202X演講人2025-12-11免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療實體瘤的策略01免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療實體瘤的策略02引言：實體瘤治療的時代困境與聯(lián)合策略的必然性03免疫調(diào)節(jié)劑的定義、分類及作用機制04免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的理論基礎(chǔ)：協(xié)同增效的機制解析05免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的臨床策略與實踐證據(jù)06聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對07未來展望：走向個體化與多模態(tài)聯(lián)合08總結(jié)目錄01PARTONE免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療實體瘤的策略02PARTONE引言：實體瘤治療的時代困境與聯(lián)合策略的必然性引言：實體瘤治療的時代困境與聯(lián)合策略的必然性在腫瘤治療的臨床實踐中，實體瘤占比超過90%，其治療長期以來以手術(shù)、放療、化療及靶向治療為主。然而，傳統(tǒng)治療手段面臨諸多瓶頸：化療和放療的療效易受腫瘤負荷與患者耐受性限制，靶向治療則因腫瘤異質(zhì)性和獲得性耐藥而難以持久控制。近年來，免疫治療的興起為實體瘤治療帶來了革命性突破，尤其是免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過解除T細胞的免疫抑制，在部分患者中實現(xiàn)了長期緩解甚至臨床治愈。但遺憾的是，僅約20%-30%的實體瘤患者能從單藥免疫治療中獲益，多數(shù)患者因原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥最終進展。作為免疫治療領(lǐng)域的深耕者，我深刻體會到：免疫治療的療效瓶頸，本質(zhì)上是腫瘤免疫逃逸機制的復(fù)雜性——腫瘤微環(huán)境（TME）中存在多重免疫抑制通路，如調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）浸潤、髓源性抑制細胞（MDSCs）擴增、免疫檢查分子異常表達、引言：實體瘤治療的時代困境與聯(lián)合策略的必然性細胞因子失衡等，單一免疫治療難以全面“擊破”。在此背景下，“免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑”策略應(yīng)運而生，其核心邏輯是通過不同機制協(xié)同逆轉(zhuǎn)免疫抑制，重塑抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而擴大受益人群、提升療效深度。本文將結(jié)合基礎(chǔ)研究進展與臨床實踐證據(jù)，系統(tǒng)闡述免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療實體瘤的理論基礎(chǔ)、策略選擇、臨床應(yīng)用及未來方向。03PARTONE免疫調(diào)節(jié)劑的定義、分類及作用機制免疫調(diào)節(jié)劑的核心概念免疫調(diào)節(jié)劑（Immunomodulators,IMs）是一類能夠調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答或抑制免疫逃逸的藥物。與ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗體）直接阻斷免疫抑制性通路不同，免疫調(diào)節(jié)劑的作用范圍更廣，可通過調(diào)節(jié)免疫細胞分化、細胞因子分泌、TME代謝等多維度重塑免疫微環(huán)境。根據(jù)作用靶點和機制，可分為以下幾類：免疫調(diào)節(jié)劑的主要類型與作用機制免疫檢查點調(diào)節(jié)劑（非ICIs類）除PD-1/PD-L1、CTLA-4等經(jīng)典靶點外，其他免疫檢查點分子如LAG-3、TIM-3、TIGIT等也是免疫調(diào)節(jié)的重要靶點。例如：-抗LAG-3抗體：如Relatlimab，通過與LAG-3結(jié)合阻斷其與MHC-II分子的相互作用，恢復(fù)CD8+T細胞的功能，臨床研究顯示其聯(lián)合納武利尤單抗可顯著改善晚期黑色素瘤患者的無進展生存期（PFS）。-抗TIGIT抗體：如Tiragolumab，通過與TIGIT結(jié)合阻斷其對NK細胞和T細胞的抑制，與阿替利珠單抗聯(lián)合在非小細胞肺癌（NSCLC）中顯示出初步療效，盡管III期試驗未達到主要終點，但其聯(lián)合策略仍在探索中。免疫調(diào)節(jié)劑的主要類型與作用機制細胞因子調(diào)節(jié)劑細胞因子是免疫調(diào)節(jié)的重要介質(zhì)，其失衡可導(dǎo)致免疫抑制或過度炎癥。通過外源性補充或阻斷抑制性細胞因子，可重塑免疫平衡：-干擾素-γ（IFN-γ）：具有激活巨噬細胞、增強MHC分子表達、促進T細胞浸潤等作用，但全身給藥毒性較大，局部給藥（如瘤內(nèi)注射）是當(dāng)前探索方向。-白細胞介素-2（IL-2）：可促進CD8+T細胞和NK細胞增殖，但高劑量IL-2可導(dǎo)致嚴(yán)重的毛細血管滲漏綜合征；新型低劑量IL-2變體（如“細胞因子陷阱”）或聯(lián)合Treg抑制劑正在研究中，以增強其抗腫瘤活性并降低毒性。-抑制性細胞因子阻斷劑：如抗TGF-β抗體（如fresolimumab），TGF-β是TME中關(guān)鍵的免疫抑制因子，可誘導(dǎo)Tregs分化、抑制NK細胞活性，阻斷TGF-β可逆轉(zhuǎn)免疫抑制，聯(lián)合ICIs在多種實體瘤中顯示出潛力。免疫調(diào)節(jié)劑的主要類型與作用機制免疫細胞調(diào)節(jié)劑通過調(diào)節(jié)免疫細胞的分化與功能，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答：-CTLA-4抑制劑：如伊匹木單抗，雖然傳統(tǒng)上屬于ICIs，但其通過抑制Tregs的免疫抑制功能、增強樹突狀細胞（DCs）的抗原提呈能力，具有獨特的免疫調(diào)節(jié)作用，是聯(lián)合策略中的重要組成部分。-IDO（吲哚胺2,3-雙加氧酶）抑制劑：IDO在腫瘤細胞和髓系細胞中高表達，通過消耗色氨酸產(chǎn)生免疫抑制性代謝物，抑制T細胞功能；IDO抑制劑（如epacadostat）雖在III期試驗中未達主要終點，但其與ICIs聯(lián)合的機制探索仍在繼續(xù)，可能適用于特定人群（如IDO高表達患者）。-CSF-1R抑制劑：如Pexidartinib，通過抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R），減少腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的浸潤和M2型極化，重塑TME為“促炎狀態(tài)”，與ICIs聯(lián)合在軟組織肉瘤中顯示出療效。免疫調(diào)節(jié)劑的主要類型與作用機制模式識別受體（PRR）激動劑通過激活固有免疫，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答：-TLR激動劑：如TLR9激動劑（如SD-101）、TLR7/8激動劑（如vesatolimod），可激活DCs和B細胞，促進細胞因子釋放（如IFN-α、IL-12），增強抗原提呈；瘤內(nèi)注射聯(lián)合ICIs在黑色素瘤、頭頸鱗癌中顯示出客觀緩解率（ORR）提升。-STING激動劑：如ADU-S100，通過激活STING通路，誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生，促進DC成熟和T細胞浸潤，與ICIs聯(lián)合在實體瘤早期臨床中觀察到腫瘤消退。免疫調(diào)節(jié)劑的主要類型與作用機制代謝調(diào)節(jié)劑腫瘤細胞的異常代謝可導(dǎo)致TME免疫抑制，調(diào)節(jié)代謝通路可增強免疫細胞功能：-IDO抑制劑（如前文所述）：通過調(diào)節(jié)色氨酸代謝，改善T細胞功能。-腺苷通路抑制劑：如CD73抗體（oleclumab）、A2A受體拮抗劑（如ciforadenant），腺苷是TME中重要的免疫抑制分子，通過抑制T細胞和NK細胞活性；阻斷腺苷通路可恢復(fù)抗腫瘤免疫，聯(lián)合ICIs在多種實體瘤中正在臨床驗證中。04PARTONE免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的理論基礎(chǔ)：協(xié)同增效的機制解析免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的理論基礎(chǔ)：協(xié)同增效的機制解析免疫治療與免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合并非簡單的“疊加”，而是基于腫瘤免疫逃逸網(wǎng)絡(luò)的多靶點干預(yù)。其協(xié)同增效的核心機制可概括為以下四個方面：逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境，解除“免疫剎車”實體瘤TME的典型特征是免疫抑制性細胞的浸潤和抑制性分子的表達。例如，Tregs可通過分泌IL-10、TGF-β及表達CTLA-4抑制效應(yīng)T細胞；MDSCs可通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗必需氨基酸，抑制T細胞增殖；TAMs可分泌TGF-β、IL-10，促進血管生成和免疫逃逸。免疫調(diào)節(jié)劑如CSF-1R抑制劑（減少TAMs）、CTLA-4抑制劑（抑制Tregs）、TGF-β抑制劑（阻斷抑制性細胞因子）可直接針對這些細胞和分子，解除對效應(yīng)T細胞的抑制，為ICIs發(fā)揮作用“清障”。增強抗原提呈，啟動“免疫啟動”免疫應(yīng)答的啟動依賴于DCs對腫瘤抗原的捕獲、處理和提呈。然而，實體瘤中DCs常因腫瘤來源的抑制性因子（如VEGF、IL-10）而功能不全，表現(xiàn)為低表達MHC分子、共刺激分子（如CD80/CD86）和抗原加工相關(guān)分子。免疫調(diào)節(jié)劑如TLR激動劑（激活DCs）、IFN-γ（增強DC抗原提呈功能）可促進DCs成熟，增加腫瘤抗原特異性T細胞的活化，擴大免疫治療的“應(yīng)答基數(shù)”。促進效應(yīng)細胞浸潤與功能維持，增強“免疫效應(yīng)”即使ICIs解除了T細胞的抑制，若T細胞無法浸潤至腫瘤內(nèi)部或功能耗竭，療效仍有限。實體瘤中存在物理屏障（如細胞外基質(zhì)沉積）和化學(xué)屏障（如CXCL12-CXCR4軸），阻止T細胞浸潤。免疫調(diào)節(jié)劑如抗CXCR4抗體（阻斷T細胞歸巢抑制）、TGF-β抑制劑（減少細胞外基質(zhì)沉積）可促進T細胞向腫瘤浸潤；而IL-2、IL-15等細胞因子則可維持效應(yīng)T細胞的增殖和細胞毒性功能，避免“耗竭”。克服免疫治療耐藥，延長“免疫應(yīng)答”免疫治療耐藥的機制復(fù)雜，包括抗原提呈缺陷（如MHC-I分子下調(diào)）、免疫檢查分子上調(diào)（如新的檢查點LAG-3、TIM-3）、Tregs富集等。聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑可針對耐藥機制多靶點干預(yù)：例如，對于MHC-I低表達腫瘤，IFN-γ可上調(diào)MHC-I分子，恢復(fù)T細胞識別；對于高Tregs浸潤腫瘤，CTLA-4抑制劑或CCR4抑制劑（如mogamulizumab）可減少Tregs浸潤，逆轉(zhuǎn)耐藥。05PARTONE免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的臨床策略與實踐證據(jù)免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的臨床策略與實踐證據(jù)基于上述機制，臨床上已探索出多種免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的策略，涵蓋不同瘤種、不同治療階段（一線、后線），部分方案已成為標(biāo)準(zhǔn)治療或有望成為未來方向。以下按瘤種和聯(lián)合類型分類闡述：黑色素瘤：雙免疫聯(lián)合的典范黑色素瘤是免疫治療反應(yīng)率最高的瘤種之一，雙免疫聯(lián)合（ICIs+ICIs/免疫調(diào)節(jié)劑）是其重要策略。-伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）+納武利尤單抗（PD-1抑制劑）：CheckMate-067研究顯示，雙免疫聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的5年總生存率（OS）達49%，顯著優(yōu)于單藥納武利尤單抗（42%）或伊匹木單抗（26%）。其機制在于CTLA-4抑制劑可增強初始T細胞活化（“啟動免疫”），PD-1抑制劑則可維持效應(yīng)T細胞功能（“維持免疫”），兩者協(xié)同形成“免疫啟動-維持”的完整鏈條。-PD-1抑制劑+TLR激動劑：如納武利尤單抗+SD-101（TLR9激動劑）瘤內(nèi)注射，II期研究顯示，聯(lián)合治療的ORR達58%，高于單藥納武利尤單抗（44%），且腫瘤浸潤T細胞（TILs）顯著增加，提示TLR激動劑可增強局部免疫應(yīng)答并促進系統(tǒng)效應(yīng)。非小細胞肺癌（NSCLC）：多靶點聯(lián)合的探索NSCLC是實體瘤中免疫治療應(yīng)用最廣泛的瘤種之一，聯(lián)合策略需根據(jù)PD-L1表達、驅(qū)動基因狀態(tài)分層。-PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑：CheckMate-227研究顯示，對于PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗的3年OS率達33%，顯著優(yōu)于化療（19%），且緩解持續(xù)時間更長。盡管聯(lián)合治療相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率較高（60%vs化療的34%），但可通過激素和免疫抑制劑控制。-PD-1抑制劑+TGF-β抑制劑：如阿替利珠單抗+bintrafuspalfa（PD-L1/TGF-β雙特異性抗體），盡管IMpower150研究中聯(lián)合治療在EGFR/ALK陰性患者中顯示OS獲益，但后續(xù)III期研究未達到主要終點，提示TGF-β抑制需精準(zhǔn)選擇人群（如高TGF-β表達、EMT特征患者）。非小細胞肺癌（NSCLC）：多靶點聯(lián)合的探索-PD-1抑制劑+腺苷通路抑制劑：如帕博利珠單抗+ciforadenant，Ib期研究顯示，在晚期NSCLC中聯(lián)合治療的ORR達25%，且外周血T細胞增殖活性增加，為克服ICIs耐藥提供了新思路。腎細胞癌（RCC）：免疫調(diào)節(jié)+抗血管生成的協(xié)同腎透明細胞癌（ccRCC）對免疫治療有一定敏感性，但單藥ORR不足30%，聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑是重要方向。-PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑+抗血管生成靶向藥：CheckMate-214研究顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合阿西替尼（VEGFR抑制劑）中，中高危晚期RCC患者的5年OS達60%，顯著舒尼替尼（43%）。其機制在于抗血管生成靶向藥可“Normalize”腫瘤血管，改善T細胞浸潤，而雙免疫聯(lián)合則增強抗腫瘤免疫，形成“血管正?；?免疫浸潤-效應(yīng)激活”的協(xié)同。-PD-1抑制劑+IDO抑制劑：如帕博利珠單抗+epacadostat，盡管III期ECHO-301研究未達到PFS和OS主要終點，但亞組分析顯示，對于TMB高患者（≥10mut/Mb），聯(lián)合治療可能獲益，提示IDO抑制需結(jié)合生物標(biāo)志物篩選。肝癌（HCC）：免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合局部治療的探索肝癌的TME高度免疫抑制，且合并肝硬化，治療需兼顧療效與安全性。-PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑：HIMALaya-III期研究顯示，度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）+tremelimumab（CTLA-4抑制劑）在晚期HCC中的OS達16.43個月，優(yōu)于索拉非尼（13.45個月），且ORR達24%顯著高于索拉非尼（6%）。對于合并血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的患者，雙免疫聯(lián)合仍顯示出生存獲益。-PD-1抑制劑+TLR激動劑：如卡瑞利珠單抗+SD-101瘤內(nèi)注射，聯(lián)合TACE（經(jīng)動脈化療栓塞），II期研究顯示，客觀緩解率（ORR）達63.6%，且外周血T細胞克隆擴增顯著，提示局部免疫調(diào)節(jié)可增強系統(tǒng)免疫應(yīng)答，為肝癌轉(zhuǎn)化治療提供新思路。消化道腫瘤：低免疫應(yīng)答瘤種的突破胃癌、結(jié)直腸癌（CRC）等消化道腫瘤的免疫治療反應(yīng)率較低（PD-L1陽性患者ORR約20%），聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑是提升療效的關(guān)鍵。-PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑：CheckMate-649研究顯示，對于MSI-H/dMMR晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗的3年OS達59%，顯著優(yōu)于化療（45%），成為該人群的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。-PD-1抑制劑+腺苷通路抑制劑：如帕博利珠單抗+ciforadenant，在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型CRC中，聯(lián)合治療的疾病控制率（DCR）達56%，且部分患者腫瘤縮小，提示腺苷通路抑制可逆轉(zhuǎn)MSS型CRC的免疫抑制狀態(tài)。06PARTONE聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對盡管免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑顯示出廣闊前景，但臨床應(yīng)用中仍面臨多重挑戰(zhàn)，需通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略應(yīng)對：療效與毒性的平衡：如何優(yōu)化聯(lián)合方案？聯(lián)合治療的毒性疊加是臨床關(guān)注的核心問題。例如，雙免疫聯(lián)合（PD-1+CTLA-4）的irAEs發(fā)生率（60%-80%）顯著高于單藥（20%-40%），包括結(jié)腸炎、肝炎、肺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。應(yīng)對策略包括：-序貫聯(lián)合：先給予低劑量免疫調(diào)節(jié)劑“啟動免疫”，再序貫ICIs“維持免疫”，降低急性毒性。-減量聯(lián)合：如伊匹木單抗劑量從3mg/kg降至1mg/kg，聯(lián)合納武利尤單抗10mg/kg，可在不顯著降低療效的前提下減少3-4級irAEs發(fā)生率（從55%降至27%）。-局部給藥：如TLR激動劑、STING激動劑瘤內(nèi)注射，可減少全身暴露，降低系統(tǒng)性毒性，同時增強局部免疫應(yīng)答。耐藥機制復(fù)雜：如何實現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)？聯(lián)合治療耐藥的機制更為復(fù)雜，包括新免疫檢查點分子上調(diào)（如TIGIT、LAG-3）、免疫細胞耗竭（如PD-1hiTIM-3hiCD8+T細胞）、代謝異常（如乳酸堆積抑制T細胞）等。應(yīng)對策略包括：-動態(tài)監(jiān)測耐藥標(biāo)志物：通過液體活檢（ctDNA、外周血免疫細胞表型）監(jiān)測耐藥相關(guān)突變（如JAK/STAT通路突變）或免疫細胞表型變化，及時調(diào)整治療方案。-多靶點序貫聯(lián)合：例如，對于PD-1抑制劑耐藥后高表達LAG-3的患者，序貫抗LAG-3抗體（如Relatlimab），可部分恢復(fù)療效。-聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：如乳酸脫氫酶抑制劑（如GSK2837808A）或二甲雙胍，減少乳酸堆積，改善T細胞功能。生物標(biāo)志物缺乏：如何篩選優(yōu)勢人群？當(dāng)前聯(lián)合策略缺乏可靠的預(yù)測生物標(biāo)志物，導(dǎo)致部分患者無效暴露于治療毒性。例如，PD-L1表達、TMB雖可用于預(yù)測ICIs療效，但聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑時預(yù)測價值有限。探索方向包括：-TME特征分析：通過單細胞測序或空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，分析TME中免疫抑制細胞（如Tregs、MDSCs）比例、免疫檢查分子共表達模式（如PD-1+TIM-3+T細胞），篩選適合特定聯(lián)合策略的患者。-腸道菌群檢測：腸道菌群可通過調(diào)節(jié)T細胞功能和免疫檢查分子表達影響免疫治療療效，如產(chǎn)短鏈脂肪酸菌（如Akkermansiamuciniphila）可增強ICIs療效，未來或可作為聯(lián)合治療的預(yù)測標(biāo)志物。-代謝組學(xué)標(biāo)志物：如色氨酸代謝產(chǎn)物（犬尿氨酸）、腺苷水平，可反映TME免疫抑制狀態(tài)，指導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)劑的選擇。07PARTONE未來展望：走向個體化與多模態(tài)聯(lián)合未來展望：走向個體化與多模態(tài)聯(lián)合免疫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療實體瘤的未來，將朝著“精準(zhǔn)化、個體化、多模態(tài)”方向發(fā)展：新型免疫調(diào)節(jié)劑的研發(fā)-雙特異性/三特異性抗體：如PD-1/LAG-3雙抗（如balstilimab）、PD-1/TIGIT/CTLA-4三抗，可同時阻斷多個免疫抑制通路，增強協(xié)同效應(yīng)且降低毒性。-PROTAC技術(shù)：靶向降解免疫抑制分子（如TGF-β受體、CTLA-4），相比傳統(tǒng)抑制劑具有更高選擇性和持久性。-細胞因子工程化改造：如“細胞因子-抗體融合蛋白”（如IL-2-PD-L1抗體融合體），可局部高