免疫微環(huán)境雙信號調(diào)控策略演講人目錄01.免疫微環(huán)境雙信號調(diào)控策略02.免疫微環(huán)境與雙信號調(diào)控的生物學(xué)基礎(chǔ)03.雙信號失衡在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用04.免疫微環(huán)境雙信號調(diào)控的策略與進(jìn)展05.雙信號調(diào)控策略的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與展望06.總結(jié)01免疫微環(huán)境雙信號調(diào)控策略02免疫微環(huán)境與雙信號調(diào)控的生物學(xué)基礎(chǔ)免疫微環(huán)境的組成與功能特征免疫微環(huán)境（immunemicroenvironment）是指免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子及信號分子等在局部組織器官中形成的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，是機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)生的“土壤”。在生理狀態(tài)下，免疫微環(huán)境通過精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)維持免疫穩(wěn)態(tài)，介導(dǎo)免疫監(jiān)視、免疫自穩(wěn)和免疫防御功能；在病理狀態(tài)下（如腫瘤感染、自身免疫病等），微環(huán)境的失衡往往驅(qū)動疾病進(jìn)展。以腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）為例，其核心組分包括：1.免疫細(xì)胞：T細(xì)胞（CD8?CTL、CD4?Th1/Treg）、B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞（M1/M2型）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等，不同細(xì)胞亞群通過相互作用構(gòu)成免疫應(yīng)答的“效應(yīng)單元”；免疫微環(huán)境的組成與功能特征2.基質(zhì)細(xì)胞：成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等，通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子及表達(dá)免疫調(diào)節(jié)分子影響免疫細(xì)胞功能；013.可溶性分子：白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子，以及轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-10等免疫抑制性因子，構(gòu)成免疫應(yīng)答的“通訊網(wǎng)絡(luò)”；024.信號分子：主要指免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3等）和共刺激分子（如CD28、ICOS、CD40等），它們通過“雙信號”模式調(diào)控免疫細(xì)胞的活化、增殖與效應(yīng)功能。03免疫應(yīng)答的雙信號調(diào)控機(jī)制免疫細(xì)胞的活化需“雙信號”協(xié)同作用，這一經(jīng)典理論由Lafferty和Cotchin于1974年提出，后經(jīng)不斷完善成為現(xiàn)代免疫學(xué)的核心基礎(chǔ)。具體而言：1.第一信號（抗原特異性信號）：由T細(xì)胞受體（TCR）識別抗原提呈細(xì)胞（APC）表面的主要組織相容性復(fù)合物（MHC）-抗原肽復(fù)合物（pMHC）啟動，決定免疫應(yīng)答的“特異性”。例如，CD8?CTL通過TCR識別APC提呈的腫瘤抗原肽-MHCI類分子，產(chǎn)生抗原特異性識別；2.第二信號（共刺激/共抑制信號）：由免疫細(xì)胞表面的共刺激分子（如CD28）與APC表面的相應(yīng)配體（如CD80/CD86）結(jié)合提供，或通過共抑制分子（如CTLA-4）與配體結(jié)合傳遞抑制信號，決定免疫應(yīng)答的“強(qiáng)度”與“方向”。若僅有第一信號而無第二信號，T細(xì)胞將失能（anergy）或凋亡；若第二信號為抑制性信號，則免疫免疫應(yīng)答的雙信號調(diào)控機(jī)制應(yīng)答被抑制；若為刺激性信號，則T細(xì)胞充分活化并發(fā)揮效應(yīng)功能。雙信號調(diào)控的動態(tài)平衡是維持免疫穩(wěn)態(tài)的核心。以T細(xì)胞活化為例：CD28與CD80/CD86結(jié)合后，通過激活PI3K/Akt、MAPK等信號通路促進(jìn)IL-2分泌與細(xì)胞周期進(jìn)展，而CTLA-4與CD80/CD86的親和力是CD28的10-20倍，其競爭性結(jié)合可抑制TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并通過促進(jìn)CD80/CD86內(nèi)化削弱APC的提呈功能。這種“油門（共刺激）”與“剎車（共抑制）”的協(xié)同作用，確保免疫應(yīng)答在清除病原體或腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，避免過度損傷正常組織。03雙信號失衡在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用腫瘤免疫微環(huán)境中雙信號失衡的機(jī)制腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫逃逸密切相關(guān)，而雙信號失衡是腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制之一。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過多種策略破壞雙信號的正常調(diào)控，形成“免疫抑制性微環(huán)境”：1.共刺激信號減弱：腫瘤細(xì)胞低表達(dá)MHC分子和共刺激分子（如CD80/CD86），導(dǎo)致APC（如DC）對腫瘤抗原的提呈能力不足，T細(xì)胞活化所需的第一信號和第二信號均減弱。例如，在黑色素瘤中，約60%的腫瘤細(xì)胞表面MHCI類分子表達(dá)缺失，使得CD8?CTL無法有效識別腫瘤抗原；2.共抑制信號增強(qiáng)：腫瘤細(xì)胞及浸潤免疫細(xì)胞高表達(dá)共抑制分子（如PD-L1、CTLA-4、LAG-3等），通過“免疫檢查點(diǎn)”抑制T細(xì)胞功能。PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，通過招募SHP-2磷酸酶去磷酸化TCRζ鏈和ZAP-70，阻斷下游信號通路，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭（Tcellexhaustion）。臨床研究顯示，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者腫瘤組織中PD-L1高表達(dá)比例達(dá)40%-60%，且與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)；腫瘤免疫微環(huán)境中雙信號失衡的機(jī)制3.免疫細(xì)胞亞群功能紊亂：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在腫瘤微環(huán)境中大量浸潤，通過高表達(dá)CTLA-4、IL-10、TGF-β等分子抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能；M2型巨噬細(xì)胞（TAMs）則通過分泌IL-10、TGF-β及表達(dá)PD-L1進(jìn)一步加重免疫抑制。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，Treg細(xì)胞比例可占CD4?T細(xì)胞的30%-40%，顯著高于正常胰腺組織的5%-10%。自身免疫病中雙信號失衡的特征與腫瘤免疫逃逸相反，自身免疫病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）的核心病理特征是雙信號的“過度活化”。在自身免疫應(yīng)答中，APC（如活化的DC）通過高表達(dá)CD80/CD86等共刺激分子，為自身反應(yīng)性T細(xì)胞提供強(qiáng)效的第二信號，打破中樞耐受和外周耐受：1.共刺激信號異常增高：在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中，活化的DC高表達(dá)CD40、CD80/CD86，通過與T細(xì)胞表面的CD28、CD40L結(jié)合，促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化，進(jìn)而誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體（如抗CCP抗體），導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷；2.共抑制信號功能缺陷：CTLA-4基因突變或表達(dá)不足可導(dǎo)致自身免疫病，如CTLA-4缺陷小鼠在出生后3-4周內(nèi)出現(xiàn)致命性淋巴細(xì)胞增殖綜合征，類似于人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡。臨床研究顯示，部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在CTLA-4基因多態(tài)性，導(dǎo)致Treg細(xì)胞抑制功能受損；自身免疫病中雙信號失衡的特征3.炎癥因子放大雙信號效應(yīng)：TNF-α、IL-6等炎癥因子可促進(jìn)DC成熟和共刺激分子表達(dá)，形成“炎癥-共刺激信號增強(qiáng)-自身免疫反應(yīng)加劇”的惡性循環(huán)。例如，在銀屑病皮損中，IL-23/Th17軸異?；罨ㄟ^促進(jìn)DC表達(dá)CD80/CD86和T細(xì)胞分泌IL-17，進(jìn)一步破壞皮膚免疫穩(wěn)態(tài)。移植免疫排斥反應(yīng)中的雙信號調(diào)控在器官移植中，供體器官表達(dá)的同種異體抗原被受者APC識別，通過雙信號活化受者T細(xì)胞，引發(fā)移植排斥反應(yīng)。其中，第二信號的強(qiáng)弱決定排斥反應(yīng)的強(qiáng)度：1.急性排斥反應(yīng)：供體器官來源的DC高表達(dá)CD80/CD86，通過CD28-CD80/CD86共刺激信號強(qiáng)烈活化受者CD8?CTL和CD4?Th細(xì)胞，直接殺傷移植器官或激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；2.慢性排斥反應(yīng)：長期使用免疫抑制劑（如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）可部分抑制共刺激信號，但無法完全阻斷，導(dǎo)致T細(xì)胞亞群功能紊亂和纖維化進(jìn)展。例如，在腎移植術(shù)后慢性移植物腎病（CGD）患者中，浸潤T細(xì)胞高表達(dá)PD-1和LAG-3，提示“耗竭樣T細(xì)胞”可能參與慢性排斥過程。04免疫微環(huán)境雙信號調(diào)控的策略與進(jìn)展免疫微環(huán)境雙信號調(diào)控的策略與進(jìn)展基于雙信號調(diào)控的生物學(xué)機(jī)制，針對不同疾病的特點(diǎn)，研究者開發(fā)了多種靶向雙信號的干預(yù)策略，旨在“重塑”免疫微環(huán)境的平衡，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)免疫治療”。靶向共刺激信號的激動策略共刺激信號是免疫應(yīng)答的“油門”，通過激動共刺激分子可增強(qiáng)抗腫瘤免疫或抗感染免疫應(yīng)答，或抑制自身免疫反應(yīng)中的過度活化。1.CD28/ICOS-CD80/CD86軸激動：-CD28激動劑：如抗CD28抗體（TGN1412），雖因早期臨床試驗(yàn)引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”而受限，但通過改良Fc段結(jié)構(gòu)和給藥策略（如低劑量、局部給藥），其在腫瘤免疫治療中的潛力被重新評估。例如，靶向CD28的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可通過腫瘤微環(huán)境富集，選擇性激活浸潤T細(xì)胞；-ICOS激動劑：ICOS是CD28家族成員，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞表面。抗ICOS抗體（如MEDI0457）可促進(jìn)Tfh細(xì)胞分化和B細(xì)胞抗體產(chǎn)生，在實(shí)體瘤（如黑色素瘤）和淋巴瘤中顯示出協(xié)同抗腫瘤活性。臨床前研究顯示，ICOS激動劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強(qiáng)腫瘤浸潤T細(xì)胞的增殖和IFN-γ分泌。靶向共刺激信號的激動策略2.CD40-CD40L軸激動：CD40表達(dá)在APC（DC、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）表面，其配體CD40L表達(dá)在活化T細(xì)胞表面，是DC成熟的關(guān)鍵共刺激信號?？笴D40抗體（如Selicrelumab）可通過活化DC促進(jìn)腫瘤抗原提呈，增強(qiáng)CD8?CTL應(yīng)答。在胰腺癌模型中，CD40激動劑聯(lián)合吉西他濱可顯著改善腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤，延長生存期。目前，CD40激動劑聯(lián)合化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的II期臨床試驗(yàn)已顯示出良好療效。3.4-1BB-4-1BBL軸激動：4-1BB（CD137）是TNF受體家族成員，表達(dá)在活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞表面，其激動可促進(jìn)T細(xì)胞增殖、存活和細(xì)胞毒性分子釋放?？?-1BB抗體（如Urelumab）在實(shí)體瘤和血液瘤中顯示出抗腫瘤活性，但劑量限制性毒性（如肝毒性）限制了其臨床應(yīng)用。新型4-1BB激動劑（如抗體片段、雙特異性抗體）通過降低系統(tǒng)暴露量，在提高療效的同時(shí)減少毒性。靶向共抑制信號的拮抗策略共抑制信號是免疫應(yīng)答的“剎車”，通過拮抗共抑制分子可解除免疫抑制，恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞功能，是目前腫瘤免疫治療的核心策略。1.PD-1/PD-L1軸拮抗：-PD-1抑制劑：如帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武利尤單抗（Nivolumab），通過阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的結(jié)合，恢復(fù)耗竭T細(xì)胞的抗腫瘤功能。在NSCLC、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤中，PD-1抑制劑已獲批一線或二線治療，客觀緩解率（ORR）可達(dá)20%-40%；-PD-L1抑制劑：如阿替利珠單抗（Atezolizumab）、度伐利尤單抗（Durvalumab），通過阻斷PD-L1與PD-1/CD80的結(jié)合，不僅解除T細(xì)胞抑制，還可恢復(fù)CD80介導(dǎo)的共刺激信號。在廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）中，度伐利尤單抗聯(lián)合化療顯著延長患者總生存期（OS）。靶向共抑制信號的拮抗策略2.CTLA-4拮抗：CTLA-4是CTLA-4抑制信號的核心分子，主要表達(dá)在Treg細(xì)胞和活化的效應(yīng)T細(xì)胞表面，其親和力高于CD28，可競爭性結(jié)合CD80/CD86，抑制T細(xì)胞活化。伊匹木單抗（Ipilimumab）是首個(gè)獲批的CTLA-4抑制劑，在黑色素瘤中可顯著提高5年生存率（從不足10%提升至約35%）。CTLA-4抑制劑的獨(dú)特優(yōu)勢在于可促進(jìn)DC成熟和Treg細(xì)胞抑制功能解除，增強(qiáng)遠(yuǎn)期免疫記憶。3.新型共抑制分子拮抗：除PD-1和CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等共抑制分子在免疫抑制微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，成為新的藥物研發(fā)靶點(diǎn)：靶向共抑制信號的拮抗策略No.3-LAG-3抑制劑：如Relatlimab，可阻斷LAG-3與MHCII類分子的結(jié)合，恢復(fù)耗竭T細(xì)胞功能。在黑色素瘤中，Relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗較單藥PD-1抑制劑顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS）；-TIM-3抑制劑：如Sabatolimab，通過阻斷TIM-3與Galectin-9、HMGB1等配體的結(jié)合，抑制T細(xì)胞凋亡和免疫抑制性細(xì)胞因子分泌；-TIGIT抑制劑：如Tiragolumab，可阻斷TIGIT與CD155的結(jié)合，增強(qiáng)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抗腫瘤活性。在非小細(xì)胞肺癌中，Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。No.2No.1雙信號協(xié)同調(diào)控的聯(lián)合策略單一靶向共刺激或共抑制信號難以完全重塑免疫微環(huán)境，聯(lián)合調(diào)控雙信號可發(fā)揮“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)，是目前免疫治療的研究熱點(diǎn)。1.“共刺激激動+共抑制拮抗”聯(lián)合：例如，ICOS激動劑聯(lián)合PD-1抑制劑可同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞活化和解除T細(xì)胞抑制，在冷腫瘤（如胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中可誘導(dǎo)“免疫炎癥微環(huán)境”形成。臨床前研究顯示，該聯(lián)合策略可使胰腺癌小鼠模型的腫瘤完全消退率達(dá)60%，顯著高于單藥治療（<20%）。雙信號協(xié)同調(diào)控的聯(lián)合策略2.“雙共抑制拮抗”聯(lián)合：例如，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如“Opdivo+Yervoy”）在黑色素瘤中ORR可達(dá)50%-60%，但3-4級免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率也顯著升高（約55%）。為提高安全性，研究者開發(fā)了“低劑量CTLA-4抑制劑+高劑量PD-1抑制劑”的給藥方案，在維持療效的同時(shí)降低毒性。3.“雙信號調(diào)控+傳統(tǒng)治療”聯(lián)合：-聯(lián)合化療：化療藥物（如紫杉醇、吉西他濱）可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，增強(qiáng)第一信號；同時(shí)可減少免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs、TAMs），為雙信號調(diào)控創(chuàng)造有利微環(huán)境；雙信號協(xié)同調(diào)控的聯(lián)合策略-聯(lián)合放療：放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)和MHCI類分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原提呈；同時(shí)可促進(jìn)DC成熟，提供共刺激信號，形成“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect）；-聯(lián)合靶向治療：抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可normalize腫瘤血管結(jié)構(gòu)，改善免疫細(xì)胞浸潤；PARP抑制劑可通過“同源重組修復(fù)缺陷（HRD）”增強(qiáng)腫瘤抗原釋放，與PD-1抑制劑協(xié)同治療BRCA突變腫瘤。新型雙信號調(diào)控技術(shù)平臺隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，新型雙信號調(diào)控技術(shù)不斷涌現(xiàn)，為精準(zhǔn)調(diào)控免疫微環(huán)境提供了新工具。1.雙特異性抗體（BsAb）：可同時(shí)靶向兩個(gè)不同分子，如“PD-1×CD28”雙抗可阻斷PD-1抑制信號并提供CD28共刺激信號，在腫瘤微環(huán)境中局部激活T細(xì)胞，避免全身性毒性。例如，CDX-1148（PD-1×CD28雙抗）在臨床前模型中顯示出強(qiáng)效抗腫瘤活性且未引發(fā)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放。新型雙信號調(diào)控技術(shù)平臺2.細(xì)胞治療與基因編輯：-CAR-T細(xì)胞：通過基因編輯技術(shù)（如CRISPR/Cas9）敲除CAR-T細(xì)胞的PD-1或CTLA-4基因，可增強(qiáng)其抗腫瘤活性。例如，PD-1敲除CAR-T細(xì)胞在血液瘤模型中Persistence顯著延長，且對PD-L1高表達(dá)腫瘤有效；-Treg細(xì)胞編輯：通過刪除Treg細(xì)胞的CTLA-4或IL-2Rα基因，可削弱其抑制功能，在自身免疫病治療中顯示出潛力。3.納米藥物遞送系統(tǒng)：納米顆粒（如脂質(zhì)體、高分子聚合物）可負(fù)載共刺激激動劑或共抑制拮抗劑，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境靶向遞送，提高藥物局部濃度并降低系統(tǒng)毒性。例如，負(fù)載抗CTLA-4抗體的pH響應(yīng)性納米顆?？稍谀[瘤酸性微環(huán)境中釋放藥物，減少對正常組織的損傷。05雙信號調(diào)控策略的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與展望臨床轉(zhuǎn)化面臨的主要挑戰(zhàn)盡管雙信號調(diào)控策略在基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)中取得了顯著進(jìn)展，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.療效與毒性的平衡：共刺激激動劑或共抑制拮抗劑的過度激活可能引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如免疫性肺炎、結(jié)腸炎、肝炎等。例如，CTLA-4抑制劑的irAEs發(fā)生率可達(dá)30%-40%，嚴(yán)重時(shí)可危及生命；2.腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性：不同腫瘤類型、同一腫瘤的不同病灶甚至同一病灶的不同區(qū)域，免疫微環(huán)境均存在顯著差異，導(dǎo)致雙信號調(diào)控療效的個(gè)體差異大。例如，PD-L1表達(dá)是預(yù)測PD-1抑制劑療效的重要生物標(biāo)志物，但仍有約40%PD-L1陽性患者和10%PD-L1陰性患者可從治療中獲益；臨床轉(zhuǎn)化面臨的主要挑戰(zhàn)3.耐藥機(jī)制的存在：長期使用雙信號調(diào)控藥物可能產(chǎn)生耐藥，如腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)其他共抑制分子（如LAG-3、TIM-3）替代PD-1/CTLA-4功能，或通過代謝微環(huán)境（如腺苷、乳酸）抑制T細(xì)胞活性；4.聯(lián)合治療的復(fù)雜性：多種藥物聯(lián)合雖可提高療效，但可能增加毒性和治療成本，且缺乏明確的生物標(biāo)志物指導(dǎo)聯(lián)合策略的選擇。未來發(fā)展方向與展望為克服上述挑戰(zhàn)，未來雙信號調(diào)控策略的研究需聚焦以下方向：1.開發(fā)新型生物標(biāo)志物：通過多組學(xué)分析（轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組）和單細(xì)胞測序技術(shù)，篩選預(yù)測療效和毒性的生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)分層治療”。例如，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、T細(xì)胞受體（TCR）克隆性、腸道菌群組成等可能與PD-1抑制劑療效相關(guān)；2.優(yōu)化聯(lián)合治療策略：基于腫瘤微環(huán)境的分子分型，設(shè)計(jì)“個(gè)體化聯(lián)合方案”。例如，對于“免疫炎癥型”腫瘤（高CD8?T細(xì)胞浸潤、PD-L1高表達(dá)），可單用PD-1抑制劑；對于“免疫excluded型”腫瘤（低CD8?T細(xì)胞浸潤、高基質(zhì)屏障），可聯(lián)合抗血管生成藥物或基質(zhì)降解劑；對于“免疫desert型”腫瘤（無T細(xì)胞浸潤），可先進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療（如疫苗、化療）再聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑；未來發(fā)展方向與展望3.開發(fā)新一代調(diào)控分子：針對耐藥機(jī)制，開發(fā)靶向新型共抑制分子（如TIG