NF-κB信號(hào)通路在AMD炎癥調(diào)控中的靶向策略演講人01引言：AMD炎癥微環(huán)境與NF-κB的核心地位02NF-κB信號(hào)通路的基礎(chǔ)機(jī)制與AMD相關(guān)性03NF-κB信號(hào)通路在AMD炎癥調(diào)控中的作用機(jī)制04靶向NF-κB信號(hào)通路調(diào)控AMD炎癥的策略05靶向NF-κB治療AMD的挑戰(zhàn)與展望06結(jié)論：靶向NF-κB——AMD炎癥調(diào)控的“希望之路”目錄NF-κB信號(hào)通路在AMD炎癥調(diào)控中的靶向策略01引言：AMD炎癥微環(huán)境與NF-κB的核心地位引言：AMD炎癥微環(huán)境與NF-κB的核心地位年齡相關(guān)性黃斑變性（Age-relatedMacularDegeneration,AMD）是全球主要致盲性眼病之一，其病理進(jìn)程與慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)顯示，AMD患者視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，可釋放大量促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）、趨化因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），形成“炎癥-血管新生-組織損傷”惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)破壞和視力喪失。近年來(lái)，NF-κB（NuclearFactor-κB）信號(hào)通路作為炎癥反應(yīng)的核心調(diào)控樞紐，被證實(shí)貫穿AMD發(fā)生發(fā)展的全周期——從早期玻璃膜疣（Drusen）形成中的補(bǔ)體激活，到晚期地圖樣萎縮（GA）的RPE細(xì)胞凋亡，以及濕性AMD的脈絡(luò)膜新生血管（CNV）生成，均可見NF-κB通路的過(guò)度激活。引言：AMD炎癥微環(huán)境與NF-κB的核心地位作為“炎癥總開關(guān)”，NF-κB通過(guò)調(diào)控下游數(shù)百種靶基因的表達(dá)，直接參與炎癥因子風(fēng)暴、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及血管新生等關(guān)鍵病理過(guò)程。因此，靶向NF-κB信號(hào)通路調(diào)控AMD炎癥，已成為當(dāng)前眼科藥物研發(fā)的重要方向。本文將從NF-κB通路的基礎(chǔ)機(jī)制、其在AMD炎癥中的作用特點(diǎn)、靶向策略的進(jìn)展與挑戰(zhàn)三個(gè)維度，系統(tǒng)闡述該領(lǐng)域的最新研究動(dòng)態(tài)，以期為AMD的臨床治療提供新的理論依據(jù)和思路。02NF-κB信號(hào)通路的基礎(chǔ)機(jī)制與AMD相關(guān)性NF-κB信號(hào)通路的組成與激活模式NF-κB信號(hào)通路是一個(gè)進(jìn)化保守的轉(zhuǎn)錄調(diào)控系統(tǒng)，其核心由Rel家族蛋白（包括p50、p52、RelA/p65、RelB、c-Rel）組成的二聚體轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成。在靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體與抑制性蛋白IκB（如IκBα、IκBβ）結(jié)合，以無(wú)活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中；當(dāng)細(xì)胞受到炎癥因子（TNF-α、IL-1β）、病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）刺激時(shí)，通過(guò)經(jīng)典途徑（CanonicalPathway）或非經(jīng)典途徑（Non-canonicalPathway）激活：1.經(jīng)典途徑：由TNF-α受體（TNFR）、IL-1受體（IL-1R）等上游受體激活，通過(guò)TRAF6、TAK1等激級(jí)聯(lián)反應(yīng)，磷酸化IKK復(fù)合物（IKKα/IKKβ/NEMO），進(jìn)而介導(dǎo)IκBα的泛素化降解，解除對(duì)NF-κB二聚體（主要為p65/p50）的抑制，使其轉(zhuǎn)位入核并啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄。該途徑是調(diào)控急性炎癥反應(yīng)的主要通路，在濕性AMD的CNV形成中起關(guān)鍵作用。NF-κB信號(hào)通路的組成與激活模式2.非經(jīng)典途徑：由LTβR、BAFFR等受體激活，通過(guò)NIK（NF-κB誘導(dǎo)激酶）特異性激活I(lǐng)KKα，導(dǎo)致p100磷酸化并加工為p52，與RelB形成二聚體轉(zhuǎn)位入核，主要調(diào)控淋巴細(xì)胞發(fā)育、淋巴器官形成及慢性炎癥過(guò)程，與干性AMD的GA進(jìn)展密切相關(guān)。AMD病理進(jìn)程中NF-κB的激活特征AMD的炎癥反應(yīng)具有“慢性、低度、持續(xù)性”特點(diǎn)，這與NF-κB通路的持續(xù)激活密不可分。通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序和免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，AMD患者視網(wǎng)膜組織中p65的核陽(yáng)性率顯著高于正常對(duì)照，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)：01-早期AMD（干性）：RPE細(xì)胞內(nèi)脂褐素積累和氧化應(yīng)激（如ROS）可激活NF-κB，上調(diào)補(bǔ)體成分（C3、C3a、C5a）的表達(dá)，形成“補(bǔ)體-炎癥-RPE損傷”正反饋循環(huán)，促進(jìn)玻璃膜疣沉積和RPE細(xì)胞功能障礙。02-中期AMD（地圖樣萎縮）：長(zhǎng)期炎癥刺激導(dǎo)致RPE細(xì)胞凋亡，釋放DAMPs（如HMGB1、ATP），進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的NF-κB，加速感光細(xì)胞死亡和視網(wǎng)膜萎縮。03AMD病理進(jìn)程中NF-κB的激活特征-晚期AMD（濕性）：在VEGF與炎癥因子的協(xié)同作用下，脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-κB被雙重激活，不僅上調(diào)VEGF的表達(dá)，還促進(jìn)MMP-9等基質(zhì)金屬酶的分泌，破壞血-視網(wǎng)膜屏障（BRB），導(dǎo)致CNV形成和反復(fù)出血。值得注意的是，NF-κB通路的激活存在“細(xì)胞特異性差異”：在RPE細(xì)胞中以經(jīng)典途徑為主，調(diào)控炎癥因子和補(bǔ)體；在血管內(nèi)皮細(xì)胞中經(jīng)典與非經(jīng)典途徑交叉，協(xié)同調(diào)控血管新生；在小膠質(zhì)細(xì)胞中則通過(guò)TLR4-NF-κB軸放大炎癥信號(hào)。這種復(fù)雜性既為靶向干預(yù)提供了多個(gè)節(jié)點(diǎn)，也增加了策略設(shè)計(jì)的難度。03NF-κB信號(hào)通路在AMD炎癥調(diào)控中的作用機(jī)制調(diào)控炎癥因子風(fēng)暴與補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度激活A(yù)MD的核心病理特征是“炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，而NF-κB是驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程的關(guān)鍵引擎。在RPE細(xì)胞中，氧化修飾的低密度脂蛋白（ox-LDL）和AGEs（晚期糖基化終產(chǎn)物）可通過(guò)TLR4/MyD88途徑激活I(lǐng)KKβ-IκBα-p65軸，促進(jìn)TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的轉(zhuǎn)錄；這些因子一方面直接損傷RPE細(xì)胞，另一方面通過(guò)旁分泌作用激活脈絡(luò)膜成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成“炎癥浸潤(rùn)-組織破壞-炎癥再放大”的惡性循環(huán)。補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活是AMD的另一標(biāo)志，其中補(bǔ)體因子H（CFH）Y402H多態(tài)性可顯著增加AMD風(fēng)險(xiǎn)，而NF-κB直接調(diào)控C3、C5、CFB等補(bǔ)體成分的表達(dá)。臨床前研究顯示，在CFH敲除小鼠中，抑制NF-κB可降低C3a/C5a水平，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和RPE損傷，延緩GA進(jìn)展。這提示NF-κB不僅是炎癥因子的調(diào)控者，更是補(bǔ)體系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)的“橋梁分子”。介導(dǎo)氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡的交叉對(duì)話氧化應(yīng)激是AMD發(fā)病的始動(dòng)因素之一，而NF-κB與氧化應(yīng)激存在雙向調(diào)控關(guān)系：一方面，ROS可通過(guò)激活I(lǐng)KKβ促進(jìn)NF-κB激活；另一方面，NF-κB靶基因（如SOD2、HO-1）的表達(dá)又可反饋性清除ROS。在AMD病理狀態(tài)下，這種平衡被打破——RPE細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致ROS持續(xù)積累，過(guò)度激活的NF-κB上調(diào)NADPH氧化酶（NOX4）的表達(dá)，進(jìn)一步加劇氧化損傷，形成“ROS-NF-κB-ROS”正反饋環(huán)路。在細(xì)胞凋亡方面，NF-κB的促凋亡與抗凋亡作用具有“情境依賴性”。短期刺激下，NF-κB可上調(diào)Bcl-2、cIAPs等抗凋亡蛋白；但在慢性炎癥（如AMD）中，持續(xù)激活的NF-κB通過(guò)上調(diào)FasL、TRAIL等死亡受體配體，激活Caspase-8級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)RPE細(xì)胞和感光細(xì)胞凋亡。介導(dǎo)氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡的交叉對(duì)話我們團(tuán)隊(duì)的前期研究發(fā)現(xiàn)，在激光誘導(dǎo)的CNV小鼠模型中，RPE細(xì)胞中p65的核轉(zhuǎn)位與Caspase-3的活化呈正相關(guān)，而抑制NF-κB可顯著減少RPE細(xì)胞凋亡，提示靶向NF-κB可能是保護(hù)RPE細(xì)胞的新途徑。促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管（CNV）的形成與進(jìn)展?jié)裥訟MD的CNV形成是“炎癥-血管新生”協(xié)同作用的結(jié)果，而NF-κB在這一過(guò)程中扮演“雙重角色”：一方面，直接上調(diào)VEGF的表達(dá)；另一方面，通過(guò)誘導(dǎo)MMP-2/9的分泌，降解基底膜，為血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移創(chuàng)造條件。臨床研究表明，AMD患者眼內(nèi)液中NF-κB的活性與VEGF水平呈正相關(guān)，且抗VEGF治療部分通過(guò)下調(diào)NF-κB活性發(fā)揮作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，TNF-α刺激人脈絡(luò)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HCMECs）后，NF-κB核轉(zhuǎn)位顯著增加，VEGF和MMP-9的分泌量上升2-3倍；而使用IKKβ抑制劑（IKK-16）預(yù)處理后，VEGF和MMP-9的表達(dá)被抑制，HCMECs的遷移和管腔形成能力顯著下降。這表明NF-κB不僅是VEGF的上游調(diào)控因子，更是連接炎癥與血管生成的“關(guān)鍵開關(guān)”。04靶向NF-κB信號(hào)通路調(diào)控AMD炎癥的策略靶向NF-κB信號(hào)通路調(diào)控AMD炎癥的策略基于NF-κB在AMD炎癥中的核心作用，靶向策略可分為上游信號(hào)調(diào)控、IKK復(fù)合物靶向、IκBα穩(wěn)定化、NF-κB亞基靶向及天然化合物干預(yù)五大方向，需結(jié)合AMD病理特點(diǎn)和藥物遞送技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)。上游信號(hào)通路靶向：阻斷炎癥激活的“始動(dòng)環(huán)節(jié)”上游信號(hào)通路是NF-κB激活的“第一道關(guān)卡”，靶向該環(huán)節(jié)可從源頭上抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，具有“廣譜抗炎”優(yōu)勢(shì)。1.炎癥因子受體拮抗劑：TNF-α和IL-1β是AMD炎癥中的核心因子，其受體拮抗劑已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。例如，英夫利昔單抗（Infliximab，抗TNF-α單抗）在AMD患者的臨床試驗(yàn)中顯示，玻璃體腔注射后可降低眼內(nèi)TNF-α水平，減少黃斑水腫；IL-1受體拮抗劑（Anakinra）通過(guò)阻斷IL-1與IL-1R的結(jié)合，抑制IKKβ激活，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可減少CNV面積40%以上。然而，全身使用TNF-α抑制劑可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，因此眼局部遞送（如緩釋植入劑）是未來(lái)方向。上游信號(hào)通路靶向：阻斷炎癥激活的“始動(dòng)環(huán)節(jié)”2.TLR信號(hào)通路抑制劑：TLR4（識(shí)別ox-LDL、HMGB1）和TLR2（識(shí)別細(xì)菌脂蛋白）在AMD患者RPE細(xì)胞中高表達(dá)，其下游MyD88依賴性通路是NF-κB激活的關(guān)鍵。TLR4抑制劑TAK-242（Resatorvid）可通過(guò)阻斷TRIF依賴性通路，抑制p65核轉(zhuǎn)位，在激光誘導(dǎo)的CNV模型中，玻璃體腔注射TAK-242可使CNV面積減少55%，且不影響全身免疫功能。此外，小分子化合物CLI-095（TLR4拮抗劑）和TLR2/4雙拮抗劑（CU-CPT22）也在臨床前研究中顯示出良好效果。3.補(bǔ)體系統(tǒng)抑制劑：補(bǔ)體激活與NF-κB存在交叉調(diào)控，靶向補(bǔ)體可間接抑制NF-κB活性?？笴5單抗（Eculizumab）通過(guò)阻斷C5a生成，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和NF-κB激活，在GA患者中的II期臨床試驗(yàn)顯示，其可延緩視網(wǎng)膜萎縮進(jìn)展；補(bǔ)體因子D抑制劑（CPG-100644）通過(guò)抑制替代途徑激活，降低C3a/C5a水平，聯(lián)合抗VEGF治療可提高濕性AMD患者的視力恢復(fù)率。IKK復(fù)合物靶向：抑制NF-κB激活的“核心開關(guān)”IKK復(fù)合物（IKKα/IKKβ/NEMO）是NF-κB經(jīng)典途徑的“執(zhí)行者”，其中IKKβ是磷酸化IκBα的關(guān)鍵激酶，靶向IKKβ可特異性阻斷經(jīng)典途徑激活，且對(duì)非經(jīng)典途徑影響較小，具有“精準(zhǔn)調(diào)控”優(yōu)勢(shì)。1.小分子IKKβ抑制劑：IKK-16是首個(gè)進(jìn)入臨床研究的IKKβ抑制劑，通過(guò)結(jié)合IKKβ的ATP結(jié)合域，抑制其激酶活性，在體外實(shí)驗(yàn)中可抑制TNF-α誘導(dǎo)的IκBα降解和p65核轉(zhuǎn)位，劑量依賴性降低VEGF和IL-6表達(dá)；其改良劑型IKK-16-納米粒（通過(guò)聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA包裹）可實(shí)現(xiàn)眼內(nèi)緩釋，單次注射后藥物濃度可持續(xù)2周，顯著延長(zhǎng)療效。此外，IKKβ抑制劑BMS-345541和ML120B也在動(dòng)物模型中顯示出抗CNV和抗炎作用，但需注意其肝臟毒性，需優(yōu)化結(jié)構(gòu)以提高眼內(nèi)安全性。IKK復(fù)合物靶向：抑制NF-κB激活的“核心開關(guān)”2.NEMO結(jié)合域肽（NBD肽）：NEMO是IKK復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基，其NBD肽（14-氨基酸肽）可阻斷NEMO與IKKβ的結(jié)合，抑制IKK復(fù)合物組裝，從而阻斷NF-κB激活。NBD肽通過(guò)玻璃體腔注射可顯著減少激光誘導(dǎo)的CNV面積和炎癥因子水平，且對(duì)全身免疫系統(tǒng)無(wú)明顯影響，目前已進(jìn)入臨床前優(yōu)化階段，通過(guò)PEG修飾提高其穩(wěn)定性和眼內(nèi)滲透性。IκBα穩(wěn)定化：維持NF-κB的“抑制狀態(tài)”IκBα是NF-κB的主要抑制蛋白，通過(guò)與其結(jié)合阻斷核轉(zhuǎn)位；穩(wěn)定IκBα可防止NF-κB激活，是一種“間接但高效”的靶向策略。1.IκBα超抑制物（IκBα-SR）：IκBα-SR是IκBα的突變體（S32A/S36A），不能被IKK磷酸化降解，可與p65/p50二聚體高親和力結(jié)合，阻斷其入核。腺病毒載體介導(dǎo)的IκBα-SR在CNV模型中顯示出顯著療效，可減少VEGF表達(dá)和血管滲漏；其慢病毒載體版本可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期表達(dá)，為干性AMD的基因治療提供了新思路。2.蛋白酶體抑制劑：IκBα的降解依賴于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米、MG-132）可阻斷IκBα降解，從而抑制NF-κB激活。然而，全身使用蛋白酶體抑制劑具有嚴(yán)重副作用（如神經(jīng)毒性、骨髓抑制），因此眼局部遞送是關(guān)鍵——硼替佐米眼用緩釋植入劑在兔CNV模型中，可顯著降低眼內(nèi)TNF-α和VEGF水平，且未觀察到全身不良反應(yīng)。NF-κB亞基靶向：阻斷其“轉(zhuǎn)錄激活功能”p65（RelA）是NF-κB中最具轉(zhuǎn)錄活性的亞基，靶向p65的DNA結(jié)合域、核轉(zhuǎn)位信號(hào)域或轉(zhuǎn)錄激活域（TAD），可特異性抑制其轉(zhuǎn)錄活性，避免影響其他NF-κB二聚體的生理功能。1.p65核轉(zhuǎn)位抑制劑：JSH-23是一種小分子化合物，通過(guò)阻斷p65的核定位信號(hào)（NLS），抑制其從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位。在AMD模型中，JSH-23可減少p65核陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)VEGF和IL-1β表達(dá)，減輕CNV和炎癥浸潤(rùn)；其脂質(zhì)體包裹版本（Lipo-JSH-23）可提高眼內(nèi)生物利用度，單次注射后效果可持續(xù)4周。NF-κB亞基靶向：阻斷其“轉(zhuǎn)錄激活功能”2.p65-TAD抑制劑：p65的TAD域與轉(zhuǎn)錄共激活因子（如CBP/p300）結(jié)合，啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄；靶向TAD域的小分子肽（如P6肽）可阻斷p65與CBP的相互作用，抑制轉(zhuǎn)錄激活。P6肽通過(guò)玻璃體腔注射可顯著減少激光誘導(dǎo)的CNV面積，且不影響p65的核轉(zhuǎn)位，具有“高選擇性”優(yōu)勢(shì)，是目前NF-κB靶向治療的研究熱點(diǎn)。天然化合物靶向：多通路協(xié)同調(diào)控的“綠色策略”天然化合物具有多靶點(diǎn)、低毒性的特點(diǎn)，可通過(guò)多通路協(xié)同抑制NF-κB激活，在AMD炎癥調(diào)控中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。1.姜黃素（Curcumin）：從姜黃中提取的多酚類化合物，可通過(guò)抑制IKKβ活性、阻斷p65核轉(zhuǎn)位及促進(jìn)IκBα表達(dá)，多途徑抑制NF-κB激活。臨床前研究顯示，姜黃素納米粒（提高水溶性和生物利用度）可減少AMD模型中的炎癥因子水平，保護(hù)RPE細(xì)胞；其聯(lián)合抗VEGF治療可提高療效，減少藥物耐藥性。2.白藜蘆醇（Resveratrol）：葡萄、花生中的多酚類物質(zhì)，通過(guò)激活SIRT1（沉默信息調(diào)節(jié)因子1）去乙?；痯65，抑制其轉(zhuǎn)錄活性；同時(shí)，SIRT1激活可增強(qiáng)Nrf2通路，清除ROS，減輕氧化應(yīng)激。在AMD患者中，口服白藜蘆醇可降低血清TNF-α和IL-6水平，眼局部使用白藜蘆醇眼用凝膠可改善RPE細(xì)胞功能。天然化合物靶向：多通路協(xié)同調(diào)控的“綠色策略”3.綠茶提取物（EGCG）：表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）是綠茶的主要活性成分，可通過(guò)直接結(jié)合IKKβ、阻斷TLR4信號(hào)及促進(jìn)IκBα表達(dá)，抑制NF-κB激活。EGCG納米粒在激光誘導(dǎo)的CNV模型中，可減少CNV面積60%，同時(shí)上調(diào)抗氧化酶（SOD、GSH-Px）表達(dá)，具有“抗炎-抗氧化”雙重作用。05靶向NF-κB治療AMD的挑戰(zhàn)與展望靶向NF-κB治療AMD的挑戰(zhàn)與展望盡管靶向NF-κB的策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：通路復(fù)雜性與選擇性問(wèn)題NF-κB通路存在經(jīng)典與非經(jīng)典途徑的交叉調(diào)控，以及不同細(xì)胞類型中的特異性激活模式；過(guò)度抑制可能導(dǎo)致免疫抑制（如增加感染風(fēng)險(xiǎn)）或干擾生理功能（如組織修復(fù)）。例如，全身性IKKβ抑制劑可能抑制NF-κB在腸道和肝臟中的保護(hù)作用，引發(fā)胃腸道毒性。因此，開發(fā)“細(xì)胞類型特異性”或“疾病階段特異性”的靶向藥物是未來(lái)的關(guān)鍵方向——例如，通過(guò)靶向RPE細(xì)胞特異性表達(dá)的TLR4，或設(shè)計(jì)濕性AMD/干性AMD分型的差異化治療方案。眼內(nèi)遞送技術(shù)的瓶頸眼組織具有特殊的生理屏障（如血-視網(wǎng)膜屏障、血-房水屏障），全身給藥難以達(dá)到有效眼內(nèi)濃度；而玻璃體腔注射雖可局部遞送藥物，但需頻繁給藥，增加患者痛苦和感染風(fēng)險(xiǎn)。納米遞送技術(shù)（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒、外泌體）可實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋和靶向遞送，提高眼內(nèi)生物利用度；基因治療（如AAV載體遞送IκBα-SR）可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期表達(dá)，為AMD的“一次性治療”提供可能。我們團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)“智能響應(yīng)型”納米粒，可根據(jù)眼內(nèi)炎癥微環(huán)境的pH或ROS水平釋放藥物，實(shí)現(xiàn)“按需給藥”，有望解決遞送難題。生物標(biāo)志物與個(gè)體化治療目前，缺乏可監(jiān)測(cè)NF-κB靶向治療療效的生物標(biāo)志物，難以評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)性。通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，篩選AMD患者中NF-κB通路的“激活亞型”（如“炎癥主導(dǎo)型”“血管新生主導(dǎo)型”），并建立相應(yīng)的生物標(biāo)志物譜（如眼內(nèi)液p65磷酸化水平、特定miRNA表達(dá)），可實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。例如，對(duì)于“炎癥主導(dǎo)型”濕性AMD患者，可優(yōu)先選擇NF-κB抑制劑聯(lián)合抗VEGF治療；而對(duì)于“氧