NAFLD-HCC免疫微環(huán)境特征與治療策略演講人引言：NAFLD-HCC的臨床挑戰(zhàn)與研究背景01基于免疫微環(huán)境的NAFLD-HCC治療策略02NAFLD-HCC免疫微環(huán)境的核心特征03總結(jié)與展望04目錄NAFLD-HCC免疫微環(huán)境特征與治療策略01引言：NAFLD-HCC的臨床挑戰(zhàn)與研究背景引言：NAFLD-HCC的臨床挑戰(zhàn)與研究背景非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholicFattyLiverDisease,NAFLD）已成為全球慢性肝病的首要病因，其疾病譜涵蓋單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化，最終可進展為肝細胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）。流行病學數(shù)據(jù)顯示，NAFLD相關(guān)HCC（NAFLD-HCC）的發(fā)病率在過去二十年間增長了近3倍，約占全球HCC病例的13%-25%，且在代謝綜合征高發(fā)人群中呈持續(xù)上升趨勢。與病毒性肝炎相關(guān)HCC不同，NAFLD-HCC多發(fā)生于無肝硬化或早期肝硬化階段，起病隱匿，早期診斷困難，且常合并肥胖、糖尿病、高血壓等代謝合并癥，對傳統(tǒng)治療反應(yīng)較差，預后不良。引言：NAFLD-HCC的臨床挑戰(zhàn)與研究背景免疫微環(huán)境作為腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”，在HCC的免疫逃逸、進展和治療抵抗中扮演核心角色。近年來，隨著單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等高通量技術(shù)的發(fā)展，NAFLD-HCC免疫微環(huán)境的異質(zhì)性和復雜性逐漸被揭示。相較于乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）相關(guān)HCC，NAFLD-HCC的免疫微環(huán)境呈現(xiàn)獨特的“代謝-免疫”交互特征，包括慢性代謝性炎癥驅(qū)動、免疫細胞浸潤譜系異常、免疫檢查點分子表達調(diào)控差異等。深入解析這些特征，不僅有助于闡明NAFLD-HCC的發(fā)病機制，更為開發(fā)針對性治療策略提供了理論依據(jù)。本文將從NAFLD-HCC免疫微環(huán)境的組成特征、調(diào)控機制及治療策略三個維度展開系統(tǒng)闡述，以期為臨床實踐和基礎(chǔ)研究提供參考。02NAFLD-HCC免疫微環(huán)境的核心特征NAFLD-HCC免疫微環(huán)境的核心特征NAFLD-HCC免疫微環(huán)境的形成是代謝紊亂、慢性炎癥與腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）相互作用的結(jié)果，其特征可概括為“代謝重編程驅(qū)動免疫抑制性微環(huán)境形成，免疫細胞功能失衡促進腫瘤免疫逃逸”。以下從免疫細胞組分、免疫分子網(wǎng)絡(luò)、代謝-免疫交互作用三個層面詳細解析。免疫細胞浸潤譜系異常與功能失衡免疫細胞是TME的主要組成部分，在NAFLD-HCC中，固有免疫細胞與適應(yīng)性免疫細胞的數(shù)量、表型及功能均發(fā)生顯著改變，形成促腫瘤或免疫抑制性的微環(huán)境。免疫細胞浸潤譜系異常與功能失衡腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的極化與功能巨噬細胞是肝臟免疫微環(huán)境中最豐富的免疫細胞，根據(jù)表型和功能可分為經(jīng)典活化型（M1型，促炎）和替代活化型（M2型，免疫抑制）。在NAFLD進展過程中，脂質(zhì)代謝異常（如游離脂肪酸、氧化膽固醇累積）和代謝產(chǎn)物（如脂多糖，LPS）通過Toll樣受體（TLR）4/NF-κB信號通路，誘導巨噬細胞向M2型極化。NAFLD-HCC組織中，M2型TAMs比例顯著升高（占比可達60%-70%），其通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子，抑制CD8+T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性；同時，TAMs還可表達血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），促進腫瘤血管生成和細胞外基質(zhì)重塑，加速腫瘤進展。值得注意的是，NAFLD患者腸道菌群失調(diào)導致的“腸-肝軸”紊亂，可增加腸道通透性，使LPS入血，進一步激活肝臟庫普弗細胞（Kupffercells），加劇M2型極化，形成“代謝異常-菌群失調(diào)-巨噬細胞極化”的惡性循環(huán)。免疫細胞浸潤譜系異常與功能失衡髓系來源抑制細胞（MDSCs）的擴增與免疫抑制MDSCs是免疫抑制性髓系細胞的統(tǒng)稱，包括粒細胞型（PMN-MDSCs）和單核細胞型（M-MDSCs）。在NAFLD-HCC中，慢性代謝性炎癥（如持續(xù)升高的IL-6、TNF-α）和脂肪組織分泌的瘦素、抵抗素等脂肪因子，可促進骨髓髓系細胞向MDSCs分化。外周血和腫瘤組織中MDSCs數(shù)量與NAFLD的嚴重程度及HCC腫瘤負荷呈正相關(guān)。MDSCs通過多種機制抑制抗腫瘤免疫：①精氨酸酶1（ARG1）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和產(chǎn)生一氧化氮（NO），抑制T細胞增殖；②表PD-L1與PD-1結(jié)合，直接抑制T細胞功能；③產(chǎn)生reactiveoxygenspecies（ROS），破壞T細胞受體信號傳導。臨床研究顯示，NAFLD-HCC患者外周血MDSCs比例顯著高于HBV-HCC患者，且與ICIs治療反應(yīng)差相關(guān)。免疫細胞浸潤譜系異常與功能失衡T淋巴細胞耗竭與功能紊亂T細胞是抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細胞，但在NAFLD-HCC免疫微環(huán)境中，其功能常處于“耗竭”狀態(tài)。CD8+T細胞作為殺傷腫瘤細胞的主要效應(yīng)細胞，在NAFLD-HCC中表現(xiàn)為表面抑制性受體（如PD-1、TIM-3、LAG-3）高表達，細胞毒性分子（如穿孔素、顆粒酶B）分泌減少，增殖能力下降。這種耗竭狀態(tài)與NAFLD相關(guān)的代謝產(chǎn)物密切相關(guān)：例如，飽和脂肪酸（如棕櫚酸）通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和PERK-ATF4-CHOP信號通路，誘導CD8+T細胞凋亡；氧化膽固醇（如27-羥基膽固醇）通過肝X受體（LXR）抑制T細胞代謝重編程，阻礙其糖酵解和氧化磷酸化過程，影響能量供應(yīng)。此外，調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）在NAFLD-HCC中浸潤增加，其通過分泌IL-10、TGF-β及細胞接觸依賴性機制（如CTLA-4競爭性結(jié)合B7分子），抑制CD8+T細胞和NK細胞的活化，形成免疫抑制性微環(huán)境。免疫細胞浸潤譜系異常與功能失衡自然殺傷（NK）細胞與樹突狀細胞（DCs）功能受損NK細胞是固有免疫中重要的抗腫瘤效應(yīng)細胞，通過識別腫瘤細胞表面的應(yīng)激分子（如MICA/B）和抗體依賴性細胞毒性（ADCC）發(fā)揮殺傷作用。在NAFLD-HCC中，NK細胞數(shù)量減少且功能受損，表現(xiàn)為脫顆粒能力下降（CD107a表達降低）、細胞因子（如IFN-γ、TNF-α）分泌減少。這種損傷與脂質(zhì)代謝紊亂直接相關(guān)：例如，高濃度的游離脂肪酸可通過PPARγ信號通路抑制NK細胞的活化；脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（如4-羥基壬烯醛，4-HNE）可修飾NK細胞表面的活化受體，降低其識別腫瘤細胞的能力。DCs是抗原提呈的關(guān)鍵細胞，但在NAFLD-HCC中，成熟DCs比例降低，表型不成熟（低表達MHC-II、CD80、CD86），且功能受損，無法有效激活T細胞，導致免疫耐受。免疫分子網(wǎng)絡(luò)的紊亂與調(diào)控免疫分子是免疫細胞間相互作用及信號傳導的介質(zhì)，NAFLD-HCC中免疫檢查點分子、細胞因子及趨化因子的表達異常，共同構(gòu)成了復雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。免疫分子網(wǎng)絡(luò)的紊亂與調(diào)控免疫檢查點分子的異常表達免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的“剎車分子”，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用，但在腫瘤中常被過度表達，導致免疫逃逸。NAFLD-HCC中，PD-1/PD-L1軸的激活尤為突出：腫瘤細胞和TAMs高表達PD-L1，與CD8+T細胞表面的PD-1結(jié)合，通過抑制PI3K/Akt信號通路，抑制T細胞增殖和細胞毒性。與HBV-HCC相比，NAFLD-HCC的PD-L1表達水平更高，且與代謝指標（如BMI、HOMA-IR）呈正相關(guān)，提示代謝紊亂可促進PD-L1表達。此外，CTLA-4在Tregs和活化T細胞中高表達，通過與B7分子結(jié)合，抑制DCs的抗原提呈功能；TIM-3在耗竭的CD8+T細胞中表達，其配體半乳糖凝集素-9（Galectin-9）可通過誘導T細胞凋亡進一步加重免疫抑制。免疫分子網(wǎng)絡(luò)的紊亂與調(diào)控促炎與抑炎細胞因子的失衡NAFLD的進展以“慢性低度炎癥”為特征，這種炎癥在HCC發(fā)生中持續(xù)存在并發(fā)揮作用。促炎細胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）在NAFLD早期由脂肪組織巨噬細胞和肝細胞分泌，通過激活JAK/STAT和NF-κB信號通路，誘導肝細胞胰島素抵抗和氧化應(yīng)激，促進DNA損傷和突變積累。在HCC階段，這些細胞因子仍持續(xù)高表達，通過促進腫瘤細胞增殖、血管生成和免疫抑制（如IL-6可誘導Tregs分化），推動腫瘤進展。抑炎細胞因子（如IL-10、TGF-β）則主要由TAMs和Tregs分泌，通過抑制免疫細胞活性和促進細胞外基質(zhì)沉積，形成免疫抑制性微環(huán)境。值得注意的是，NAFLD患者脂肪組織分泌的瘦素可促進IL-6和TNF-α的表達，而脂聯(lián)素（具有抗炎作用）水平降低，進一步加劇促炎/抑炎因子失衡。免疫分子網(wǎng)絡(luò)的紊亂與調(diào)控趨化因子與受體介導的免疫細胞歸巢趨化因子通過調(diào)控免疫細胞從外周向腫瘤組織的遷移，影響TME的免疫細胞構(gòu)成。NAFLD-HCC中，趨化因子CXCL12（由CAFs和腫瘤細胞分泌）與其受體CXCR4（表達于MDSCs、Tregs）的相互作用，促進MDSCs和Tregs向腫瘤浸潤，抑制抗腫瘤免疫。此外，CCL2（MCP-1）通過CCR2受體單核細胞向肝臟募集，分化為M2型TAMs；CXCL8（IL-8）則通過CXCR1/2受體促進中性粒細胞浸潤，形成中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），保護腫瘤細胞免受免疫細胞殺傷。這些趨化因子-受體軸的表達受代謝因素調(diào)控，例如高血糖可通過HIF-1α增加CXCL12的轉(zhuǎn)錄，形成“代謝異常-趨化因子分泌-免疫抑制細胞浸潤”的正反饋loop。代謝重編程對免疫微環(huán)境的塑造代謝重編程是腫瘤細胞的典型特征，在NAFLD-HCC中，肝細胞的代謝異常（如脂質(zhì)蓄積、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙）不僅驅(qū)動腫瘤發(fā)生，更通過代謝產(chǎn)物和信號通路影響免疫細胞功能，形成“代謝-免疫”交互網(wǎng)絡(luò)。代謝重編程對免疫微環(huán)境的塑造脂質(zhì)代謝異常與免疫抑制NAFLD的核心病理特征是肝細胞脂質(zhì)蓄積（脂質(zhì)變性），在NASH階段，脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激加劇，產(chǎn)生大量活性氧（ROS）和脂質(zhì)毒性產(chǎn)物（如游離膽固醇、神經(jīng)酰胺）。這些代謝產(chǎn)物可直接損傷免疫細胞：例如，游離膽固醇在CD8+T細胞內(nèi)蓄積，形成膽固醇晶體，激活NLRP3炎癥小體，誘導細胞焦亡；神經(jīng)酰胺通過抑制Akt信號通路，促進T細胞凋亡。同時，腫瘤細胞通過上調(diào)脂質(zhì)攝取受體（如CD36、SR-B1）和脂肪酸合成酶（FASN），競爭性消耗微環(huán)境中的脂質(zhì)，導致效應(yīng)T細胞因缺乏脂質(zhì)能量供應(yīng)而功能衰竭。相反，M2型TAMs則通過表達清道夫受體（如CD163）攝取氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），將其轉(zhuǎn)化為膽固醇酯，促進自身存活和M2極化，形成“腫瘤細胞-巨噬細胞-脂質(zhì)代謝”的共生關(guān)系。代謝重編程對免疫微環(huán)境的塑造葡萄糖代謝重編程與免疫細胞功能紊亂Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解增強）是腫瘤細胞的代謝特征，NAFLD-HCC細胞通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1）和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2），大量攝取葡萄糖并轉(zhuǎn)化為乳酸，導致腫瘤微環(huán)境酸化。酸性pH值可通過多種機制抑制免疫細胞功能：①降低DCs的成熟和抗原提呈能力；②抑制NK細胞的細胞毒活性；③誘導Tregs分化，促進免疫抑制。此外，乳酸還可作為信號分子，通過GPR81受體抑制CD8+T細胞的增殖，并通過組蛋白乳酸化修飾，抑制T細胞中IFN-γ基因的轉(zhuǎn)錄，形成“乳酸-免疫抑制”的正反饋循環(huán)。代謝重編程對免疫微環(huán)境的塑造氨基酸代謝失衡與免疫耐受色氨酸代謝是氨基酸代謝影響免疫微環(huán)境的重要途徑。在NAFLD-HCC中，腫瘤細胞和MDSCs高表達吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸，導致微環(huán)境中色氨酸耗竭和犬尿氨酸累積。色氨酸耗竭可激活T細胞中mTOR信號通路，誘導T細胞凋亡；犬尿氨酸則通過芳香烴受體（AhR）促進Tregs分化，抑制Th1細胞功能，形成免疫耐受。此外，精氨酸代謝也發(fā)生異常：ARG1高表達（由MDSCs和TAMs分泌）消耗精氨酸，導致T細胞細胞周期停滯；而精氨酸酶2（ARG2）則通過抑制NO合成，影響NK細胞的殺傷功能。03基于免疫微環(huán)境的NAFLD-HCC治療策略基于免疫微環(huán)境的NAFLD-HCC治療策略深入理解NAFLD-HCC免疫微環(huán)境的特征，為制定精準治療策略提供了重要靶點。當前治療策略的核心在于“打破代謝-免疫抑制循環(huán)，重塑抗腫瘤免疫應(yīng)答”，主要包括免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合治療、代謝調(diào)節(jié)干預、過繼性細胞療法及個體化治療等方向。免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合治療ICIs通過阻斷免疫檢查點分子恢復T細胞抗腫瘤活性，是當前腫瘤免疫治療的主流策略。但單藥ICIs在NAFLD-HCC中的有效率有限（約15%-20%），主要與免疫抑制性微環(huán)境有關(guān)。因此，聯(lián)合治療成為提高療效的關(guān)鍵。免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合治療ICIs抗血管生成藥物聯(lián)合抗血管生成藥物（如索拉非尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗）可通過抑制VEGF信號通路，減少腫瘤血管生成，改善腫瘤缺氧狀態(tài)，并促進免疫細胞浸潤。與ICIs聯(lián)合具有協(xié)同作用：一方面，VEGF抑制劑可降低Tregs和MDSCs的浸潤，逆轉(zhuǎn)免疫抑制；另一方面，ICIs可恢復血管內(nèi)皮細胞的抗原提呈功能，增強T細胞歸巢。臨床研究顯示，侖伐替尼+PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）在晚期HCC中客觀緩解率（ORR）可達36%-40%，且NAFLD-HCC亞組與病毒性HCC亞組療效相當，提示該聯(lián)合方案對NAFLD-HCC有效。此外，抗血管生成藥物還可降低腫瘤間質(zhì)壓力，改善ICIs等大分子藥物的滲透，提高腫瘤局部藥物濃度。免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合治療ICIs代謝調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合針對NAFLD-HCC的代謝紊亂特征，聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)藥物可逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，增強ICIs療效。例如：①二甲雙胍：通過激活AMPK信號通路，抑制肝細胞脂質(zhì)合成和炎癥因子分泌，同時可減少Tregs浸潤，促進CD8+T細胞活化。臨床前研究表明，二甲雙胍聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制NAFLD-HCC腫瘤生長，延長生存期。②GLP-1受體激動劑（如利拉魯肽）：通過改善胰島素抵抗和減輕體重，降低肝臟脂肪含量，同時可減少IL-6、TNF-α等促炎因子分泌，改善免疫微環(huán)境。③PPARγ拮抗劑：通過阻斷PPARγ信號通路，逆轉(zhuǎn)MDSCs的免疫抑制功能，增強NK細胞和CD8+T細胞的抗腫瘤活性。免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合治療ICIs局部治療聯(lián)合局部治療（如經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)TACE、射頻消融RFA、微波消融MWA）可通過物理或化學方式滅活腫瘤細胞，釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，與ICIs具有協(xié)同效應(yīng)。TACE后，腫瘤組織壞死可誘導“免疫原性細胞死亡”（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）（如ATP、HMGB1），促進DCs成熟和T細胞活化；同時，TACE可降低腫瘤負荷，減少免疫抑制性細胞因子的分泌，為ICIs創(chuàng)造有利的免疫微環(huán)境。臨床研究顯示，TACE聯(lián)合PD-1抑制劑在不可切除HCC中可顯著延長無進展生存期（PFS），且NAFLD-HCC患者因合并代謝綜合征，局部治療后炎癥反應(yīng)更顯著，可能從聯(lián)合治療中獲益更多。代謝調(diào)節(jié)干預：從“源頭”改善免疫微環(huán)境代謝紊亂是NAFLD-HCC的始動因素，通過調(diào)節(jié)代謝途徑改善免疫微環(huán)境，可作為治療的重要補充策略。代謝調(diào)節(jié)干預：從“源頭”改善免疫微環(huán)境生活方式干預：基礎(chǔ)代謝管理生活方式干預（如飲食控制、運動減重）是NAFLD的一線治療措施，對改善免疫微環(huán)境具有積極作用。地中海飲食（富含不飽和脂肪酸、膳食纖維）可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，減少LPS入血，降低肝臟炎癥反應(yīng)；熱量限制和間歇性禁食可改善胰島素抵抗，減少脂質(zhì)蓄積，同時降低MDSCs和Tregs比例，增強CD8+T細胞功能。臨床研究顯示，體重減輕5%-10%可顯著改善NAFLD患者的肝臟脂肪含量和炎癥分級，并降低HCC發(fā)生風險。對于已發(fā)生HCC的患者，術(shù)前減重可改善手術(shù)耐受性，減少術(shù)后并發(fā)癥，并可能通過改善免疫微環(huán)境降低復發(fā)風險。代謝調(diào)節(jié)干預：從“源頭”改善免疫微環(huán)境靶向代謝藥物：直接干預代謝通路針對NAFLD-HCC的關(guān)鍵代謝通路，開發(fā)靶向藥物是當前研究熱點。例如：①FASN抑制劑：通過抑制脂肪酸合成，減少腫瘤細胞脂質(zhì)蓄積，逆轉(zhuǎn)CD8+T細胞的脂質(zhì)代謝紊亂，恢復其抗腫瘤活性。②ACC（乙酰輔酶A羧化酶）抑制劑：通過阻斷脂肪酸合成的限速步驟，減少神經(jīng)酰胺合成，減輕T細胞凋亡。③SREBP抑制劑：抑制脂質(zhì)合成轉(zhuǎn)錄因子SREBP的活性，降低腫瘤細胞對脂質(zhì)的依賴，同時改善免疫微環(huán)境的脂質(zhì)代謝異常。這些藥物在臨床前研究中已顯示出良好的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，部分已進入臨床試驗階段。代謝調(diào)節(jié)干預：從“源頭”改善免疫微環(huán)境腸道菌群調(diào)節(jié)：改善“腸-肝軸”紊亂腸道菌群失調(diào)是NAFLD進展的重要因素，通過調(diào)節(jié)腸道菌群可間接改善肝臟免疫微環(huán)境。益生菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）、益生元（如菊粉、低聚果糖）和糞菌移植（FMT）可恢復腸道菌群平衡，減少LPS入血，降低肝臟庫普弗細胞的活化，抑制M2型TAMs極化。此外，某些腸道代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs）可通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPR41/43）促進Tregs分化，但也可通過HDAC抑制增強DCs的抗原提呈功能，其雙重作用需進一步研究。臨床前研究表明，F(xiàn)MT可顯著改善NAFLD-HCC小鼠模型的免疫微環(huán)境，延長生存期，為臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。過繼性細胞療法（ACT）：增強抗腫瘤免疫應(yīng)答ACT是通過體外擴增、激活自體或異體免疫細胞，回輸至患者體內(nèi)以殺傷腫瘤細胞的治療方法，包括CAR-T、TILs、TCR-T等。在NAFLD-HCC中，免疫抑制性微環(huán)境限制了ACT的療效，需通過聯(lián)合策略優(yōu)化。過繼性細胞療法（ACT）：增強抗腫瘤免疫應(yīng)答CAR-T細胞治療：靶向腫瘤特異性抗原CAR-T細胞通過基因修飾表達嵌合抗原受體，特異性識別腫瘤抗原，發(fā)揮殺傷作用。NAFLD-HCC中，腫瘤相關(guān)抗原（如GPC3、AFP、ASGR1）的表達為CAR-T治療提供了靶點。然而，腫瘤微環(huán)境的免疫抑制（如Tregs浸潤、PD-L1表達）和物理屏障（如間質(zhì)纖維化）可影響CAR-T細胞的浸潤和功能。為解決這些問題，研究者開發(fā)了“armoredCAR-T”，即通過基因修飾使CAR-T細胞分泌IL-12、IL-15等細胞因子，或表達PD-1dominantreceptor，以抵抗免疫抑制。此外，聯(lián)合ICIs（如PD-1抑制劑）可增強CAR-T細胞的持久性和抗腫瘤活性。臨床前研究顯示，靶向GPC3的CAR-T細胞在NAFLD-HCC模型中可顯著抑制腫瘤生長，且聯(lián)合PD-1抑制劑療效更優(yōu)。過繼性細胞療法（ACT）：增強抗腫瘤免疫應(yīng)答TILs療法：利用腫瘤浸潤淋巴細胞TILs是從腫瘤組織中分離的、具有腫瘤特異性的T細胞，體外擴增后回輸可發(fā)揮強大的抗腫瘤作用。NAFLD-HCC中，盡管TILs數(shù)量減少且功能耗竭，但通過體外細胞因子（如IL-2、IL-15）擴增和TCR測序篩選高親和力T細胞克隆，可恢復其活性。此外，聯(lián)合淋巴結(jié)清除或免疫調(diào)節(jié)藥物（如TGF-β抑制劑）可減少TILs的耗竭，提高回輸效率。目前，TILs療法在黑色素瘤中已取得顯著療效，在HCC中的臨床試驗正在開展，NAFLD-HCC患者因免疫微環(huán)境特殊，可能需要個體化的TILs擴增策略。過繼性細胞療法（ACT）：增強抗腫瘤免疫應(yīng)答雙特異性抗體：橋接免疫細胞與腫瘤細胞雙特異性抗體（BsAb）可同時結(jié)合免疫細胞表面的活化受體（如CD3）和腫瘤細胞表面的抗原，形成“免疫細胞-腫瘤細胞”免疫突觸，激活免疫細胞殺傷腫瘤細胞。例如，靶向CD3×GPC3的BsAb可招募T細胞至腫瘤部位，發(fā)揮類似CAR-T細胞的效應(yīng)，且無需體外修飾，安全性更高。臨床前研究表明，CD3×GPC3BsAb在NAFLD-HCC模型中可有效抑制腫瘤生長，且與ICIs聯(lián)合具有協(xié)同作用，目前I期臨床試驗已顯示出良好的安全性。個體化治療與生物標志物探索NAFLD-HCC具有高度異質(zhì)性，基于免疫微環(huán)境的個體化治療是提高療效的關(guān)鍵。生物標志物的篩選可幫助預測治療反應(yīng)和指導治療選擇。個體化治療與生物標志物探索免疫微環(huán)境分型與治療指導通過單細胞測序和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，可將NAFLD-HCC分為不同的免疫微環(huán)境亞型，如“免疫激活型”（CD8+T細胞浸潤高、PD-L1表達高）、“免疫抑制型”（Tregs和MDSCs浸潤高、TGF-β高表達）、“代謝失能型”（脂質(zhì)代謝異常顯著、免疫細胞功能衰竭）。不同亞型對治療的反應(yīng)不同：“免疫激活型”可能從ICIs單藥中獲益；“免疫抑制型”需要聯(lián)合抗血管生成藥物或代謝調(diào)節(jié)藥物；“代謝失能型”則需優(yōu)先改善代謝微環(huán)境?；诜中偷膫€體化治療可提高療效，減少不必要的治療毒性。個體化治療與生物標志物探索預測性生物標志物生物標志物可幫助篩