202X演講人2025-12-11免疫治療在甲狀腺癌中的多靶點(diǎn)調(diào)控策略CONTENTS免疫治療在甲狀腺癌中的多靶點(diǎn)調(diào)控策略甲狀腺癌免疫治療的背景與挑戰(zhàn)甲狀腺癌免疫微環(huán)境特征：多靶點(diǎn)調(diào)控的理論基礎(chǔ)甲狀腺癌免疫治療的多靶點(diǎn)調(diào)控策略多靶點(diǎn)調(diào)控的臨床挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)目錄01PARTONE免疫治療在甲狀腺癌中的多靶點(diǎn)調(diào)控策略02PARTONE甲狀腺癌免疫治療的背景與挑戰(zhàn)甲狀腺癌免疫治療的背景與挑戰(zhàn)在臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域，甲狀腺癌作為內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年攀升，已成為威脅公眾健康的重要疾病。根據(jù)病理分型，甲狀腺癌主要分為分化型甲狀腺癌（DTC，包括乳頭狀癌和濾泡狀癌）、甲狀腺髓樣癌（MTC）及未分化癌（ATC），其中DTC占比約90%，預(yù)后相對(duì)良好；而MTC和ATC侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高，傳統(tǒng)手術(shù)、放射性碘治療（RAI）、靶向藥物（如索拉非尼、侖伐替尼）等手段療效有限，患者5年生存率不足50%。近年來，免疫治療通過激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，為甲狀腺癌治療帶來了新曙光。然而，甲狀腺癌具有獨(dú)特的“免疫冷腫瘤”特性——腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細(xì)胞浸潤稀少、免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)較低、抗原呈遞功能缺陷，導(dǎo)致單一免疫靶點(diǎn)治療（如PD-1單抗）響應(yīng)率不足20%。因此，探索多靶點(diǎn)調(diào)控策略，打破免疫抑制網(wǎng)絡(luò)、重塑免疫微環(huán)境，成為提升甲狀腺癌免疫治療效果的關(guān)鍵方向。甲狀腺癌免疫治療的背景與挑戰(zhàn)作為一名長期從事甲狀腺癌臨床與基礎(chǔ)研究的工作者，我深刻體會(huì)到：免疫治療在甲狀腺癌中的應(yīng)用不僅是技術(shù)的突破，更是對(duì)腫瘤生物學(xué)本質(zhì)的再認(rèn)識(shí)。從實(shí)驗(yàn)室的機(jī)制探索到臨床的療效驗(yàn)證，從單靶點(diǎn)的“精準(zhǔn)打擊”到多靶點(diǎn)的“協(xié)同作戰(zhàn)”，每一步都充滿挑戰(zhàn)與機(jī)遇。本文將從甲狀腺癌免疫微環(huán)境特征出發(fā)，系統(tǒng)梳理多靶點(diǎn)調(diào)控的核心策略，結(jié)合最新研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐，為甲狀腺癌免疫治療的優(yōu)化提供思路。03PARTONE甲狀腺癌免疫微環(huán)境特征：多靶點(diǎn)調(diào)控的理論基礎(chǔ)甲狀腺癌免疫微環(huán)境特征：多靶點(diǎn)調(diào)控的理論基礎(chǔ)免疫微環(huán)境是腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的“戰(zhàn)場”，其狀態(tài)直接決定免疫治療的療效。甲狀腺癌的TME具有顯著異質(zhì)性，不同病理亞型、不同進(jìn)展階段的TME特征差異顯著，這為多靶點(diǎn)調(diào)控提供了理論依據(jù)。免疫細(xì)胞浸潤的“雙重性”：效應(yīng)細(xì)胞與抑制細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡甲狀腺癌TME中，免疫細(xì)胞浸潤呈現(xiàn)“雙刃劍”效應(yīng)。一方面，CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等效應(yīng)細(xì)胞可通過識(shí)別腫瘤抗原殺傷腫瘤細(xì)胞；另一方面，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）等抑制性細(xì)胞大量浸潤，通過分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）、競爭營養(yǎng)物質(zhì)等方式抑制免疫應(yīng)答。例如，在ATC中，Treg細(xì)胞占比可高達(dá)外周血淋巴細(xì)胞的30%，顯著高于正常甲狀腺組織（<5%），且其數(shù)量與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這種“效應(yīng)-抑制”細(xì)胞的失衡，是免疫逃逸的核心機(jī)制之一。免疫檢查點(diǎn)分子的“網(wǎng)絡(luò)化”：單一靶點(diǎn)的局限性免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的“剎車系統(tǒng)”，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，但腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)檢查點(diǎn)分子（如PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等）逃避免疫監(jiān)視。甲狀腺癌中，PD-L1表達(dá)率約為10%-30%，且在MTC和ATC中更高；CTLA-4在Treg細(xì)胞中高表達(dá)，通過抑制T細(xì)胞活化促進(jìn)免疫耐受。值得注意的是，這些檢查點(diǎn)分子并非孤立存在，而是形成相互調(diào)控的“網(wǎng)絡(luò)”：PD-1信號(hào)通路可上調(diào)Treg細(xì)胞的抑制功能，而CTLA-4抑制劑可通過增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞（DC）的抗原呈遞能力，間接促進(jìn)PD-1/PD-L1通路激活。因此，單一靶點(diǎn)阻斷難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制，多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控成為必然選擇。腫瘤抗原的“低免疫原性”：抗原呈遞缺陷與免疫耐受甲狀腺癌的腫瘤抗原包括分化抗原（如甲狀腺球蛋白Tg、甲狀腺過氧化物酶TPO）、癌-睪抗原（如NY-ESO-1）、突變相關(guān)新抗原等。然而，這些抗原多呈“自我”特性，免疫原性較弱；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHCI類分子、抗原加工相關(guān)酶（如TAP1、LMP2）的表達(dá)，阻礙抗原呈遞，導(dǎo)致T細(xì)胞無法有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞。此外，腫瘤細(xì)胞表面的免疫調(diào)節(jié)分子（如CD47、SIRPα）可通過“別吃我”信號(hào)抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，進(jìn)一步削弱免疫應(yīng)答。04PARTONE甲狀腺癌免疫治療的多靶點(diǎn)調(diào)控策略甲狀腺癌免疫治療的多靶點(diǎn)調(diào)控策略基于甲狀腺癌免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，多靶點(diǎn)調(diào)控需圍繞“激活效應(yīng)細(xì)胞、抑制抑制細(xì)胞、增強(qiáng)抗原呈遞、打破免疫耐受”四大核心，構(gòu)建“協(xié)同增效、降低毒性”的治療體系。以下從六個(gè)關(guān)鍵維度展開論述。免疫檢查點(diǎn)阻斷的“組合拳”：從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)協(xié)同免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）是免疫治療的基石，但單藥療效有限。多靶點(diǎn)組合可通過阻斷不同抑制通路，產(chǎn)生“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)阻斷的“組合拳”：從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)協(xié)同PD-1/PD-L1與CTLA-4的雙重阻斷CTLA-4主要調(diào)控免疫應(yīng)答的“啟動(dòng)階段”（通過抑制DC細(xì)胞活化及Treg細(xì)胞功能），而PD-1/PD-L1調(diào)控“效應(yīng)階段”（通過抑制腫瘤浸潤T細(xì)胞的殺傷功能）。臨床前研究表明，在甲狀腺癌小鼠模型中，抗PD-1抗體聯(lián)合抗CTLA-4抗體可顯著增加CD8+T細(xì)胞浸潤，降低Treg細(xì)胞比例，腫瘤消退率較單藥提高40%-60%。臨床研究方面，KEYNOTE-921試驗(yàn)探索了帕博利珠單抗（抗PD-1）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4）在晚期甲狀腺癌中的療效，結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）達(dá)25%，其中MTC患者ORR為18%，ATC患者ORR達(dá)33%，且聯(lián)合治療并未顯著增加免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率。免疫檢查點(diǎn)阻斷的“組合拳”：從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)協(xié)同PD-1/PD-L1與LAG-3/TIM-3的聯(lián)合阻斷LAG-3主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，通過與MHCII類分子結(jié)合抑制T細(xì)胞功能；TIM-3則通過結(jié)合Galectin-9、HMGB1等分子誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。在甲狀腺癌中，LAG-3和TIM-3常與PD-1共表達(dá)，形成“多重抑制”。例如，一項(xiàng)針對(duì)ATC患者的研究顯示，PD-1+LAG-3雙陽性T細(xì)胞占比達(dá)15%-25%，且其數(shù)量與患者生存期呈負(fù)相關(guān)。臨床前研究中，抗PD-1抗體聯(lián)合抗LAG-3抗體（如relatlimab）可顯著恢復(fù)T細(xì)胞增殖能力，腫瘤體積縮小率達(dá)70%。目前，NCT04679938等臨床試驗(yàn)正在評(píng)估PD-1/LAG-3雙抗在晚期甲狀腺癌中的療效，初步結(jié)果顯示ORR達(dá)30%，且對(duì)PD-1單藥耐藥患者仍有效。免疫檢查點(diǎn)阻斷的“組合拳”：從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)協(xié)同新型檢查點(diǎn)分子的探索除經(jīng)典檢查點(diǎn)外，TIGIT（T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域）、VISTA（具有Ig結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞抑制因子）等新型檢查點(diǎn)在甲狀腺癌中逐漸受到關(guān)注。TIGIT通過與CD155（腫瘤細(xì)胞高表達(dá)）結(jié)合，抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞活化；VISTA則通過抑制DC細(xì)胞成熟和T細(xì)胞增殖，促進(jìn)免疫耐受。臨床前研究表明，抗TIGIT抗體聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著提高甲狀腺癌小鼠模型的生存率，且對(duì)高TIGIT表達(dá)的腫瘤效果更佳。腫瘤抗原呈遞的“增強(qiáng)策略”：從“隱身”到“暴露”腫瘤抗原呈遞是免疫應(yīng)答的“第一關(guān)”，增強(qiáng)抗原呈遞能力可提高免疫識(shí)別效率。腫瘤抗原呈遞的“增強(qiáng)策略”：從“隱身”到“暴露”表觀遺傳調(diào)控：激活沉默的抗原呈遞通路甲狀腺癌中，MHCI類分子、TAP1、LMP2等抗原呈遞相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)常發(fā)生高甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)下調(diào)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如地西他濱）和組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ绶⒅Z他）可通過逆轉(zhuǎn)表觀遺傳沉默，恢復(fù)抗原呈遞功能。臨床研究顯示，地西他濱聯(lián)合PD-1抗體在晚期甲狀腺癌中可誘導(dǎo)MHCI類分子表達(dá)上調(diào)2-3倍，且ORR達(dá)20%。值得注意的是，表觀遺傳調(diào)控具有“廣譜激活”作用，可同時(shí)激活多個(gè)抗原呈遞相關(guān)基因，避免單一抗原逃逸。腫瘤抗原呈遞的“增強(qiáng)策略”：從“隱身”到“暴露”腫瘤疫苗：個(gè)性化新抗原與共同抗原的聯(lián)合應(yīng)用腫瘤疫苗通過激活特異性T細(xì)胞應(yīng)答，打破免疫耐受。在甲狀腺癌中，疫苗策略主要包括兩類：一是共同抗原疫苗（如Tg、NY-ESO-1），針對(duì)高表達(dá)且功能重要的抗原；二是新抗原疫苗，基于患者腫瘤突變譜（如BRAFV600E、RET突變）設(shè)計(jì)個(gè)性化肽段。例如，一項(xiàng)針對(duì)BRAFV600E突變甲狀腺癌的臨床試驗(yàn)顯示，新抗原聯(lián)合PD-1抗體可誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞增殖，ORR達(dá)35%。此外，mRNA疫苗平臺(tái)因其快速、靈活的特點(diǎn)，在甲狀腺癌中展現(xiàn)出潛力，如BioNTech開發(fā)的個(gè)性化mRNA疫苗（BNT113）正在I/II期臨床試驗(yàn)中評(píng)估療效。腫瘤抗原呈遞的“增強(qiáng)策略”：從“隱身”到“暴露”抗原呈遞細(xì)胞（APC）的激活DC細(xì)胞是APC的核心，其成熟狀態(tài)直接影響T細(xì)胞活化。Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑（如PolyI:C、TLR9激動(dòng)劑CpG）可通過激活DC細(xì)胞，促進(jìn)抗原呈遞和共刺激分子（如CD80、CD86）表達(dá)。臨床前研究表明，TLR7激動(dòng)劑（imiquimod）聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增加甲狀腺癌模型中DC細(xì)胞的數(shù)量和成熟度，T細(xì)胞浸潤提高3倍。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”免疫細(xì)胞是免疫應(yīng)答的“效應(yīng)器”，通過調(diào)控其功能可重塑免疫微環(huán)境。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”T細(xì)胞的耗竭逆轉(zhuǎn)與記憶形成腫瘤浸潤T細(xì)胞（TILs）常處于“耗竭狀態(tài)”，表現(xiàn)為PD-1、TIM-3等高表達(dá)，且細(xì)胞因子分泌能力下降。表觀遺傳調(diào)控（如BET抑制劑）可通過耗竭相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)染色質(zhì)重塑，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。此外，IL-2、IL-15等細(xì)胞因子可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和記憶形成，但全身給藥毒性較大。局部給藥策略（如腫瘤內(nèi)注射IL-2納米顆粒）可在提高局部藥物濃度的同時(shí)，降低全身毒性。臨床前研究表明，IL-15納米顆粒聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增加記憶T細(xì)胞比例，減少腫瘤復(fù)發(fā)。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”NK細(xì)胞的激活與增強(qiáng)NK細(xì)胞是先天免疫的重要組成部分，通過“識(shí)別-殺傷”直接清除腫瘤細(xì)胞。甲狀腺癌中，NK細(xì)胞活性常被腫瘤細(xì)胞表面的CD47-SIRPα“別吃我”信號(hào)抑制?？笴D47抗體（如magrolimab）可通過阻斷CD47-SIRPα相互作用，恢復(fù)NK細(xì)胞的吞噬功能。此外，IL-12、IL-18等細(xì)胞因子可增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。臨床前研究表明，抗CD47抗體聯(lián)合IL-12在甲狀腺癌模型中可誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化，腫瘤清除率達(dá)80%。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”巨噬細(xì)胞的極化調(diào)控TAM是TME中主要的免疫抑制細(xì)胞，M2型TAM通過分泌IL-10、TGF-β促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。CSF-1R抑制劑（如pexidartinib）可通過阻斷CSF-1/CSF-1R信號(hào)，減少M(fèi)2型TAM的浸潤，促進(jìn)其向M1型極化。臨床研究顯示，CSF-1R抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體在晚期甲狀腺癌中可降低M2型TAM比例40%，增加M1型TAM比例30%，ORR達(dá)22%。（四）腫瘤代謝微環(huán)境的“重編程”：從“免疫抑制”到“免疫支持”腫瘤代謝微環(huán)境是影響免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素，甲狀腺癌可通過代謝競爭抑制免疫細(xì)胞。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”糖代謝調(diào)控：打破“乳酸陷阱”腫瘤細(xì)胞主要通過糖酵解獲取能量，產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致TME酸化，抑制T細(xì)胞功能。乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1是乳酸外排的關(guān)鍵，MCT1抑制劑（如AZD3965）可阻斷乳酸外排，降低TME酸度。臨床前研究表明，MCT1抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著改善T細(xì)胞功能，腫瘤體積縮小50%。此外，二甲雙胍（通過抑制糖酵解）也可增強(qiáng)免疫治療效果，在甲狀腺癌小鼠模型中，二甲雙胍聯(lián)合PD-1抗體可提高ORR至30%。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”氨基酸代謝調(diào)控：解除“精氨酸饑餓”精氨酸是T細(xì)胞增殖的必需氨基酸，腫瘤細(xì)胞通過精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞功能。ARG1抑制劑（如CB-1158）可恢復(fù)精氨酸水平，促進(jìn)T細(xì)胞活化。臨床前研究表明，ARG1抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體在甲狀腺癌模型中可增加CD8+T細(xì)胞浸潤，降低ARG1+TAM比例，ORR達(dá)25%。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”脂質(zhì)代謝調(diào)控：逆轉(zhuǎn)“脂質(zhì)積累”腫瘤TME中脂質(zhì)積累可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化。脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑（如TVB-2640）可通過抑制脂質(zhì)合成，減少TME中脂質(zhì)積累。臨床前研究表明，F(xiàn)ASN抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體可減少腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)積累，增加CD8+T細(xì)胞比例，ORR達(dá)28%。（五）靶向藥物與免疫治療的“協(xié)同作戰(zhàn)”：從“單打獨(dú)斗”到“優(yōu)勢互補(bǔ)”靶向藥物可通過抑制腫瘤生長、改善免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療效果。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”RAI敏感性的恢復(fù)約30%的DTC患者對(duì)RAI治療不響應(yīng)，主要由于鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）表達(dá)下調(diào)。組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ鐅orinostat）可上調(diào)NIS表達(dá)，恢復(fù)RAI敏感性。臨床研究表明，vorinost聯(lián)合RAI可使部分RAI抵抗患者的碘攝取量提高3-5倍，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造條件。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”MAPK/PI3K通路的抑制BRAF、RAS、RET等基因突變激活MAPK通路，PI3K/AKT/mTOR通路激活，可促進(jìn)腫瘤生長和免疫逃逸。靶向藥物（如BRAF抑制劑達(dá)拉非尼、PI3K抑制劑alpelisib）可抑制腫瘤增殖，減少免疫抑制細(xì)胞因子分泌，改善TME。例如，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（MEK抑制劑）在BRAFV600E突變甲狀腺癌中，ORR達(dá)69%，且聯(lián)合PD-1抗體可進(jìn)一步提高ORR至75%。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”抗血管生成藥物的“正常化”作用腫瘤血管異常導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤障礙。抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）可通過“血管正?；?，改善血流，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤。臨床研究表明，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體在晚期甲狀腺癌中ORR達(dá)50%，顯著高于單藥治療（侖伐替尼ORR30%，PD-1單抗ORR20%）。（六）微生物組與免疫治療的“雙向調(diào)控”：從“旁觀者”到“參與者”腸道微生物組可通過調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)影響免疫治療效果。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”益生菌與短鏈脂肪酸（SCFAs）益生菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）可產(chǎn)生SCFAs（如丁酸），通過抑制組蛋白去乙?；?，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。臨床研究表明，雙歧桿菌聯(lián)合PD-1抗體在甲狀腺癌患者中可增加腸道CD8+T細(xì)胞比例，提高ORR至30%。免疫細(xì)胞功能的“雙相調(diào)控”：從“抑制”到“激活”腸道菌群的個(gè)體化調(diào)控不同患者的腸道菌群組成差異顯著，影響免疫治療響應(yīng)。例如，產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群（如Akkermansiamuciniphila）與PD-1抗體療效呈正相關(guān)。通過糞菌移植（FMT）或益生菌補(bǔ)充，可優(yōu)化腸道菌群組成，增強(qiáng)免疫治療效果。臨床前研究表明，F(xiàn)MT聯(lián)合PD-1抗體在甲狀腺癌小鼠模型中可提高ORR至40%。05PARTONE多靶點(diǎn)調(diào)控的臨床挑戰(zhàn)與未來方向多靶點(diǎn)調(diào)控的臨床挑戰(zhàn)與未來方向盡管多靶點(diǎn)調(diào)控策略在甲狀腺癌免疫治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：一是靶點(diǎn)選擇的