甲狀腺腫瘤病理演講人：日期:CONTENTS目錄01030402概述與分類病理分型特征診斷技術(shù)方法分子病理機(jī)制05鑒別診斷要點(diǎn)06臨床病理關(guān)聯(lián)01概述與分類甲狀腺腫瘤定義與流行病學(xué)甲狀腺腫瘤定義甲狀腺腫瘤是指甲狀腺組織內(nèi)異常細(xì)胞增殖形成的占位性病變，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊，其生物學(xué)行為從良性腺瘤到高度惡性未分化癌不等。病理學(xué)特征包括濾泡上皮或C細(xì)胞來(lái)源的克隆性增生，常伴隨分子遺傳學(xué)異常如BRAF、RAS等基因突變。030201流行病學(xué)特征甲狀腺腫瘤發(fā)病率存在顯著地域差異，沿海高碘地區(qū)以乳頭狀癌為主，內(nèi)陸低碘區(qū)域?yàn)V泡癌比例較高。女性發(fā)病率約為男性的3倍，可能與雌激素受體表達(dá)相關(guān)。環(huán)境因素如輻射暴露與特定亞型發(fā)生明確相關(guān)。臨床檢出率提升隨著高分辨率超聲技術(shù)的普及，甲狀腺微小癌檢出率顯著上升，但多數(shù)表現(xiàn)為惰性生物學(xué)行為，這引發(fā)了關(guān)于過(guò)度診斷和治療策略優(yōu)化的學(xué)術(shù)討論。良惡性腫瘤核心區(qū)別組織學(xué)浸潤(rùn)特征良性腺瘤具有完整包膜且無(wú)血管/包膜浸潤(rùn)，而惡性腫瘤呈現(xiàn)濾泡結(jié)構(gòu)破壞、核異型性及明確浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式。乳頭狀癌特有的毛玻璃樣核和核溝是重要鑒別點(diǎn)。轉(zhuǎn)移潛能差異良性腫瘤僅局部膨脹性生長(zhǎng)，惡性腫瘤可通過(guò)淋巴道（乳頭狀癌）或血道（濾泡癌）轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中甲狀腺球蛋白陽(yáng)性是惡性腫瘤的確定性證據(jù)。分子標(biāo)志物差異BRAFV600E突變?cè)谌轭^狀癌中檢出率達(dá)60%，而良性結(jié)節(jié)多為RAS家族突變。RET/PTC重排僅見(jiàn)于惡性病變，TERT啟動(dòng)子突變提示高侵襲性表型。包括分化型（乳頭狀癌、濾泡癌）、低分化癌和未分化癌三大譜系，其中乳頭狀癌進(jìn)一步分為經(jīng)典型、濾泡亞型等15種變型，各亞型具有獨(dú)特的預(yù)后特征。WHO病理分類框架上皮源性腫瘤分類涵蓋髓樣癌（C細(xì)胞來(lái)源）、淋巴瘤及間葉組織腫瘤。髓樣癌需通過(guò)降鈣素免疫組化確診，遺傳性病例需篩查RET原癌基因種系突變。非上皮性腫瘤分類新版分類將NTRK融合陽(yáng)性腫瘤、高細(xì)胞亞型乳頭狀癌等分子-形態(tài)學(xué)關(guān)聯(lián)實(shí)體單獨(dú)列出，強(qiáng)調(diào)分子檢測(cè)在病理診斷中的必要性。分子分型整合02病理分型特征乳頭狀癌形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)核特征性改變?nèi)轭^狀結(jié)構(gòu)形成砂粒體存在浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式腫瘤組織形成復(fù)雜分支的乳頭狀結(jié)構(gòu)，表面被覆單層或多層腫瘤性上皮細(xì)胞，間質(zhì)血管豐富。約50%病例在間質(zhì)或乳頭軸心中可見(jiàn)同心圓狀鈣化砂粒體，這是重要的輔助診斷指標(biāo)。腫瘤常突破包膜向周圍甲狀腺組織浸潤(rùn)，可伴有纖維化反應(yīng)和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。腫瘤細(xì)胞核呈毛玻璃樣變，核溝明顯，可見(jiàn)核內(nèi)假包涵體，這是乳頭狀癌最具診斷價(jià)值的形態(tài)學(xué)特征。1234濾泡結(jié)構(gòu)分化血管/包膜浸潤(rùn)細(xì)胞異型性免疫組化特征腫瘤由大小不一的濾泡構(gòu)成，濾泡內(nèi)含有膠質(zhì)，但缺乏乳頭狀癌的特征性核改變。腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)輕度至中度異型，核分裂象少見(jiàn)，膠質(zhì)含量通常較正常甲狀腺組織減少。診斷必須證實(shí)腫瘤細(xì)胞穿透血管壁或完整突破包膜，這是與良性濾泡性腺瘤鑒別的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞表達(dá)甲狀腺球蛋白和TTF-1，但降鈣素陰性，有助于與髓樣癌鑒別。濾泡狀癌診斷要點(diǎn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)降鈣素、CEA和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如Syn、CgA，而甲狀腺球蛋白陰性。髓樣癌免疫表型由高度異型的上皮細(xì)胞組成，可見(jiàn)梭形細(xì)胞、巨細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞分化，核分裂活躍，壞死常見(jiàn)。未分化癌形態(tài)特征01020304腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢狀或片狀排列，細(xì)胞形態(tài)較一致，間質(zhì)常有淀粉樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽(yáng)性。髓樣癌組織學(xué)特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞通常不表達(dá)甲狀腺特異性標(biāo)志物，可部分表達(dá)廣譜CK，p53常呈強(qiáng)陽(yáng)性。未分化癌免疫特征髓樣癌與未分化癌特征03診斷技術(shù)方法細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNAC）技術(shù)操作原理與優(yōu)勢(shì)通過(guò)細(xì)針抽取甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行涂片染色檢查，具有創(chuàng)傷小、成本低、可重復(fù)性高的特點(diǎn)，是甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性篩查的首選方法。取決于穿刺部位準(zhǔn)確性、細(xì)胞學(xué)涂片質(zhì)量及病理醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，對(duì)濾泡性腫瘤的鑒別存在局限性，需結(jié)合分子檢測(cè)輔助診斷。適用于直徑≥1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，或伴有超聲可疑特征（如微鈣化、邊緣不規(guī)則）的較小結(jié)節(jié)，可顯著減少不必要的手術(shù)切除。診斷準(zhǔn)確性影響因素臨床適應(yīng)癥標(biāo)本處理標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)切除標(biāo)本需按解剖位置標(biāo)記后固定，避免擠壓偽影，確保組織完整性以評(píng)估包膜侵犯、血管浸潤(rùn)等關(guān)鍵指標(biāo)。組織活檢病理流程切片制備與染色采用石蠟包埋連續(xù)切片，常規(guī)HE染色結(jié)合特殊染色（如PAS顯示膠質(zhì)），必要時(shí)進(jìn)行全切片數(shù)字化掃描便于遠(yuǎn)程會(huì)診。診斷分級(jí)系統(tǒng)依據(jù)WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，明確腫瘤組織學(xué)類型（如乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌等），并采用CAP協(xié)議報(bào)告浸潤(rùn)范圍、切緣狀態(tài)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。免疫組化標(biāo)志物應(yīng)用甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）和甲狀腺球蛋白（Tg）用于確認(rèn)甲狀腺來(lái)源；降鈣素和CEA聯(lián)合檢測(cè)輔助髓樣癌診斷。特異性標(biāo)志物組合BRAFV600E突變檢測(cè)通過(guò)VE1抗體免疫組化實(shí)現(xiàn)，與乳頭狀癌侵襲性亞型相關(guān)；PD-L1表達(dá)評(píng)估為免疫治療提供潛在靶點(diǎn)。分子病理關(guān)聯(lián)指標(biāo)HBME-1和Galectin-3高表達(dá)提示惡性傾向，CK19彌漫強(qiáng)陽(yáng)性支持乳頭狀癌診斷，需結(jié)合形態(tài)學(xué)避免過(guò)度解讀。鑒別診斷應(yīng)用04分子病理機(jī)制BRAFV600E突變檢測(cè)RAS基因家族突變分析BRAFV600E突變是甲狀腺乳頭狀癌中最常見(jiàn)的分子改變，檢測(cè)該突變有助于明確診斷和評(píng)估腫瘤的侵襲性潛力。NRAS、HRAS和KRAS基因突變?cè)跒V泡性甲狀腺腫瘤中較為常見(jiàn)，檢測(cè)這些突變有助于鑒別良惡性腫瘤和指導(dǎo)臨床決策。BRAF/RAS基因突變檢測(cè)分子檢測(cè)技術(shù)選擇可采用Sanger測(cè)序、實(shí)時(shí)熒光PCR或二代測(cè)序等方法進(jìn)行檢測(cè)，不同技術(shù)的靈敏度和特異性各有特點(diǎn)，需根據(jù)實(shí)驗(yàn)室條件選擇適當(dāng)方法。臨床意義解讀BRAF突變與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而RAS突變?cè)跒V泡型腫瘤中的意義仍需更多研究數(shù)據(jù)支持。RET/PTC重排意義RET/PTC重排多見(jiàn)于放射線暴露相關(guān)的甲狀腺乳頭狀癌，且與經(jīng)典組織學(xué)亞型密切相關(guān)，具有診斷提示價(jià)值。RET原癌基因與多種伴侶基因發(fā)生染色體重排，導(dǎo)致RET酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域異常激活，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展?？刹捎脽晒庠浑s交(FISH)、逆轉(zhuǎn)錄PCR或二代測(cè)序等方法檢測(cè)，F(xiàn)ISH具有較高的特異性和可重復(fù)性。針對(duì)RET融合蛋白的靶向藥物如Selpercatinib已顯示出良好療效，檢測(cè)重排可為晚期患者提供治療選擇。RET/PTC重排發(fā)生機(jī)制臨床病理相關(guān)性檢測(cè)方法比較治療指導(dǎo)價(jià)值分子分型與靶向治療分子分型系統(tǒng)建立基于BRAF、RAS、RET/PTC等遺傳改變可將甲狀腺癌分為不同分子亞型，各亞型具有獨(dú)特的臨床病理特征和預(yù)后意義。01靶向藥物開(kāi)發(fā)策略針對(duì)MAPK通路、PI3K通路等關(guān)鍵信號(hào)通路的抑制劑已在臨床試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤活性，如索拉非尼、樂(lè)伐替尼等多激酶抑制劑。耐藥機(jī)制研究長(zhǎng)期靶向治療可能導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥突變，如BRAF抑制劑可誘導(dǎo)MAPK通路反饋性激活，需探索聯(lián)合治療策略克服耐藥。個(gè)體化治療決策整合分子分型結(jié)果與臨床病理特征，可為晚期甲狀腺癌患者制定精準(zhǔn)的治療方案，提高治療效果并減少不必要的毒性。02030405鑒別診斷要點(diǎn)組織學(xué)特征差異濾泡腺瘤通常表現(xiàn)為包膜完整、細(xì)胞排列規(guī)則且無(wú)血管或包膜侵犯，而濾泡癌則顯示包膜浸潤(rùn)、血管侵犯或細(xì)胞異型性等惡性特征。分子標(biāo)志物檢測(cè)通過(guò)檢測(cè)BRAF、RAS等基因突變或TERT啟動(dòng)子突變，可輔助區(qū)分濾泡腺瘤與濾泡癌，后者常伴隨更高頻率的分子異常。影像學(xué)評(píng)估超聲檢查中，濾泡腺瘤多呈均質(zhì)低回聲伴完整暈環(huán)，而濾泡癌可能表現(xiàn)為邊界不清、微鈣化或血流豐富等可疑征象。臨床行為分析濾泡腺瘤生長(zhǎng)緩慢且極少轉(zhuǎn)移，濾泡癌則可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如肺、骨），需結(jié)合長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)綜合判斷。濾泡腺瘤與癌鑒別良性結(jié)節(jié)惡變指征PET-CT顯示原良性結(jié)節(jié)SUV值顯著升高，需結(jié)合病理排除惡變。代謝活性增高良性結(jié)節(jié)在隨訪中體積增長(zhǎng)超過(guò)50%或出現(xiàn)新發(fā)實(shí)性成分，可能提示惡性轉(zhuǎn)化。生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)異常細(xì)針穿刺結(jié)果從良性（BethesdaⅡ類）升級(jí)為意義不明確（Ⅲ類）或可疑惡性（Ⅳ類），提示需進(jìn)一步組織學(xué)確認(rèn)。細(xì)胞學(xué)升級(jí)現(xiàn)象良性結(jié)節(jié)若短期內(nèi)出現(xiàn)邊緣毛刺、縱橫比＞1、微鈣化等超聲特征變化，需高度警惕惡變可能。超聲可疑特征轉(zhuǎn)移性腫瘤識(shí)別原發(fā)灶相關(guān)性分析轉(zhuǎn)移性甲狀腺腫瘤常保留原發(fā)腫瘤的免疫組化特征（如TTF-1陰性、PAX8陰性），需結(jié)合全身檢查尋找原發(fā)灶。組織學(xué)異質(zhì)性轉(zhuǎn)移灶可能呈現(xiàn)與原發(fā)甲狀腺癌不同的結(jié)構(gòu)（如腺樣、實(shí)性或肉瘤樣），需通過(guò)CK19、HBME-1等標(biāo)志物輔助鑒別。多灶性分布特點(diǎn)轉(zhuǎn)移性腫瘤多表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)，且常伴被膜外侵犯或淋巴管癌栓，與原發(fā)性甲狀腺癌分布模式不同。分子病理學(xué)差異轉(zhuǎn)移性腫瘤通常缺乏甲狀腺特異性基因改變（如RET/PTC重排），而可能攜帶其他器官腫瘤的驅(qū)動(dòng)突變（如EGFR、KRAS）。06臨床病理關(guān)聯(lián)病理分期標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用TNM分期系統(tǒng)基于腫瘤大?。═）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）進(jìn)行精確分期，指導(dǎo)臨床治療策略制定和預(yù)后評(píng)估。通過(guò)評(píng)估腫瘤細(xì)胞分化程度、核分裂活性及壞死范圍等指標(biāo)，量化腫瘤惡性程度，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。整合BRAF、RAS等基因突變狀態(tài)及PD-L1表達(dá)水平，輔助判斷腫瘤生物學(xué)行為并預(yù)測(cè)靶向/免疫治療響應(yīng)率。組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分子病理標(biāo)志物檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要素鏡下確認(rèn)腫瘤是否突破包膜或侵犯脈管系統(tǒng)，此類特征顯著增加局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率。血管侵犯與包膜完整性原發(fā)灶周圍存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)或?qū)?cè)腺葉病灶，提示腫瘤侵襲性強(qiáng)且術(shù)后殘留風(fēng)險(xiǎn)升高。多灶性生長(zhǎng)模式動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清Tg值