第六章

溶血性貧血第一節(jié)概述第二節(jié)遺傳性球形紅細胞增多癥第三節(jié)

紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥第四節(jié)血紅蛋白病第五節(jié)自身免疫性溶血性貧血第六節(jié)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥概述第一節(jié)重點難點熟悉了解掌握溶血性貧血的病理生理變化、實驗室檢查及其對臨床診斷的意義；急、慢性溶血性貧血的特點；血管內(nèi)、外溶血性貧血的特點

溶血性貧血的病因及分類溶血性貧血的治療原則1.溶血（hemolysis）

紅細胞遭到破壞，壽命縮短的過程。2.溶血性貧血（hemolytic

anemia，HA）

骨髓具有正常造血6～8倍的代償能力，當(dāng)溶血超過骨髓的代償能力，引起的貧血。3.溶血狀態(tài)（hemolytic

state）

溶血發(fā)生而骨髓能夠代償時，可無貧血，稱為溶血狀態(tài)。一、定義1.按發(fā)病和病情①急性溶血；②慢性溶血。2.按溶血部位①血管內(nèi)溶血；②血管外溶血。3.按病因①紅細胞自身異常（多為遺傳性）；②紅細胞外部因素所致（多為獲得性）。二、分類（一）紅細胞自身異常所致的HA1.膜的缺陷遺傳性球形紅細胞增多癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。2.酶的缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥等。3.遺傳性珠蛋白生成障礙即血紅蛋白?。?）珠蛋白肽鏈合成數(shù)量異常：地中海貧血。（2）珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常：異常血紅蛋白病。二、分類——病因分類（二）紅細胞外部因素所致的HA1.免疫性因素①自身免疫性溶血性貧血（AIHA）；②同種免疫性溶血性貧血：新生兒溶血癥；血型不合的輸血反應(yīng)。2.血管性①微血管病性HA

：DIC、TTP/HUS等；②瓣膜病：人工心臟瓣膜；③血管壁受到反復(fù)擠壓：如行軍性血紅蛋白尿。二、分類——病因分類（二）紅細胞外部因素所致的HA3.生物因素蛇毒、瘧疾、黑熱病等。4.理化因素①大面積燒傷、血漿中滲透壓改變；②苯肼、亞硝酸鹽類等中毒。二、分類——病因分類生理情況下紅細胞被破壞后的代謝

血管內(nèi)溶血和血管外溶血發(fā)病機制三、發(fā)病機制1.急性溶血性貧血（1）頭痛、嘔吐、高熱；（2）腰背四肢酸痛；（3）血紅蛋白尿；（4）面色蒼白與黃疸；（5）嚴重者有周圍循環(huán)衰竭、急性腎衰竭。

2.慢性溶血性貧血①貧血；②黃疸；③肝脾腫大。四、臨床表現(xiàn)五、實驗室檢查篩查試驗(確定是否存在溶血及溶血部位)①紅細胞破壞增加的檢查②紅系代償性增生的檢查特殊檢查(確立病因和鑒別診斷)各種溶血性貧血的特殊檢查(詳見各論)五、實驗室檢查紅細胞破壞增加的檢查

紅系代償性增生的檢查

膽紅素代謝

血游離膽紅素升高

網(wǎng)織紅細胞計數(shù)

升高尿膽原升高

外周血涂片

可見有核紅細胞

尿膽紅素陰性

骨髓檢查紅系增生旺盛

血漿游離血紅蛋白＊

升高粒紅比例降低或倒置

血清結(jié)合珠蛋白＊

降低尿血紅蛋白＊

陽性尿含鐵血黃素＊

陽性外周血涂片

破碎和畸形紅細胞升高紅細胞壽命測定（51Cr標記）

縮短（臨床較少應(yīng)用）＊為血管內(nèi)溶血的實驗室檢查溶血性貧血的篩查試驗五、實驗室檢查紅細胞碎片Howell-Jolly小體cabot環(huán)溶血性貧血篩查試驗——外周血涂片口形紅細胞球形紅細胞棘形紅細胞1.確定HA的存在及溶血部位（1）臨床表現(xiàn)。（2）實驗室檢查有貧血、紅細胞破壞增多、骨髓紅系代償性增生的證據(jù)。2.確定HA的病因和類型（1）家族史。（2）實驗室的特殊檢查。

六、診斷1.病因治療針對HA發(fā)病機制的治療。2.對癥治療針對貧血及HA引起的并發(fā)癥等的治療。

七、治療1.溶血性貧血是指由于各種原因?qū)е碌募t細胞壽命縮短，超過骨髓代償能力所引起的貧血。2.按發(fā)病及病情分為急性溶血和慢性溶血；按溶血的部位分為血管內(nèi)溶血和血管外溶血；按病因分為紅細胞自身異常和紅細胞外部異常所致的溶血性貧血，除陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥外紅細胞自身異常都是先天性的。3.貧血、黃疸和脾腫大是慢性血管外溶血的特征，出現(xiàn)血紅蛋白尿提示血管內(nèi)溶血。4.溶血性貧血的診斷步驟：確定是否為溶血性貧血，溶血的部位及病因。遺傳性球形紅細胞增多癥第二節(jié)重點難點熟悉了解遺傳性球形紅細胞增多癥的診斷要點遺傳性球形紅細胞增多癥的發(fā)病機制遺傳性球形紅細胞增多癥（hereditaryspherocytosis，HS）是一種遺傳性紅細胞膜缺陷導(dǎo)致的溶血性貧血，其主要特征是間斷出現(xiàn)的溶血性貧血、不同程度的脾腫大、外周血涂片可見球形紅細胞增多、紅細胞滲透脆性增高、脾切除效果好。一、概念多數(shù)呈常染色體顯性遺傳少數(shù)呈常染色體隱性遺傳無家族史者可能由新的基因突變所致二、病因和發(fā)病機制1.家族史半數(shù)有陽性家族史。2.年齡任何年齡均可發(fā)病，青壯年多見。3.臨床表現(xiàn)反復(fù)發(fā)生的溶血性貧血、間歇性黃疸、不同程度的脾大。由于遺傳方式和紅細胞膜骨架蛋白異常程度不同，病情異質(zhì)性很大。三、臨床表現(xiàn)4.常見并發(fā)癥膽囊結(jié)石（50%）。5.少見并發(fā)癥下肢復(fù)發(fā)性潰瘍、慢性紅斑性皮炎、痛風(fēng)、髓外造血性腫塊。6.其他嚴重者常因感染誘發(fā)危象，如溶血危象、再障危象。飲食中葉酸供給不足或機體對葉酸需求增加可誘發(fā)巨幼細胞性貧血危象。

三、臨床表現(xiàn)1.血象（1）輕中度貧血，少數(shù)輕者可無貧血，網(wǎng)織紅細胞比例增多。（2）紅細胞形態(tài)學(xué)：MCV正?；蜉p度減低，血涂片可見小球形紅細胞增多，多在10%以上。（3）白細胞和血小板正常。2.骨髓象增生性貧血骨髓象。3.紅細胞破壞增加的檢查血清膽紅素增加，以非結(jié)合膽紅素為主。尿膽原增加。四、實驗室檢查正常人外周血涂片

HS者血涂片可見球形紅細胞增多四、實驗室檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）4.紅細胞滲透脆性試驗異常球形紅細胞對低滲鹽水耐受性較正常細胞差，即滲透脆性增高。四、實驗室檢查開始溶血完全溶血正常紅細胞0.45%鹽水0.30%鹽水球形紅細胞0.50%~0.75%鹽水0.40%鹽水5.紅細胞膜蛋白組分分析和基因分析（一）診斷1.陽性家族史，2.HS的臨床表現(xiàn)和血管外溶血為主的實驗室依據(jù)，3.紅系破壞過多和紅系代償性增生的證據(jù)，4.外周血小球形紅細胞增多（大于10%），5.紅細胞滲透脆性增加。五、診斷與鑒別診斷（二）鑒別診斷1.若家族史陰性，需排除自身免疫性溶血性貧血等原因造成的繼發(fā)性球形紅細胞增多。2.部分不典型病人診斷需要借助更多實驗，如紅細胞膜蛋白組分分析、基因分析。五、診斷與鑒別診斷（一）脾切除（1）術(shù)后90%的病人貧血及黃疸可改善，但球形細胞依然存在。（2）嚴格掌握適應(yīng)證：兒童重型HS，手術(shù)時機盡可能延遲到6歲以上；年長兒和成人HS，如病情輕微無需輸血，則無強烈手術(shù)指征。（3）術(shù)式首選腹腔鏡切脾，脾臟次全切除術(shù)也是一種選擇。手術(shù)前、后需按期接種疫苗。（二）其他貧血嚴重時輸注紅細胞，注意補充葉酸，以防葉酸缺乏而加重貧血或誘發(fā)危象。六、治療1.遺傳性球形紅細胞增多癥是一種遺傳性紅細胞膜缺陷導(dǎo)致的溶血性貧血。2.主要特征是間斷出現(xiàn)的溶血性貧血、不同程度的脾腫大、外周血涂片可見球形紅細胞增多、紅細胞滲透脆性增高。3.脾切除效果好。紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥第三節(jié)重點難點了解葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥的發(fā)病機制、臨床分類及實驗室檢查紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥（erythrocyteglucose-6-phosphatedehydrogenasedeficiency）是指參與紅細胞磷酸戊糖旁路代謝的G-6-PD活性降低和（或）酶性質(zhì)改變導(dǎo)致的以溶血為主要表現(xiàn)的一種遺傳性疾病。一、概念1.X連鎖不完全顯性遺傳，男多于女。2.G-6-PD缺乏導(dǎo)致紅細胞不能產(chǎn)生足夠的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），還原型谷胱甘肽（GSH）顯著減少，使紅細胞對氧化的攻擊敏感性增高，Hb的巰基遭受氧化損傷，形成高鐵血紅蛋白和變性Hb，沉積在紅細胞膜形成海因小體（Heinzbody），紅細胞變形性下降，被單核-巨噬細胞吞噬破壞發(fā)生血管外溶血；而細胞膜脂質(zhì)的過氧化作用則是血管內(nèi)溶血急性發(fā)作的主要因素。二、發(fā)病機制磷酸戊糖途徑三、臨床表現(xiàn)根據(jù)溶血發(fā)生時的誘因不同分為以下五種臨床類型：1.藥物性溶血性貧血。

2.蠶豆病。

3.新生兒高膽紅素血癥。4.先天性非球形紅細胞性溶血性貧血。5.其他誘因（感染、糖尿病酮癥酸中毒）。1.G-6-PD活性篩選試驗：國內(nèi)常用高鐵血紅蛋白還原試驗、熒光斑點試驗、硝基四氮唑藍紙片法；可半定量判定G-6-PD活性，分為正常、中度及嚴重異常。2.紅細胞G-6-PD活性定量測定有多種方法，是主要的和最可靠的診斷依據(jù)。3.基因突變型分析用于鑒定G-6-PD基因突變的類型和多態(tài)性，也可用于產(chǎn)前診斷。4.紅細胞海因小體（Heinzbody）生成試驗G-6-PD缺乏的紅細胞內(nèi)可見海因小體，計數(shù)＞5%有診斷意義。但該試驗缺乏特異性，也可見于其他原因引起的溶血。四、實驗室檢查1.G-6-PD缺乏癥的診斷主要依靠實驗室證據(jù)。2.對于有陽性家族史，病史中有急性溶血特征，有食蠶豆或服藥等誘因者，應(yīng)考慮本病并進行相關(guān)檢查。3.如篩選試驗中有兩項中度異?；蛞豁棁乐禺惓?，或定量測定異常即可確立診斷。五、診斷1.沒有外源性氧化劑作用的情況下，絕大多數(shù)G-6-PD缺陷者的紅細胞表現(xiàn)正常，不需要治療。2.防治原則①避免氧化劑的攝入；②積極控制感染；③對癥治療。3.急性溶血者，去除誘因，注意糾正水電解質(zhì)、酸堿失衡和腎功能不全等；輸注紅細胞（避免親屬血）可改善病情。4.患本病的新生兒發(fā)生溶血伴核黃疸

換血、光療或苯巴比妥注射。六、治療G-6-PD缺乏癥指參與紅細胞磷酸戊糖旁路代謝的G-6-PD活性降低和/或酶性質(zhì)改變導(dǎo)致的以溶血為主要表現(xiàn)的一種遺傳性疾病。根據(jù)溶血發(fā)生時的誘因不同分為以下五種臨床類型：藥物或氧化劑誘發(fā)的溶血性貧血、感染期間發(fā)生的溶血性貧血、蠶豆病、新生兒黃疸、慢性非球形紅細胞性溶血性貧血。G-6-PD缺陷本身不需要治療，防治原則為避免氧化劑的攝入、積極控制感染和對癥治療。血紅蛋白病第四節(jié)重點難點熟悉了解掌握珠蛋白生成障礙性貧血、異常血紅蛋白病及其常見類型血紅蛋白病的分類珠蛋白生成障礙性貧血、異常血紅蛋白病的發(fā)病機制、特異性實驗室檢查及診斷1.概念：紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是一組遺傳性溶血性貧血。2.分類：珠蛋白肽鏈數(shù)量異常（珠蛋白生成障礙性貧血）；珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常（異常血紅蛋白?。?。3.血紅蛋白組成：血紅素和珠蛋白。每一個血紅蛋白含有2對珠蛋白肽鏈，一對為α鏈（α鏈和ξ鏈），另一對為非α鏈（ε、β、γ及δ鏈）。每一條肽鏈和一個血紅素連接，構(gòu)成一個血紅蛋白單體。4.血紅蛋白類型：人類血紅蛋白由2對（4條）血紅蛋白單體聚合而成。正常人出生后有3種血紅蛋白：①血紅蛋白A（HbA，α2β2，占95％以上）；②血紅蛋白A2（HbA2，α2δ2，占2％～3％）；③胎兒血紅蛋白（HbF，α2γ2，約占1％）。一、概述概念：因某個或多個珠蛋白基因異常引起一種或一種以上珠蛋白肽鏈合成減少或缺乏，導(dǎo)致珠蛋白鏈比例失衡，引起正常血紅蛋白合成不足和過剩的珠蛋白肽鏈在紅細胞內(nèi)聚集形成不穩(wěn)定產(chǎn)物。前者引起小細胞低色素性貧血，后者可導(dǎo)致無效紅細胞生成（骨髓內(nèi)破壞）及溶血。分類：α、β、δ、δβ和γβ珠蛋白生成障礙性貧血，最常見的為α和β珠蛋白生成障礙性貧血。二、珠蛋白生成障礙性貧血（一）α珠蛋白生成障礙性貧血1.靜止型（1個α基因異常）、標準型（2個α基因異常）無明顯臨床表現(xiàn)，紅細胞呈小細胞低色素性，血紅蛋白電泳無異常發(fā)現(xiàn)。2.HbH?。?個α基因異常）貧血輕到中度，伴肝脾大和黃疸，少數(shù)貧血可達重度；紅細胞低色素性明顯，靶形細胞可見，紅細胞滲透脆性降低；可見大量HbH包涵體，血紅蛋白電泳分析HbH占5%～40%。3.HbBart胎兒水腫綜合征（4個α基因異常）最嚴重的類型，α鏈絕對缺乏，γ鏈自相聚合成HbBart（γ4）；臨床上表現(xiàn)為胎兒水腫綜合征，多在妊娠30～40周宮內(nèi)死亡或產(chǎn)后數(shù)小時死亡；血紅蛋白電泳見HbBart占80％～100％。（二）β珠蛋白生成障礙性貧血1.輕型臨床可無癥狀或輕度貧血，偶有輕度脾大；血紅蛋白電泳HbA2＞3.5%（4%～8%），HbF正?；蜉p度增加（小于5％）。2.中間型中度貧血，脾大；可見靶形細胞，紅細胞呈小細胞低色素性；HbF可達10％。3.重型（Cooley貧血）父母均有珠蛋白生成障礙性貧血?；純撼錾蟀肽曦氀M行性加重，黃疸及肝、脾大；生長發(fā)育遲緩，骨質(zhì)疏松；特殊面容。X線檢查見特征性骨質(zhì)改變；呈小細胞低色素性貧血，靶形細胞占10％～35％；骨髓紅系造血顯著增生，細胞外鐵及內(nèi)鐵增多；血紅蛋白電泳HbF高達30%～90%，HbA多低于40％甚至0；紅細胞滲透脆性明顯減低。1.一組遺傳性珠蛋白鏈結(jié)構(gòu)異常的血紅蛋白??；絕大多數(shù)為常染色體顯性遺傳病。2.90%以上表現(xiàn)為單個氨基酸替代，其余少見的異常包括雙氨基酸的替代、缺失、插入、鏈延伸、鏈融合；結(jié)構(gòu)異?？砂l(fā)生于任何一種珠蛋白鏈，但以β珠蛋白鏈受累為常見。3.肽鏈結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致血紅蛋白功能和理化性質(zhì)的變化或異常，表現(xiàn)為溶解度降低形成聚集體（如血紅蛋白S）、氧親和力變化、形成不穩(wěn)定血紅蛋白或高鐵血紅蛋白等，以溶血、發(fā)紺、血管阻塞為主要臨床表現(xiàn)。三、異常血紅蛋白?。ㄒ唬╃牋罴毎氀?.又稱血紅蛋白S（HbS）病，主要見于黑人，以常染色體顯性方式遺傳。因β珠蛋白鏈第6位谷氨酸被纈氨酸替代所致；HbS在缺氧情況下形成溶解度很低的螺旋形多聚體，使紅細胞扭曲成鐮狀細胞（鐮變）。2.主要癥狀為：①溶血：黃疸、貧血及肝、脾腫大；②急性事件：血管阻塞危象最為常見，可造成肢體或臟器的疼痛或功能障礙甚至壞死，其它急性事件包括再障危象、巨幼細胞危象、脾扣留危象、溶血危象。3.紅細胞鐮變試驗時可見大量鐮狀紅細胞、血紅蛋白電泳發(fā)現(xiàn)HbS將有助于診斷。4.本病治療主要是對癥治療，包括各種急性事件、危象的預(yù)防和處理，抗感染、補液和輸血等，羥基脲能夠誘導(dǎo)HbF合成，HbF有抗鐮變作用，可以在一定程度上緩解病情和疼痛；異基因造血干細胞移植為根治本病的措施；多次輸血的病人需注意鐵過載。（二）不穩(wěn)定血紅蛋白病1.本病是由于珠蛋白鏈氨基酸替換或缺失導(dǎo)致血紅蛋白空間構(gòu)象改變，形成不穩(wěn)定血紅蛋白，約有120余種。2.不穩(wěn)定的珠蛋白鏈在細胞內(nèi)發(fā)生沉淀，使紅細胞變形性降低和膜通透性增加，易于在脾臟內(nèi)被破壞；輕者無貧血，發(fā)熱或氧化性藥物可誘發(fā)溶血。3.本病呈常染色體顯性遺傳，雜合子發(fā)病。4.病人海因小體生成試驗陽性，異丙醇試驗及熱變性試驗陽性。5.本病一般不需特殊治療，控制感染和避免服用磺胺類及其他氧化藥物。（三）血紅蛋白M病1.本病是由于珠蛋白肽鏈發(fā)生氨基酸替代，使血紅素的鐵易于氧化為高鐵（Fe3+）狀態(tài)，至今共發(fā)現(xiàn)7種變異類型。2.本病的發(fā)病率很低，為常染色體顯性遺傳，病人均為雜合子型。3.病人可有發(fā)紺，溶血多不明顯。4.實驗室