàn)有研究多聚焦于單一代謝通路（如糖酵解），忽視了代謝通路的“交叉對話”：例如，抑制糖酵解可能通過AMPK-mTOR信號通路上調(diào)FAO，反而促進(jìn)MDSCs的存活。協(xié)同機(jī)制解析不足：無法回答“為何協(xié)同”即使部分聯(lián)合治療顯示出初步療效，其協(xié)同機(jī)制仍不明確。例如，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑聯(lián)合乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑可部分緩解肝癌患者病情，但究竟是ACC抑制通過減少脂質(zhì)合成逆轉(zhuǎn)了T細(xì)胞的“脂質(zhì)耗竭”，還是通過抑制腫瘤細(xì)胞脂肪酸氧化降低了免疫抑制性代謝產(chǎn)物（如酮體），目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。機(jī)制解析的缺失導(dǎo)致優(yōu)化方向模糊：是增加藥物劑量？調(diào)整給藥順序？還是聯(lián)合其他代謝靶點(diǎn)？這種“知其然不知其所以然”的狀態(tài)，嚴(yán)重限制了聯(lián)合治療方案的迭代優(yōu)化。個(gè)體化代謝異質(zhì)性的應(yīng)對難題：從“群體”到“個(gè)體”的跨越腫瘤代謝具有高度的空間異質(zhì)性和時(shí)間動(dòng)態(tài)性：同一腫瘤的不同區(qū)域（如腫瘤核心、浸潤邊緣、轉(zhuǎn)移灶）可能存在代謝差異；同一患者在治療過程中，代謝狀態(tài)也可能因藥物干預(yù)、腫瘤進(jìn)展而改變。例如，接受PD-1抑制劑治療后，部分患者腫瘤微環(huán)境中的乳酸水平反而升高，可能與免疫細(xì)胞浸潤增加導(dǎo)致的“繼發(fā)性糖酵解增強(qiáng)”有關(guān)。這種異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)性使得基于“群體平均代謝特征”的靶點(diǎn)篩選策略失效，亟需開發(fā)能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測個(gè)體化代謝狀態(tài)并動(dòng)態(tài)調(diào)整靶點(diǎn)選擇的“精準(zhǔn)醫(yī)療”模式。四、協(xié)同靶點(diǎn)篩選的核心策略：構(gòu)建“多維度、多層次、全流程”的篩選體系（一）多組學(xué)數(shù)據(jù)整合與代謝-免疫互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：繪制“交互地圖”協(xié)同靶點(diǎn)篩選的第一步是系統(tǒng)性解析腫瘤微環(huán)境中代謝與免疫的交互網(wǎng)絡(luò)，而多組學(xué)技術(shù)是繪制“交互地圖”的核心工具。個(gè)體化代謝異質(zhì)性的應(yīng)對難題：從“群體”到“個(gè)體”的跨越多組學(xué)數(shù)據(jù)的獲取與標(biāo)準(zhǔn)化（1）轉(zhuǎn)錄組學(xué)：通過單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（SpatialTranscriptomics），解析不同細(xì)胞亞群（腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）的代謝通路表達(dá)譜。例如，scRNA-seq可識別出高表達(dá)HK2的腫瘤細(xì)胞亞群和低表達(dá)SLC7A5（氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的T細(xì)胞亞群，揭示“腫瘤細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)-氨基酸剝奪T細(xì)胞”的交互模式。（2）代謝組學(xué)：基于液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS），檢測腫瘤組織、血清和細(xì)胞外囊泡中的代謝物水平，重點(diǎn)關(guān)注乳酸、酮體、色氨酸、精氨酸等關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)性代謝物。空間代謝組學(xué)（如MALDI-IMS）可進(jìn)一步定位代謝物在腫瘤微空間中的分布，例如發(fā)現(xiàn)乳酸在腫瘤-免疫細(xì)胞交界處的高濃度聚集。個(gè)體化代謝異質(zhì)性的應(yīng)對難題：從“群體”到“個(gè)體”的跨越多組學(xué)數(shù)據(jù)的獲取與標(biāo)準(zhǔn)化在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容（3）蛋白組學(xué)：通過質(zhì)譜技術(shù)分析代謝酶和免疫受體的表達(dá)與修飾狀態(tài)，例如檢測乳酸脫氫酶A（LDHA）的乙?；揎棧ㄓ绊懫浠钚裕┗騊D-1的糖基化修飾（影響其與PD-L1的結(jié)合）。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化是整合的基礎(chǔ)，需采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)預(yù)處理流程（如歸一化、批次校正），并利用公共數(shù)據(jù)庫（如TCGA、GEO）進(jìn)行外部驗(yàn)證，確保結(jié)果的可靠性和普適性。（4）表觀遺傳組學(xué)：探究代謝產(chǎn)物（如琥珀酸、α-酮戊二酸）對表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙?；┑挠绊?，例如琥珀酸積累通過抑制組蛋白去甲基化酶JMJD3，促進(jìn)Treg分化。個(gè)體化代謝異質(zhì)性的應(yīng)對難題：從“群體”到“個(gè)體”的跨越代謝通路與免疫通路的交叉識別基于整合的多組學(xué)數(shù)據(jù)，通過生物信息學(xué)方法識別代謝通路與免疫通路的交叉節(jié)點(diǎn)。常用方法包括：（1）加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）：構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，識別與免疫細(xì)胞浸潤（如CD8+T細(xì)胞密度）或免疫治療響應(yīng)（如PD-L1表達(dá)）顯著相關(guān)的代謝模塊（如“糖酵解模塊”“脂合成模塊”），并篩選模塊內(nèi)的關(guān)鍵基因（如PKM2、FASN）。（2）通路富集分析（GSEA、KEGG）：分析差異表達(dá)基因在代謝通路（如“糖酵解/糖異生”“脂肪酸延長”）和免疫通路（如“T細(xì)胞受體信號”“NF-κB信號”）中的富集情況，識別共同富集的交叉通路。例如，發(fā)現(xiàn)“谷胱甘肽代謝”通路同時(shí)與腫瘤細(xì)胞抗氧化能力和T細(xì)胞存活相關(guān)，提示其作為潛在協(xié)同靶點(diǎn)。個(gè)體化代謝異質(zhì)性的應(yīng)對難題：從“群體”到“個(gè)體”的跨越代謝通路與免疫通路的交叉識別（3）代謝-免疫互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：利用Cytoscape等工具，將代謝分子（代謝物、酶）、免疫分子（細(xì)胞因子、受體）和信號通路整合為互作網(wǎng)絡(luò)，通過拓?fù)浞治觯ㄈ绻?jié)點(diǎn)度、介數(shù)中心性）識別核心節(jié)點(diǎn)。例如，在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)“乳酸-MCT4-PD-L1”軸是連接腫瘤代謝和免疫抑制的核心節(jié)點(diǎn)，抑制MCT4可同時(shí)減少乳酸外排和PD-L1表達(dá)。個(gè)體化代謝異質(zhì)性的應(yīng)對難題：從“群體”到“個(gè)體”的跨越關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的功能驗(yàn)證對于生物信息學(xué)篩選出的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，需通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其功能：（1）基因編輯：利用CRISPR-Cas9敲低/過表達(dá)目標(biāo)基因（如HK2、IDO），觀察對免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）功能的影響。例如，敲低腫瘤細(xì)胞HK2可減少乳酸產(chǎn)生，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌和細(xì)胞毒性。（2）藥物干預(yù)：使用特異性抑制劑（如CB-839（谷氨酰胺酶抑制劑）、DASA-58（PKM2變構(gòu)抑制劑））處理共培養(yǎng)體系（腫瘤細(xì)胞+免疫細(xì)胞），檢測代謝物變化和免疫細(xì)胞功能。例如，CB-839可阻斷谷氨酰胺代謝，逆轉(zhuǎn)TAMs的M2極化，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤。個(gè)體化代謝異質(zhì)性的應(yīng)對難題：從“群體”到“個(gè)體”的跨越關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的功能驗(yàn)證（3）代謝挽救實(shí)驗(yàn)：通過添加外源性代謝物（如乳酸、精氨酸）或代謝前體（如谷氨酰胺），觀察是否能逆轉(zhuǎn)藥物或基因編輯對免疫細(xì)胞功能的抑制，驗(yàn)證代謝產(chǎn)物的直接調(diào)控作用。例如，添加精氨酸可逆轉(zhuǎn)ARG1抑制劑對T細(xì)胞增殖的抑制，證實(shí)精氨酸耗竭是關(guān)鍵機(jī)制。靶點(diǎn)優(yōu)先級評估體系：從“候選靶點(diǎn)”到“臨床可及”的篩選通過多組學(xué)分析和功能驗(yàn)證，可能獲得數(shù)十個(gè)潛在協(xié)同靶點(diǎn)，需建立科學(xué)的優(yōu)先級評估體系，聚焦最具轉(zhuǎn)化價(jià)值的靶點(diǎn)。靶點(diǎn)優(yōu)先級評估體系：從“候選靶點(diǎn)”到“臨床可及”的篩選生物學(xué)功能重要性評估（1）網(wǎng)絡(luò)核心度：基于代謝-免疫互作網(wǎng)絡(luò)，選擇節(jié)點(diǎn)度最高、介數(shù)中心性最大的靶點(diǎn)，因其調(diào)控范圍廣、影響節(jié)點(diǎn)多。例如，在胰腺癌的代謝-免疫網(wǎng)絡(luò)中，LDHA的節(jié)點(diǎn)度顯著高于其他代謝酶，提示其可能是核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)。（2）功能不可替代性：評估靶點(diǎn)的功能是否可被其他分子代償。例如，抑制糖酵解的關(guān)鍵酶PKM2，若腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)PKM1（PKM2的異構(gòu)體）維持糖酵解，則PKM2的靶向價(jià)值較低；而若LDHA是乳酸產(chǎn)生的限速酶且無代償途徑，則其靶向價(jià)值更高。（3）時(shí)空特異性：優(yōu)先選擇在腫瘤微環(huán)境中特異性高表達(dá)或活化的靶點(diǎn)，以減少對正常代謝的干擾。例如，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）高表達(dá)MCT4，而正常組織表達(dá)較低，靶向MCT4可減少乳酸外排，同時(shí)避免系統(tǒng)性酸中毒。靶點(diǎn)優(yōu)先級評估體系：從“候選靶點(diǎn)”到“臨床可及”的篩選可成藥性與安全性評估（1）可成藥性：評估靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特征（是否有明確的活性口袋、結(jié)合位點(diǎn)）和現(xiàn)有抑制劑/激動(dòng)劑的成熟度。例如，IDO已有多個(gè)抑制劑進(jìn)入臨床（如Epacadostat），而靶向乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT4的抑制劑（如AZD3965）已進(jìn)入I期試驗(yàn)，可快速推進(jìn)聯(lián)合治療研究。（2）安全性：預(yù)測靶點(diǎn)抑制對正常組織代謝的影響。例如，靶向線粒體復(fù)合物I的抑制劑（如二甲雙胍）可能引發(fā)乳酸酸中毒，需嚴(yán)格篩選患者（如排除腎功能不全者）；而靶向免疫細(xì)胞特異性代謝酶（如T細(xì)胞的SLC7A5）可能降低系統(tǒng)性毒性。（3）藥物相互作用：評估代謝調(diào)節(jié)藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。例如，CYP450酶抑制劑（如酮康唑）可能增加PD-1抑制劑的血藥濃度，增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，需調(diào)整給藥劑量。靶點(diǎn)優(yōu)先級評估體系：從“候選靶點(diǎn)”到“臨床可及”的篩選臨床轉(zhuǎn)化潛力評估（1）生物標(biāo)志物可及性：是否有易于檢測的生物標(biāo)志物可用于患者分層。例如，血清乳酸水平可作為靶向MCT4的生物標(biāo)志物，F(xiàn)DG-PET-CT可反映腫瘤糖酵解活性，指導(dǎo)糖酵解抑制劑的選擇。（2）臨床需求匹配度：優(yōu)先選擇在現(xiàn)有免疫治療療效不佳的瘤種中具有調(diào)控潛力的靶點(diǎn)。例如，在高度免疫抑制的冷腫瘤（如胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中，靶向CAFs的代謝重編程（如抑制透明質(zhì)酸合成）可能更易實(shí)現(xiàn)“冷轉(zhuǎn)熱”。（3）成本與可及性：考慮藥物的生產(chǎn)成本和臨床可及性，避免選擇價(jià)格過高或工藝復(fù)雜的靶點(diǎn)（如某些基因編輯靶點(diǎn)），優(yōu)先選擇小分子抑制劑或單抗等成熟劑型。（三）體外-體內(nèi)-臨床多層級驗(yàn)證流程：從“實(shí)驗(yàn)室”到“病床旁”的閉環(huán)協(xié)同靶點(diǎn)的篩選需經(jīng)歷“體外驗(yàn)證-體內(nèi)有效性-臨床相關(guān)性”的三級驗(yàn)證，確保靶點(diǎn)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。靶點(diǎn)優(yōu)先級評估體系：從“候選靶點(diǎn)”到“臨床可及”的篩選體外共培養(yǎng)模型的功能驗(yàn)證（1）二維共培養(yǎng)體系：將腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞（如PBMCs、TILs）共培養(yǎng)，使用靶向藥物干預(yù)，檢測免疫細(xì)胞功能（增殖、細(xì)胞毒性、細(xì)胞因子分泌）和代謝物變化。例如，在肝癌細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，ACC抑制劑可增加T細(xì)胞的線粒體膜電位和IFN-γ分泌，證實(shí)其協(xié)同效應(yīng)。（2）三維類器官模型：構(gòu)建包含腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）和免疫細(xì)胞的腫瘤類器官，更模擬體內(nèi)微環(huán)境的復(fù)雜性。例如，結(jié)直腸癌類器官與T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，靶向IDO可增加T細(xì)胞浸潤，且效果優(yōu)于二維體系。（3）微流控芯片模型：構(gòu)建“腫瘤-血管-免疫”微流控芯片，模擬腫瘤微空間的代謝梯度（如乳酸從腫瘤核心向浸潤邊緣的擴(kuò)散），研究靶向藥物對代謝梯度和免疫細(xì)胞浸潤的影響。例如，靶向MCT4可降低芯片中的乳酸梯度，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞從血管向腫瘤核心遷移。靶點(diǎn)優(yōu)先級評估體系：從“候選靶點(diǎn)”到“臨床可及”的篩選體內(nèi)動(dòng)物模型的療效與安全性驗(yàn)證（1）免疫健全小鼠模型：使用syngeneic小鼠（如MC38結(jié)腸癌、B16F10黑色素瘤），評估聯(lián)合治療的抗腫瘤效果、免疫細(xì)胞浸潤變化和不良反應(yīng)。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合GLS抑制劑（CB-839）可顯著抑制MC38腫瘤生長，增加CD8+T細(xì)胞/Treg比值，且未觀察到明顯體重下降。（2）人源化小鼠模型：將人免疫細(xì)胞植入免疫缺陷小鼠（如NSG小鼠）后移植人腫瘤，模擬人體免疫微環(huán)境。例如，在PD-1抑制劑聯(lián)合IDO抑制劑的人源化小鼠中，患者來源的T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌顯著增加，且療效與患者基線血清犬尿氨酸水平呈負(fù)相關(guān)。（3）原位轉(zhuǎn)移模型：模擬腫瘤轉(zhuǎn)移過程，評估聯(lián)合治療對轉(zhuǎn)移灶的抑制效果。例如，在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中，靶向FA合成酶（FASN）抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可減少肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)，增加轉(zhuǎn)移灶中CD8+T細(xì)胞的浸潤。靶點(diǎn)優(yōu)先級評估體系：從“候選靶點(diǎn)”到“臨床可及”的篩選臨床樣本的回顧性與前瞻性驗(yàn)證（1）回顧性分析：利用臨床樣本庫（如FFPE組織、血清），檢測靶點(diǎn)表達(dá)/活性與免疫治療響應(yīng)的相關(guān)性。例如，分析接受PD-1抑制劑的非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中LDHA高表達(dá)的患者無進(jìn)展生存期顯著shorter，且LDHA水平與CD8+T細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，提示LDHA是預(yù)測療效的負(fù)向標(biāo)志物。（2）前瞻性隊(duì)列研究：在聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)中，收集治療前、治療中的動(dòng)態(tài)樣本，檢測靶點(diǎn)相關(guān)的代謝標(biāo)志物（如血清乳酸、色氨酸）和免疫標(biāo)志物（如PD-L1、TMB），驗(yàn)證其作為療效預(yù)測標(biāo)志物的價(jià)值。例如，在PD-1抑制劑聯(lián)合ACC抑制劑的Ib期試驗(yàn)中，基線血清酮體水平較低的患者客觀緩解率顯著更高（45%vs15%），提示酮體水平可作為分層標(biāo)志物。五、篩選策略的應(yīng)用與未來展望：從“靜態(tài)靶點(diǎn)”到“動(dòng)態(tài)調(diào)控”的進(jìn)化個(gè)體化協(xié)同靶點(diǎn)的精準(zhǔn)篩選：基于“代謝分型”的患者分層隨著代謝組學(xué)和人工智能技術(shù)的發(fā)展，協(xié)同靶點(diǎn)篩選正從“群體化”向“個(gè)體化”邁進(jìn)。通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如隨機(jī)森林、深度學(xué)習(xí)）整合患者的代謝特征（血清代謝物、組織代謝酶表達(dá)）、臨床特征（腫瘤類型、分期）和基因組特征（代謝通路突變），構(gòu)建“免疫治療響應(yīng)代謝分型”模型。例如，基于TCGA數(shù)據(jù)，可將肝癌患者分為“糖酵解依賴型”“脂代謝依賴型”“氨基酸代謝依賴型”，針對不同分型選擇協(xié)同靶點(diǎn)：糖酵解依賴型聯(lián)合HK2抑制劑，脂代謝依賴型聯(lián)合FASN抑制劑，氨基酸代謝依賴型聯(lián)合IDO抑制劑。這種“代謝分型指導(dǎo)的靶點(diǎn)選擇”策略，有望將聯(lián)合治療有效率提升至40%以上。個(gè)體化協(xié)同靶點(diǎn)的精準(zhǔn)篩選：基于“代謝分型”的患者分層（二）動(dòng)態(tài)監(jiān)測與實(shí)時(shí)調(diào)控體系的構(gòu)建：從“單一時(shí)間點(diǎn)”到“全程管理”腫瘤代謝狀態(tài)具有時(shí)間動(dòng)態(tài)性，傳統(tǒng)“治療前活檢”難以反映治療過程中的代謝變化。未來需開發(fā)無創(chuàng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測技術(shù)，如基于質(zhì)譜的血清代謝物檢測、PET-CT代謝成像（如18F-FDG、18F-FTHA），結(jié)合液體活檢（循環(huán)腫瘤DNA、外泌體代謝酶），實(shí)時(shí)監(jiān)測患者代謝微環(huán)境的變化。例如，在接受PD-1抑制劑治療的患者中，若血清乳酸水平持續(xù)升高，提示出現(xiàn)“免疫細(xì)胞浸潤繼發(fā)性糖酵解增強(qiáng)”，可及時(shí)聯(lián)合糖酵解抑制劑（如2-DG）進(jìn)行干預(yù)。這種“動(dòng)態(tài)監(jiān)測-實(shí)時(shí)調(diào)控”的閉環(huán)管理，將實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療的全程優(yōu)化。個(gè)體化協(xié)同靶點(diǎn)的精準(zhǔn)篩選：基于“代謝分型”的患者分層（三）聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化：從“靶點(diǎn)疊加”到“通路協(xié)同