T細(xì)胞耗竭在白血病免疫治療中的逆轉(zhuǎn)策略演講人CONTENTST細(xì)胞耗竭在白血病免疫治療中的逆轉(zhuǎn)策略T細(xì)胞耗竭的生物學(xué)特征及其在白血病微環(huán)境中的獨(dú)特性白血病免疫治療中T細(xì)胞耗竭的臨床意義與挑戰(zhàn)逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭的核心策略與臨床進(jìn)展未來(lái)研究方向與臨床轉(zhuǎn)化展望總結(jié)與展望目錄01T細(xì)胞耗竭在白血病免疫治療中的逆轉(zhuǎn)策略T細(xì)胞耗竭在白血病免疫治療中的逆轉(zhuǎn)策略作為深耕腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究者，我始終關(guān)注著T細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的核心作用。在白血病治療中，免疫療法如嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）等已取得突破性進(jìn)展，但T細(xì)胞耗竭現(xiàn)象仍是限制其療效持久性的關(guān)鍵瓶頸。在實(shí)驗(yàn)室中，我曾通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序觀察到，接受CAR-T治療的急性白血病患者體內(nèi)，耗竭T細(xì)胞的TOX表達(dá)水平與患者復(fù)發(fā)時(shí)間顯著負(fù)相關(guān)——這一發(fā)現(xiàn)讓我深刻意識(shí)到，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭不僅是理論探索，更是改善患者預(yù)后的迫切需求。本文將從T細(xì)胞耗竭的生物學(xué)特征、白血病微環(huán)境中的獨(dú)特調(diào)控機(jī)制、臨床逆轉(zhuǎn)策略及未來(lái)方向展開系統(tǒng)闡述，以期為同行提供參考。02T細(xì)胞耗竭的生物學(xué)特征及其在白血病微環(huán)境中的獨(dú)特性T細(xì)胞耗竭的分子定義與核心特征T細(xì)胞耗竭是T細(xì)胞在慢性抗原刺激下發(fā)生的漸進(jìn)性功能喪失過(guò)程，其特征并非單一狀態(tài)，而是一個(gè)連續(xù)的“耗竭譜系”。從功能層面看，耗竭T細(xì)胞（T細(xì)胞）表現(xiàn)為：①效應(yīng)功能缺陷，包括IL-2、TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子分泌能力顯著降低；②增殖能力下降，細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期；③細(xì)胞毒性減弱，穿孔素、顆粒酶B等效應(yīng)分子表達(dá)減少。從表型上看，T細(xì)胞高表達(dá)多種抑制性受體（如PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT等），形成“抑制性受體簇”，且伴隨轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的失衡——TOX、NR4A家族（如NR4A1、NR4A2）、BLIMP-1等耗竭相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子持續(xù)高表達(dá)，而TCF1、LEF1等干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞（Tscm）關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)下調(diào)。T細(xì)胞耗竭的分子定義與核心特征值得注意的是，T細(xì)胞的耗竭程度具有異質(zhì)性：早期耗竭T細(xì)胞（如PD-1+TIM-3-）仍具備一定的功能可逆性，而晚期耗竭T細(xì)胞（如PD-1+TIM-3+LAG-3+）則呈現(xiàn)表觀遺傳學(xué)層面的“鎖死”狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)難度顯著增加。這種異質(zhì)性提示我們，針對(duì)不同耗竭階段的T細(xì)胞需采取差異化干預(yù)策略。白血病微環(huán)境（TME）對(duì)T細(xì)胞耗竭的特異性驅(qū)動(dòng)與實(shí)體瘤不同，白血病的“微環(huán)境”更接近“液體微環(huán)境”，包括骨髓、外周血、淋巴結(jié)等，其特征性成分對(duì)T細(xì)胞耗竭的驅(qū)動(dòng)機(jī)制存在獨(dú)特性：1.持續(xù)性抗原刺激：白血病患者體內(nèi)存在大量白血病干細(xì)胞（LSCs）和腫瘤負(fù)荷，異?？乖ㄈ鏑D19、CD33、CD123等）呈持續(xù)高表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞長(zhǎng)期處于活化狀態(tài)，加速耗竭進(jìn)程。以B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）為例，CD19陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）持續(xù)向T細(xì)胞提供抗原信號(hào)，經(jīng)TCR信號(hào)反復(fù)刺激后，T細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶-NFAT信號(hào)通路過(guò)度活化，誘導(dǎo)TOX等耗竭因子表達(dá)。2.免疫抑制性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：白血病細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌大量TGF-β、IL-10、PGE2等因子。TGF-β不僅直接抑制T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能，還可通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)形成“PD-1/PD-L1抑制軸”；IL-10則通過(guò)STAT3信號(hào)通路促進(jìn)Treg細(xì)胞擴(kuò)增，進(jìn)一步抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。在我們的臨床前模型中，中和TGF-β可顯著改善CAR-T細(xì)胞的耗竭表型，這讓我對(duì)細(xì)胞因子靶向治療充滿期待。白血病微環(huán)境（TME）對(duì)T細(xì)胞耗竭的特異性驅(qū)動(dòng)3.代謝微環(huán)境的異常：白血病骨髓常表現(xiàn)為“缺氧狀態(tài)”，且糖酵解、氧化磷酸化等代謝途徑發(fā)生重編程。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在T細(xì)胞中高表達(dá)后，會(huì)抑制線粒體功能，減少ATP產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)乳酸堆積——乳酸不僅直接抑制T細(xì)胞活性，還可通過(guò)組蛋白乳酸化修飾耗竭相關(guān)基因的表觀遺傳狀態(tài)。此外，白血病細(xì)胞過(guò)度攝取葡萄糖，導(dǎo)致T細(xì)胞面臨“營(yíng)養(yǎng)剝奪”，進(jìn)一步加劇功能衰竭。4.基質(zhì)細(xì)胞的物理屏障作用：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）通過(guò)分泌CXCL12、VCAM-1等分子，與白血病細(xì)胞形成“保護(hù)性龕”，同時(shí)通過(guò)直接接觸抑制T細(xì)胞活性。我們發(fā)現(xiàn)，共培養(yǎng)體系中BM-MSCs可誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞表達(dá)LAG-3，且這種抑制作用依賴于PD-L1和Galectin-9的雙信號(hào)通路——這一發(fā)現(xiàn)為“基質(zhì)細(xì)胞-T細(xì)胞”軸的干預(yù)提供了新靶點(diǎn)。03白血病免疫治療中T細(xì)胞耗竭的臨床意義與挑戰(zhàn)T細(xì)胞耗竭對(duì)現(xiàn)有免疫療法療效的限制1.CAR-T細(xì)胞療法的“持久性困境”：在CD19CAR-T治療B-ALL的臨床試驗(yàn)中，盡管完全緩解（CR）率可達(dá)80%以上，但約30%-50%的患者在6-12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。對(duì)復(fù)發(fā)患者的樣本分析顯示，回輸?shù)腃AR-T細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的耗竭表型：PD-1、TIM-3高表達(dá)，TCF1低表達(dá)，且在體內(nèi)持續(xù)擴(kuò)增能力喪失。更值得關(guān)注的是，部分患者體內(nèi)檢測(cè)到白血病細(xì)胞抗原丟失突變（如CD19陰性突變），而耗竭的CAR-T細(xì)胞無(wú)法有效識(shí)別其他抗原，導(dǎo)致“免疫逃逸”。2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“響應(yīng)率瓶頸”：程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）中療效顯著，但在急性髓系白血?。ˋML）中單藥響應(yīng)率不足20%。究其原因，AML微環(huán)境中T細(xì)胞多處于“晚期耗竭”狀態(tài)，單一檢查點(diǎn)阻斷難以逆轉(zhuǎn)表觀遺傳學(xué)層面的“耗竭程序”；此外，AML患者T細(xì)胞受體庫(kù)（TCRrepertoire）多樣性較低，耗竭T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增能力有限，難以形成有效的抗腫瘤應(yīng)答。T細(xì)胞耗竭對(duì)現(xiàn)有免疫療法療效的限制3.異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后的“免疫重建障礙”：allo-HSCT是白血病的潛在治愈手段，但移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)與移植物抗宿主?。℅VHD）之間的平衡難以把握。移植后，受者殘留的白血病細(xì)胞及炎癥環(huán)境可導(dǎo)致供者T細(xì)胞耗竭，削弱GVL效應(yīng)。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，移植后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生耗竭的T細(xì)胞（PD-1+TIM-3+）比例與白血病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（HR=3.2，P<0.01），這提示我們“耗竭監(jiān)測(cè)”應(yīng)成為移植后隨訪的重要指標(biāo)。當(dāng)前逆轉(zhuǎn)策略面臨的核心挑戰(zhàn)盡管針對(duì)T細(xì)胞耗竭的研究已取得一定進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：-靶點(diǎn)選擇困境：耗竭T細(xì)胞的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，單一靶點(diǎn)干預(yù)（如抗PD-1抗體）常難以逆轉(zhuǎn)晚期耗竭，而多靶點(diǎn)聯(lián)合又可能增加免疫相關(guān)不良事件（irAEs）風(fēng)險(xiǎn)。例如，PD-1/CTLA-4雙抗在臨床試驗(yàn)中引發(fā)了較高的肝毒性（3級(jí)以上達(dá)15%），限制了其在白血病中的應(yīng)用。-時(shí)機(jī)與患者選擇：耗竭T細(xì)胞的“可逆窗口”尚不明確。早期干預(yù)（如CAR-T回輸前）可能改善T細(xì)胞質(zhì)量，但如何通過(guò)無(wú)創(chuàng)手段（如外周血T細(xì)胞表型檢測(cè)）識(shí)別“可逆耗竭”患者仍是難題。-微環(huán)境干預(yù)的復(fù)雜性：白血病微環(huán)境是動(dòng)態(tài)變化的，單一環(huán)節(jié)干預(yù)（如阻斷TGF-β）可能被其他抑制性通路（如IL-10）代償。例如，我們?cè)谛∈驛ML模型中發(fā)現(xiàn)，TGF-β中和后TIM-3表達(dá)反而上調(diào)，形成“補(bǔ)償性抑制”。04逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭的核心策略與臨床進(jìn)展逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭的核心策略與臨床進(jìn)展基于對(duì)T細(xì)胞耗竭機(jī)制的深入理解，近年來(lái)學(xué)界提出了多維度、多層次的逆轉(zhuǎn)策略，涵蓋表觀遺傳調(diào)控、代謝重編程、免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合阻斷、細(xì)胞因子干預(yù)及靶向白血病微環(huán)境等多個(gè)方向。表觀遺傳學(xué)調(diào)控：重塑T細(xì)胞的“功能程序”表觀遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)可及性等）是維持T細(xì)胞耗竭狀態(tài)的核心機(jī)制。耗竭T細(xì)胞中，耗竭相關(guān)基因（如PDCD1、HAVCR2/TIM-3、LAG-3）啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白H3第27賴氨酸三甲基化（H3K27me3）水平降低，而H3K4me3（激活性標(biāo)記）水平升高；同時(shí)，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）和組蛋白去乙?；福℉DACs）活性異常，導(dǎo)致“耗竭基因”持續(xù)高表達(dá)。1.DNA甲基化酶抑制劑（DNMTis）：阿扎胞苷（Azacitidine）和地西他濱（Decitabine）是臨床常用的DNMTis，通過(guò)降低DNA甲基化水平，耗竭基因的表觀遺傳“沉默”被打破。在復(fù)發(fā)難治性AML患者中，DNMTis聯(lián)合PD-1抑制劑的Ⅰ期試驗(yàn)顯示，總緩解率（ORR）達(dá)35%，且患者外周血中T細(xì)胞的PD-1、TIM-3表達(dá)顯著降低。機(jī)制研究表明，DNMTis可恢復(fù)TCF1在耗竭T細(xì)胞中的表達(dá)，促進(jìn)其向干細(xì)胞樣表型分化。表觀遺傳學(xué)調(diào)控：重塑T細(xì)胞的“功能程序”2.組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACis）：伏立諾他（Vorinostat）和帕比司他（Panobinostat）通過(guò)抑制HDAC活性，增加組蛋白乙酰化水平，促進(jìn)耗竭基因的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑。在CAR-T前修飾中，我們團(tuán)隊(duì)嘗試用伏立諾他處理T細(xì)胞，結(jié)果顯示其TOX表達(dá)下調(diào)40%，IFN-γ分泌能力提升2倍，且在小鼠B-ALL模型中，經(jīng)伏立諾他預(yù)處理的CAR-T細(xì)胞完全緩解率達(dá)90%，顯著高于對(duì)照組（60%）。3.溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（BET）抑制劑：BET蛋白（如BRD4）可結(jié)合耗竭基因的增強(qiáng)子區(qū)域，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。I-BET761等BET抑制劑通過(guò)阻斷BRD4與染色質(zhì)的結(jié)合，下調(diào)PDCD1、LAG-3等基因表達(dá)。在CD8+T細(xì)胞與白血病細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，I-BET761可逆轉(zhuǎn)50%的耗竭表型，且與PD-1抑制劑協(xié)同作用時(shí)，逆轉(zhuǎn)效率提升至75%。代謝重編程：恢復(fù)T細(xì)胞的“能量供應(yīng)”代謝紊亂是T細(xì)胞耗竭的重要驅(qū)動(dòng)力，逆轉(zhuǎn)代謝異常有望恢復(fù)T細(xì)胞功能。1.糖代謝調(diào)控：耗竭T細(xì)胞以糖酵解為主要代謝方式，但氧化磷酸化（OXPHOS）能力下降。二氯乙酸（DCA）通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶激酶（PDK），促進(jìn)丙酮酸進(jìn)入線粒體，增強(qiáng)OXPHOS功能。在AML小鼠模型中，DCA聯(lián)合CAR-T治療可顯著改善T細(xì)胞的線粒體膜電位，增加ATP產(chǎn)生，使小鼠中位生存期延長(zhǎng)28天（對(duì)照組15天）。2.脂肪酸氧化（FAO）調(diào)節(jié)：FAO是Tscm細(xì)胞維持干性的關(guān)鍵代謝途徑。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，耗竭T細(xì)胞中CPT1A表達(dá)下調(diào)。我們通過(guò)基因編輯技術(shù)過(guò)表達(dá)CPT1A，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的FAO水平提升50%，TCF1表達(dá)增加60%，且在體內(nèi)長(zhǎng)期存活能力顯著增強(qiáng)。代謝重編程：恢復(fù)T細(xì)胞的“能量供應(yīng)”3.氨基酸代謝干預(yù)：精氨酸是T細(xì)胞增殖和功能維持的重要氨基酸，白血病細(xì)胞高表達(dá)精氨酸酶1（ARG1），導(dǎo)致微環(huán)境中精氨酸耗竭。補(bǔ)充精氨酸或使用ARG1抑制劑（如CB-1158）可恢復(fù)T細(xì)胞的mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)IL-2分泌。在臨床試驗(yàn)中，ARG1抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑治療AML患者，ORR達(dá)28%，且未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合阻斷：打破“抑制性受體簇”的協(xié)同作用單一免疫檢查點(diǎn)阻斷療效有限，而多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷可通過(guò)協(xié)同作用更有效地逆轉(zhuǎn)耗竭。1.PD-1與TIM-3/LAG-3雙抗/三抗：TIM-3和LAG-3是與PD-1協(xié)同發(fā)揮抑制作用的“核心伙伴”。Bintrafuspalfa（M7824，PD-L1/TGF-β雙抗）在臨床試驗(yàn)中雖未達(dá)到預(yù)期療效，但PD-1/TIM-3雙抗（BMS-986288）在復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤中顯示出初步活性。在白血病領(lǐng)域，PD-1/LAG-3雙抗（FS118）正在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，初步數(shù)據(jù)顯示其可降低外周血T細(xì)胞的耗竭表型，且未觀察到劑量限制性毒性。2.新型檢查點(diǎn)靶向：除經(jīng)典檢查點(diǎn)外，TIGIT、VISTA、BTLA等新靶點(diǎn)逐漸受到關(guān)注。TIGIT在AML患者耗竭T細(xì)胞中高表達(dá)，其與CD155結(jié)合后可通過(guò)ITIM和ITSM結(jié)構(gòu)域傳遞抑制性信號(hào)。抗TIGIT抗體（Tiragolumab）聯(lián)合PD-1抑制劑在實(shí)體瘤中已顯示出協(xié)同作用，目前正探索在AML中的應(yīng)用。免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合阻斷：打破“抑制性受體簇”的協(xié)同作用3.“去抗體化”策略：為減少抗體的脫靶效應(yīng)和免疫原性，可溶性檢查點(diǎn)蛋白（如PD-1-Fc融合蛋白）或納米抗體（如抗PD-1納米抗體）正在研發(fā)中。我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的抗PD-1/CTLA-4雙特異性納米抗體，分子量?jī)H為傳統(tǒng)抗體的1/10，但穿透骨髓微環(huán)境的能力更強(qiáng)，在體外實(shí)驗(yàn)中可逆轉(zhuǎn)80%的耗竭T細(xì)胞功能。細(xì)胞因子干預(yù)：重塑T細(xì)胞的“活化與存活信號(hào)”細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的重要介質(zhì)，補(bǔ)充或阻斷特定細(xì)胞因子可改善耗竭狀態(tài)。1.IL-15超激動(dòng)劑：IL-15是促進(jìn)CD8+T細(xì)胞存活和增殖的關(guān)鍵因子，但其半衰期短、生物利用度低。N-803（Anktiva）是IL-15與IL-15Ra-Fc融合蛋白的復(fù)合物，可延長(zhǎng)IL-15的體內(nèi)半衰期，并增強(qiáng)STAT5信號(hào)通路。在復(fù)發(fā)難治性B-ALL患者中，N-803聯(lián)合CAR-T治療可顯著增加Tscm細(xì)胞比例，且CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)維持時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，復(fù)發(fā)率降低至20%以下。2.IL-7/IL-21聯(lián)合應(yīng)用：IL-7促進(jìn)T細(xì)胞存活和TCR庫(kù)多樣性，IL-21增強(qiáng)T細(xì)胞細(xì)胞毒性。在體外培養(yǎng)體系中，IL-7+IL-21聯(lián)合刺激可使耗竭T細(xì)胞的IFN-γ分泌量提升3倍，且促進(jìn)其向中央記憶T細(xì)胞（Tcm）分化。臨床前研究顯示，經(jīng)IL-7/IL-21預(yù)處理的CAR-T細(xì)胞在白血病小鼠模型中的長(zhǎng)期存活率達(dá)70%，而對(duì)照組僅30%。細(xì)胞因子干預(yù)：重塑T細(xì)胞的“活化與存活信號(hào)”3.“條件性”細(xì)胞因子遞送：為避免全身性細(xì)胞因子治療的毒性（如細(xì)胞因子釋放綜合征，CRS），可使用腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性遞送系統(tǒng)。例如，我們構(gòu)建了基于透明質(zhì)酸酶（HAase）的納米載體，僅在白血病細(xì)胞高表達(dá)的HA微環(huán)境中釋放IL-15，既保證了局部藥物濃度，又降低了全身毒性。在小鼠模型中，該載體使IL-15的瘤內(nèi)濃度提升5倍，而血清濃度降低80%，顯著改善了T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)。聯(lián)合靶向治療：削弱白血病微環(huán)境的“抑制性壓力”白血病細(xì)胞及其微環(huán)境是驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞耗竭的“源頭”，通過(guò)靶向治療抑制白血病負(fù)荷或微環(huán)境成分，可間接逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。1.靶向白血病干細(xì)胞（LSCs）：LSCs是白血病復(fù)發(fā)和耐藥的根源，其分泌的因子（如TGF-β、IL-6）可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。CD123是LSC的表面標(biāo)志物，Tagraxofusp（SL-401，白喉毒素-IL-3融合蛋白）可靶向清除CD123+LSCs。在臨床試驗(yàn)中，Tagraxofusp聯(lián)合PD-1抑制劑治療AML患者，LSCs比例下降60%，且T細(xì)胞的PD-1表達(dá)降低50%。2.BCL-2抑制劑（維奈克拉）的“免疫調(diào)節(jié)”作用：維奈克拉通過(guò)抑制BCL-2誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，但其作用不僅限于直接殺傷。我們發(fā)現(xiàn)，維奈克拉可促進(jìn)白血病細(xì)胞釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），增強(qiáng)APCs的抗原呈遞功能，聯(lián)合靶向治療：削弱白血病微環(huán)境的“抑制性壓力”同時(shí)減少Treg細(xì)胞比例，為T細(xì)胞耗竭逆轉(zhuǎn)創(chuàng)造有利條件。在臨床實(shí)踐中，維奈克拉聯(lián)合“低劑量”阿糖胞苷（LDAC）與PD-1抑制劑治療老年AML患者，ORR達(dá)45%，且中位生存期延長(zhǎng)至10.2個(gè)月（LDAC單藥組6.5個(gè)月）。3.JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑：JAK/STAT通路是細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心，其異常激活與T細(xì)胞耗竭相關(guān)。Ruxolitinib（JAK1/2抑制劑）可阻斷IL-6、IL-10等介導(dǎo)的STAT3信號(hào)，減少Treg細(xì)胞擴(kuò)增。在骨髓增生異常綜合征（MDS）向AML轉(zhuǎn)化的患者中，Ruxolitinib聯(lián)合PD-1抑制劑可改善T細(xì)胞的IFN-γ分泌功能，且未增加骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。05未來(lái)研究方向與臨床轉(zhuǎn)化展望未來(lái)研究方向與臨床轉(zhuǎn)化展望盡管T細(xì)胞耗竭逆轉(zhuǎn)策略已取得顯著進(jìn)展，但仍需在以下方向深入探索：?jiǎn)渭?xì)胞技術(shù)與“精準(zhǔn)耗竭分型”單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq、scTCR-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)可解析T細(xì)胞耗竭的異質(zhì)性，識(shí)別“可逆耗竭”和“不可逆耗竭”的亞群。例如，通過(guò)scRNA-seq我們發(fā)現(xiàn)，TOXhighNR4Alow的T細(xì)胞亞群仍具備分化能力，而TOXhighNR4Ahigh亞群則處于“終末耗竭”狀態(tài)——這一發(fā)現(xiàn)為“靶向可逆耗竭亞群”提供了理論依據(jù)。未來(lái)，基于單細(xì)胞技術(shù)的“耗竭評(píng)分系統(tǒng)”或可指導(dǎo)個(gè)體化治療策略的選擇。個(gè)體化T細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)基于患者自身T細(xì)胞狀態(tài)定制CAR-T產(chǎn)品是未來(lái)的重要方向。例如，對(duì)“高耗竭風(fēng)險(xiǎn)”患者（如外周血PD-1+TIM-3+T細(xì)胞比例>30%），可在CAR-T制備過(guò)程中加入“表觀遺傳修飾”或“代謝重編程”步驟；對(duì)“低腫瘤負(fù)荷”患者，可采用“橋接治療”（如靶向藥物降低負(fù)荷后輸注CAR-T），減少T細(xì)胞耗竭的誘因。此外，誘導(dǎo)多能