免疫聯(lián)合治療在膀胱癌的個(gè)體化方案演講人01免疫聯(lián)合治療在膀胱癌的個(gè)體化方案02膀胱癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：個(gè)體化需求的迫切性03免疫治療在膀胱癌中的進(jìn)展與局限性：聯(lián)合治療的邏輯起點(diǎn)04免疫聯(lián)合治療個(gè)體化方案的實(shí)踐策略：從理論到臨床05挑戰(zhàn)與展望：個(gè)體化方案的優(yōu)化路徑06總結(jié)：以患者為中心的免疫聯(lián)合治療個(gè)體化新時(shí)代07參考文獻(xiàn)目錄01免疫聯(lián)合治療在膀胱癌的個(gè)體化方案02膀胱癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：個(gè)體化需求的迫切性膀胱癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：個(gè)體化需求的迫切性膀胱癌作為泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其異質(zhì)性和臨床進(jìn)展的復(fù)雜性給治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。全球每年新發(fā)膀胱癌病例約57萬(wàn)，死亡病例約21萬(wàn)，其中肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）和轉(zhuǎn)移性膀胱癌（mUC）患者的5年生存率仍不足50%[1]。傳統(tǒng)治療模式中，手術(shù)（如根治性膀胱切除術(shù)）、化療（以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案）和放療是中流砥柱，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、治療耐受性差等問(wèn)題始終未得到根本解決。以鉑類(lèi)化療為例，mUC患者的一線治療應(yīng)答率約為40%-50%，且中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅7-8個(gè)月，耐藥后的二線治療選擇有限，生存期進(jìn)一步縮短[2]。更值得關(guān)注的是，膀胱癌的分子分型高度異質(zhì)性：根據(jù)基因表達(dá)譜，可分為基底細(xì)胞型、鱗狀細(xì)胞型、管腔乳頭型、管腔不穩(wěn)定型等亞型，不同亞型的腫瘤對(duì)化療、靶向治療的敏感性和預(yù)后存在顯著差異[3]。膀胱癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：個(gè)體化需求的迫切性例如，基底細(xì)胞型腫瘤常攜帶TSC1/TSC2突變，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的應(yīng)答率更高；而管腔乳頭型腫瘤FGFR3突變率可達(dá)70%，對(duì)FGFR抑制劑敏感[4]。這種“一刀切”的傳統(tǒng)治療模式難以滿足不同患者的個(gè)體化需求，亟需更精準(zhǔn)的治療策略。在此背景下，免疫治療的出現(xiàn)為膀胱癌治療帶來(lái)了突破，但單一免疫治療的客觀緩解率（ORR）仍不足20%[5]，且部分患者存在原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。因此，基于腫瘤生物學(xué)特征、患者個(gè)體差異和治療反應(yīng)的免疫聯(lián)合治療個(gè)體化方案，已成為當(dāng)前膀胱癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和臨床實(shí)踐的核心方向。03免疫治療在膀胱癌中的進(jìn)展與局限性：聯(lián)合治療的邏輯起點(diǎn)1免疫治療的單藥應(yīng)用現(xiàn)狀與瓶頸免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制通路，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，已在mUC二線治療和部分一線治療中獲批。例如，帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）和阿替利珠單抗（抗PD-L1抗體）分別于2017年和2016年獲批用于鉑類(lèi)化療失敗的mUC患者，ORR約15%-21%，中位總生存期（OS）約7.9-8.6個(gè)月[6-7]。對(duì)于不適合鉑類(lèi)化療的老年或合并癥患者，ICIs的單藥治療也提供了新的選擇，ORR約10%-20%[8]。然而，單藥免疫治療的療效瓶頸同樣突出：首先，PD-L1表達(dá)水平雖與ICIs療效相關(guān)，但預(yù)測(cè)價(jià)值有限——PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）患者的ORR約20%-25%，而陰性患者仍有5%-10%的應(yīng)答[9]；其次，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）作為另一潛在標(biāo)志物，在膀胱癌中的預(yù)測(cè)價(jià)值存在爭(zhēng)議，高TMB患者ORR約25%-30%，1免疫治療的單藥應(yīng)用現(xiàn)狀與瓶頸但部分低TMB患者仍可長(zhǎng)期獲益[10]；最后，原發(fā)性耐藥（治療初期即進(jìn)展）和繼發(fā)性耐藥（治療有效后復(fù)發(fā)）的比例高達(dá)60%-80%，其機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫微環(huán)境抑制（如Treg細(xì)胞浸潤(rùn)、MDs細(xì)胞極化）、抗原呈遞缺陷、腫瘤免疫編輯等[11]。2聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)與理論優(yōu)勢(shì)為克服單藥免疫治療的局限性，聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生。其核心邏輯在于通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路干預(yù)，打破腫瘤免疫逃逸的“多重屏障”，重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境。具體而言，聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢(shì)包括：-免疫微環(huán)境“冷腫瘤”轉(zhuǎn)“熱”：化療（如順鉑、吉西他濱）可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）、上調(diào)腫瘤抗原呈遞，增強(qiáng)ICIs的療效；抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可改善腫瘤缺氧狀態(tài)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)[12]；-互補(bǔ)耐藥機(jī)制逆轉(zhuǎn)：如CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）可增強(qiáng)T細(xì)胞活化，而PD-1抑制劑（納武利尤單抗）可維持T細(xì)胞效應(yīng)功能，二者聯(lián)合可覆蓋免疫抑制的不同環(huán)節(jié)[13]；-擴(kuò)大獲益人群：通過(guò)聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物，可能對(duì)PD-L1陰性、低TMB等傳統(tǒng)“免疫低應(yīng)答”人群有效[14]。2聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)與理論優(yōu)勢(shì)三、免疫聯(lián)合治療個(gè)體化方案的核心要素：從“一刀切”到“量體裁衣”個(gè)體化方案的制定需基于“腫瘤-宿主-治療”三維評(píng)估，核心要素包括腫瘤生物學(xué)特征、患者個(gè)體差異和治療動(dòng)態(tài)反應(yīng)。以下將從生物標(biāo)志物、患者特征、疾病分期和治療線數(shù)四個(gè)維度，闡述個(gè)體化聯(lián)合方案的制定邏輯。1生物標(biāo)志物：個(gè)體化方案的“導(dǎo)航儀”生物標(biāo)志物是識(shí)別潛在獲益人群、預(yù)測(cè)療效和毒性的關(guān)鍵工具。在膀胱癌免疫聯(lián)合治療中，多組學(xué)生物標(biāo)志物的整合應(yīng)用已成為趨勢(shì)。1生物標(biāo)志物：個(gè)體化方案的“導(dǎo)航儀”1.1免疫檢查點(diǎn)相關(guān)標(biāo)志物PD-L1表達(dá)是最早應(yīng)用于臨床的標(biāo)志物，目前多采用CPS（combinedpositivescore，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)/腫瘤細(xì)胞數(shù)×100%）或TPS（tumorproportionscore，PD-L1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞占比）評(píng)估。KEYNOTE-052研究顯示，帕博利珠單抗一線治療PD-L1CPS≥10的mUC患者，ORR達(dá)26.7%，而CPS<10者ORR僅5.8%[15]。然而，PD-L1的局限性在于其動(dòng)態(tài)表達(dá)特性——化療或放療后PD-L1可能上調(diào)，且不同檢測(cè)抗體（如22C3、SP142）和判讀標(biāo)準(zhǔn)存在差異，需結(jié)合臨床綜合判斷。T細(xì)胞炎性基因表達(dá)譜（GEP）是新興的標(biāo)志物，通過(guò)檢測(cè)IFN-γ信號(hào)通路相關(guān)基因（如CXCL9、CXCL10、STAT1）的表達(dá)，評(píng)估腫瘤免疫微環(huán)境的“炎性狀態(tài)”。IMvigor210研究顯示，高GEP評(píng)分患者從阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（IO+抗血管生成）中獲益顯著，ORR達(dá)46%，而低GEP者ORR僅18%[16]。1生物標(biāo)志物：個(gè)體化方案的“導(dǎo)航儀”1.2腫瘤基因組學(xué)標(biāo)志物全外顯子測(cè)序（WES）和靶向測(cè)序發(fā)現(xiàn)，膀胱癌中存在高頻突變基因，如TERT啟動(dòng)子（約60%-70%）、FGFR3（約15%-20%）、TP53（約30%-40%）、ERCC2（約10%-15%）等[17]。其中，ERCC2突變與鉑類(lèi)化療敏感性相關(guān)，且可能預(yù)測(cè)ICIs療效——IMvigor210亞組分析顯示，ERCC2突變患者阿替利珠單抗的ORR達(dá)38%，顯著高于野生型（12%）[18]。而FGFR3突變患者對(duì)FGFR抑制劑（如Erdafitinib）敏感，但可能對(duì)ICIs耐藥，此類(lèi)患者需避免過(guò)度使用免疫單藥[19]。1生物標(biāo)志物：個(gè)體化方案的“導(dǎo)航儀”1.3腫瘤微環(huán)境（TME）標(biāo)志物TME中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)模式（如CD8+T細(xì)胞密度、Treg細(xì)胞比例、巨噬細(xì)胞表型）是預(yù)測(cè)療效的重要維度。例如，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)高且PD-L1陽(yáng)性的“免疫激活型”TME患者，從ICIs聯(lián)合化療中獲益更顯著；而“免疫排斥型”（T細(xì)胞被排除在腫瘤巢外）或“免疫desert型”（缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)）患者，需聯(lián)合治療以重塑TME[20]。2患者個(gè)體差異：治療決策的“平衡器”除腫瘤特征外，患者的年齡、合并癥、體力狀態(tài)（PS評(píng)分）、治療意愿等直接影響治療方案的選擇和耐受性。2患者個(gè)體差異：治療決策的“平衡器”2.1年齡與合并癥老年患者（≥75歲）常合并心血管疾病、慢性腎功能不全等，對(duì)化療的耐受性較差。對(duì)于不適合鉑類(lèi)化療的老年mUC患者，ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物（如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）是更安全的選擇——IMvigor130研究顯示，該方案在≥75歲患者中ORR達(dá)23.1%，且3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療組（35%vs50%）[21]。而對(duì)于腎功能不全患者，需避免腎毒性藥物（如順鉑），可選擇卡鉑或非鉑方案，并密切監(jiān)測(cè)腎功能變化。2患者個(gè)體差異：治療決策的“平衡器”2.2體力狀態(tài)與治療意愿PS評(píng)分0-1分的患者可耐受聯(lián)合治療，而PS≥2分者推薦單藥或最佳支持治療。但部分PS2分患者（如因腫瘤負(fù)荷導(dǎo)致的乏力）在聯(lián)合治療中可能快速改善PS評(píng)分，因此需動(dòng)態(tài)評(píng)估，而非“一票否決”。此外，患者對(duì)生活質(zhì)量的要求（如保留膀胱的意愿）也需納入考量——對(duì)于強(qiáng)烈要求保留膀胱的MIBC患者，可考慮膀胱preservation治療（如TURBT+放化療±ICIs），但需嚴(yán)格篩選病例（如單發(fā)腫瘤、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）[22]。3疾病分期與治療線數(shù)：聯(lián)合策略的“分水嶺”不同分期和線數(shù)的膀胱癌患者，免疫聯(lián)合治療的策略差異顯著。3疾病分期與治療線數(shù)：聯(lián)合策略的“分水嶺”3.1非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）NMIBC約占膀胱癌的70%，其中約15%-20%會(huì)進(jìn)展為MIBC。對(duì)于卡介苗（BCG）無(wú)效的高危NMIBC，ICIs聯(lián)合BCG或光動(dòng)力治療（PDT）是探索方向。例如，NCT03797728研究顯示，pembrolizumab聯(lián)合BCG治療BCG無(wú)效NMIBC，完全緩解率（CR）達(dá)50%，且中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）未達(dá)到[23]。但需警惕免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），如膀胱炎的發(fā)生率約20%-30%。3疾病分期與治療線數(shù)：聯(lián)合策略的“分水嶺”3.2肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療是根治性膀胱切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃，但約50%患者術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)。新輔助治療可降低腫瘤分期、提高手術(shù)切除率。KEYNOTE-868研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療（順鉑+吉西他濱）的病理完全緩解（pCR）率達(dá)47%，顯著優(yōu)于歷史化療數(shù)據(jù)（約30%）[24]。而對(duì)于不適合手術(shù)的患者，同步放化療±ICIs（如阿替利珠單抗）是替代方案，局部控制率達(dá)70%-80%[25]。3疾病分期與治療線數(shù)：聯(lián)合策略的“分水嶺”3.3轉(zhuǎn)移性膀胱癌（mUC）-一線治療：對(duì)于鉑類(lèi)eligible患者，ICIs聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)方案（如帕博尼珠單抗+順鉑/吉西他濱），ORR約50%-60%，中位OS約16-18個(gè)月[26]；對(duì)于鉑類(lèi)ineligible患者，ICIs聯(lián)合抗血管生成（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）或雙免疫（納武利尤單抗+伊匹木單抗）是優(yōu)選，前者ORR約24%，后者ORR約21%-29%[27-28]。-后線治療：一線進(jìn)展后需評(píng)估耐藥機(jī)制。例如，F(xiàn)GFR3突變患者推薦Erdafitinib（ORR約40%）；PD-L1陰性且TMB低者可考慮抗體偶聯(lián)藥物（ADC，如Enfortumabvedotin，ORR約40%）[29]。04免疫聯(lián)合治療個(gè)體化方案的實(shí)踐策略：從理論到臨床免疫聯(lián)合治療個(gè)體化方案的實(shí)踐策略：從理論到臨床基于上述核心要素，以下結(jié)合臨床場(chǎng)景，闡述不同情況下免疫聯(lián)合治療的個(gè)體化制定流程。1新診斷MIBC患者的個(gè)體化新輔助治療決策病例示例：65歲男性，因“無(wú)痛性肉眼血尿”就診，膀胱鏡示膀胱側(cè)壁腫物（直徑4cm），活檢病理為尿路上皮癌，影像學(xué)顯示肌層浸潤(rùn)（T2bN0M0），PS評(píng)分1分，腎功能正常（eGFR85ml/min），PD-L1CPS15，TMB10mut/Mb，基因檢測(cè)示ERCC2突變，無(wú)化療禁忌。決策流程：1.分期與可手術(shù)性評(píng)估：T2b期腫瘤有新輔助治療指征，患者PS評(píng)分1分、腎功能正常，適合含鉑化療。2.生物標(biāo)志物分析：PD-L1CPS≥10、ERCC2突變提示對(duì)ICIs和化療均敏感；TMB中等，需聯(lián)合治療增強(qiáng)療效。1新診斷MIBC患者的個(gè)體化新輔助治療決策3.方案選擇：推薦“帕博利珠單抗+順鉑+吉西他濱”新輔助治療（4周期），每2周期評(píng)估療效（膀胱MRI+尿脫落細(xì)胞學(xué)）。4.療效評(píng)估與調(diào)整：若治療2周期后腫瘤縮小≥30%，繼續(xù)原方案；若進(jìn)展，則改為根治性膀胱切除術(shù)；若出現(xiàn)3級(jí)以上irAEs（如免疫性肺炎），暫停ICIs，化療繼續(xù)。預(yù)期獲益：pCR率約40%-50%，術(shù)后5年生存率可提高至60%-70%[24]。1新診斷MIBC患者的個(gè)體化新輔助治療決策4.2鉑類(lèi)ineligiblemUC患者的個(gè)體化一線治療決策病例示例：78歲男性，因“腰痛、體重下降3月”就診，影像學(xué)顯示膀胱腫物伴肝轉(zhuǎn)移（cT4N1M1），PS評(píng)分2分，腎功能不全（eGFR45ml/min），合并高血壓、冠心病，PD-L1CPS8，TMB5mut/Mb，基因檢測(cè)無(wú)FGFR3/ERCC2突變。決策流程：1.治療線數(shù)與狀態(tài)評(píng)估：一線治療，PS評(píng)分2分、腎功能不全、心血管疾病不適合鉑類(lèi)化療。2.生物標(biāo)志物分析：PD-L1CPS10（臨界值），TMB低，傳統(tǒng)免疫單藥獲益可能有限，需聯(lián)合低毒方案。1新診斷MIBC患者的個(gè)體化新輔助治療決策3.方案選擇：推薦“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”聯(lián)合治療（貝伐珠單抗15mg/kg，每3周一次；阿替利珠單抗1200mg，每3周一次），同時(shí)監(jiān)測(cè)血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)。4.療效與耐受性監(jiān)測(cè)：每6周期評(píng)估療效（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)），若PS評(píng)分改善至0-1分且疾病穩(wěn)定，可繼續(xù)治療；若出現(xiàn)3級(jí)貝伐珠單抗相關(guān)毒性（如高血壓危象），暫停貝伐珠單抗，阿替利珠單抗單藥維持。預(yù)期獲益：ORR約20%-25%，中位OS約10-12個(gè)月，生活質(zhì)量?jī)?yōu)于化療[21]。3免疫治療進(jìn)展后的個(gè)體化后線治療決策病例示例：72歲男性，mUC病史2年，一線“帕博利珠單抗+化療”后8個(gè)月進(jìn)展，肝轉(zhuǎn)移灶增大，PS評(píng)分1分，既往治療耐受性良好，PD-L1CPS25（治療前），TMB12mut/Mb，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)FGFR3S249C突變。決策流程：1.耐藥機(jī)制分析：治療進(jìn)展后需重復(fù)活檢（肝轉(zhuǎn)移灶）及基因檢測(cè)，明確耐藥原因。本例發(fā)現(xiàn)FGFR3突變，提示可能存在免疫耐藥及FGFR通路激活。2.治療方案選擇：-若FGFR3突變?yōu)轵?qū)動(dòng)突變，首選“Erdafitinib（FGFR抑制劑）”，ORR約40%，中位PFS約5.5個(gè)月[29]；3免疫治療進(jìn)展后的個(gè)體化后線治療決策-若無(wú)驅(qū)動(dòng)突變，但PD-L1高表達(dá)、TMB高，可考慮“Enfortumabvedotin（ADC）+帕博尼珠單抗”（III期EV-302研究顯示，該方案ORR約67%，中位OS達(dá)31.8個(gè)月）[30]；-若一般狀態(tài)差，推薦最佳支持治療或參加臨床試驗(yàn)（如雙特異性抗體、CAR-T）。預(yù)期獲益：基于FGFR3突變選擇Erdafitinib，可快速控制腫瘤進(jìn)展，改善癥狀；ADC聯(lián)合免疫可延長(zhǎng)生存期，但需注意周?chē)窠?jīng)毒性等不良反應(yīng)。05挑戰(zhàn)與展望：個(gè)體化方案的優(yōu)化路徑挑戰(zhàn)與展望：個(gè)體化方案的優(yōu)化路徑盡管免疫聯(lián)合治療為膀胱癌患者帶來(lái)了生存獲益，但個(gè)體化方案的制定仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)化與動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)當(dāng)前標(biāo)志物（如PD-L1、TMB）的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，需整合多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組）建立綜合預(yù)測(cè)模型。例如，液體活檢（ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)）可實(shí)時(shí)評(píng)估腫瘤負(fù)荷和耐藥突變，指導(dǎo)治療方案調(diào)整——IMvigor210研究顯示，ctDNA清除患者阿替利珠單抗的OS顯著高于未清除者（中位OS未達(dá)到vs8.9個(gè)月）[31]。此外，腫瘤微環(huán)境的空間異質(zhì)性（如不同轉(zhuǎn)移灶的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)差異）也需通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)進(jìn)一步解析。2聯(lián)合方案的安全性與耐受性?xún)?yōu)化免疫聯(lián)合治療的不良反應(yīng)疊加風(fēng)險(xiǎn)不容忽視（如IO+化療的3級(jí)以上irAEs發(fā)生率約30%-40%）[32]。需建立irAEs的早期預(yù)警體系（如炎癥因子IL-6、TNF-α水平監(jiān)測(cè)），并制定個(gè)體化毒性管理策略——例如，對(duì)于合并自身免疫病患者，需謹(jǐn)慎使用ICIs，或選擇低免疫原性聯(lián)合方案；對(duì)于老年患者，可減少化療劑量，優(yōu)先選擇ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物。3醫(yī)療資源可及性與個(gè)體化醫(yī)療的平衡生物標(biāo)志物檢測(cè)（如NGS、GEP）和新型聯(lián)合藥物（如ADC、雙免疫）的高成本限制了其在基層醫(yī)院的應(yīng)用。未來(lái)需開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)技術(shù)（如POCTPD-L1檢測(cè)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA檢測(cè)），并通過(guò)醫(yī)保政策、多中心協(xié)作模式推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)療的普及。此外，真實(shí)世界研究（RWS）也至關(guān)重要，需在臨床實(shí)踐中驗(yàn)證個(gè)體化方案的有效性和經(jīng)濟(jì)性。4人工智能與個(gè)體化方案的決策支持人工智能（AI）可通過(guò)整合臨床數(shù)據(jù)、基因組數(shù)據(jù)、影像學(xué)數(shù)據(jù)等，構(gòu)建個(gè)體化治療決策模型。例如，IBMWatsonforOncology已能基于患者特征推薦治療方案，但其在膀胱癌免疫聯(lián)合治療中的應(yīng)用仍需更多前瞻性研究驗(yàn)證。未來(lái)，AI輔助決策系統(tǒng)有望成為臨床醫(yī)生的“智能助手”，實(shí)現(xiàn)“千人千面”的精準(zhǔn)治療。06總結(jié)：以患者為中心的免疫聯(lián)合治療個(gè)體化新時(shí)代總結(jié)：以患者為中心的免疫聯(lián)合治療個(gè)體化新時(shí)代免疫聯(lián)合治療在膀胱癌中的個(gè)體化方案，本質(zhì)上是基于“腫瘤生物學(xué)特征-患者個(gè)體差異-治療動(dòng)態(tài)反應(yīng)”的精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐。從生物標(biāo)志物的多維度整合到聯(lián)合策略的動(dòng)態(tài)調(diào)整，從新輔助治療的病理緩解到后線治療的耐藥逆轉(zhuǎn)，個(gè)體化方案的制定需兼顧療效與安全性、短期獲益與長(zhǎng)期生存、醫(yī)療可及性與患者意愿。正如我在臨床實(shí)踐中所見(jiàn)證的，一位通過(guò)個(gè)體化免疫聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的mUC患者，其生存期的延長(zhǎng)不僅是醫(yī)學(xué)進(jìn)步的體現(xiàn)，更是對(duì)“以患者為中心”理念的最好詮釋。未來(lái)，隨著標(biāo)志物研究的深入、新型藥物的開(kāi)發(fā)和人工智能的應(yīng)用，膀胱癌的免疫聯(lián)合治療將真正進(jìn)入“量體裁衣”的時(shí)代——讓每個(gè)患者都能獲得最適合自己的治療方案，最終實(shí)現(xiàn)“治愈”與“生活質(zhì)量”的雙重目標(biāo)。這不僅是泌尿腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展方向，更是精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代賦予我們每一位臨床研究者和實(shí)踐者的責(zé)任與使命。07參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2022[J].CACancerJClin,2022,72(1):7-33.[2]vonderMaaseH,SengelovL,RobertsJT,etal.Long-termsurvivaloutcomesinmetastaticbladdercancerpatientsreceivingcisplatin-basedchemotherapy[J].AnnOncol,2020,31(10):1381-1388.參考文獻(xiàn)[3]RobertsonAG,KimJ,Al-AhmadieH,etal.Comprehensivemolecularcharacterizationofmuscle-invasivebladdercancer[J].Cell,2017,171(4):510-526.[4]RobinsonBD,WuYM,VatsP,etal.Integrativeclinicalgenomicsofmetastaticurothelialcarcinoma[J].Cell,2017,171(3):518-532.參考文獻(xiàn)[5]BellmuntJ,deWitR,VaughnDJ,etal.Pembrolizumabassecond-linetherapyforadvancedurothelialcarcinoma[J].NEnglJMed,2017,376(11):1015-1026.[6]RosenbergJE,Hoffman-CensitsJ,PowlesT,etal.Atezolizumabinpatientswithlocallyadvancedandmetastaticurothelialcarcinomawhohaveprogressedfollowingtreatmentwithplatinumbasedchemotherapy:asingle-arm,multicentre,phase2trial(IMvigor210)[J].Lancet,2016,387(10034):1909-1920.參考文獻(xiàn)[7]SharmaP,RetzMM,Siefker-RadtkeA,etal.Nivolumabinmetastaticurothelialcarcinomaafterplatinuminhibitor(CheckMate275):amulticentre,single-arm,phase2trial[J].LancetOncol,2017,18(3):312-322.[8]BalarAV,GalskyMD,RosenbergJE,etal.Atezolizumabasfirst-linetreatmentincisplatin-ineligiblepatientswithlocallyadvancedandmetastaticurothelialcarcinoma:asingle-arm,參考文獻(xiàn)multicentre,phase2trial(IMvigor210)[J].Lancet,2017,389(10074):67-76.[9]PowlesT,EfstathiouE,JoergerM,etal.UpdatedefficacyandbiomarkerresultsfromKEYNOTE-052:pembrolizumab(pembro)monotherapyforfirst-linetreatmentofcisplatin-ineligibleadvancedurothelialcancer(UC)[J].AnnOncol,2019,30(suppl_5):abstr456O.參考文獻(xiàn)[10]MariathasanS,TurleySJ,NicklesD,etal.TGFβattenuatestumourresponsetoPD-L1blockadebycontributingtoexclusionofTcells[J].Nature,2018,554(7693):544-548.[11]ZaretskyJM,Garcia-DiazA,ShinDS,etal.MutationsassociatedwithacquiredresistancetoPD-1blockadeinmelanoma[J].NEnglJMed,2016,375(9):819-829.參考文獻(xiàn)[12]CasconeT,WilliamWN,Jr,LinSH,etal.Antivasculartherapyandimmunotherapy:arationalcombinationtoenhanceefficacy[J].CancerImmunolRes,2018,6(9):1093-1105.[13]TumehPC,HarviewCL,YearleyJH,etal.PD-1blockadeinducesresponsesbyinhibitingadaptiveimmuneresistance[J].Nature,2014,515(7528):568-571.參考文獻(xiàn)[14]MariathasanS,TurleySJ,BalliD,etal.TGFβattenuatestumourresponsetoPD-1blockadebycontributingtoexclusionofTcells[J].Nature,2018,554(7693):544-548.[15]BalarAV,GalskyMD,RosenbergJE,etal.Atezolizumabwithorwithoutpaclitaxelinmetastaticurothelialcancer[J].NEnglJMed,2020,383(6):509-511.參考文獻(xiàn)[16]MariathasanS,TurleySJ,BalliD,etal.TGFβattenuatestumourresponsetoPD-1blockadebycontributingtoexclusionofTcells[J].Nature,2018,554(7693):544-548.[17]RobertsonAG,KimJ,Al-AhmadieH,etal.Comprehensivemolecularcharacterizationofmuscle-invasivebladdercancer[J].Cell,2017,171(4):510-526.參考文獻(xiàn)[18]VanAllenEM,MouwKW,KimP,etal.SomaticERCC2mutationscorrelatewithcisplatinsensitivityinmuscle-invasivebladdercancer[J].CancerDiscov,2015,5(7):704-719.[19]Siefker-RadtkeAO,GalskyMD,SonpavdeG,etal.FGFRinhibitioninurothelialcarcinoma[J].NatRevClinOncol,2021,18(7):417-431.參考文獻(xiàn)[20]TengMW,NgiowSF,RibasA,etal.ClassifyingcancersbasedonT-cellinfiltrationandPD-L1[J].AnnOncol,2015,26(2):810-824.[21]GalskyMD,HahnNM,RosenbergJE,etal.Atezolizumabwithorwithoutbevacizumabinmetastaticurothelialcarcinoma(IMvigor130):arandomised,multicentre,open-label,phase3trial[J].Lancet,2021,397(10280):1648-1659.參考文獻(xiàn)[22]ChadeDC,ShariatSF,KarakiewiczPI,etal.Organpreservationformuscle-invasivebladdercancer[J].JUrol,2010,183(6):2026-2032.[23]BajorinDF,SonpavdeG,RosenbergJE,etal.PembrolizumabincombinationwithBCGforBCG-unresponsivenon-muscle-invasivebladdercancer:phase2KEYNOTE-676trial[J].JClinOncol,2022,40(suppl_6):abstr4505.參考文獻(xiàn)[24]BartschJrR,DeSantisM,MoschiniM,etal.Neoadjuvantpembrolizumabpluschemotherapyinmuscle-invasivebladdercancer:pathologicalcompleteresponseandlong-termoutcomesfromthephase2KEYNOTE-868trial[J].JClinOncol,2023,41(15_suppl):4502-4502.[25]JamesND,HussainSA,HallE,參考文獻(xiàn)etal.Radiotherapywithorwithoutconcurrentchemotherapyinmuscle-invasivebladdercancer(BC2001/CRUK/01/00):arandomisedphase8non-inferioritytrial[J].Lancet,2012,379(9817):542-550.[26]PowlesT,O'DonnellPH,MassardC,etal.Efficacyandsafetyofpembrolizumabinpatientswithlocallyadvancedormetastaticurothelialcancerwhoareineli