傳染病防控中的病毒載體疫苗策略演講人2025-12-14傳染病防控中的病毒載體疫苗策略壹病毒載體疫苗的基本原理與作用機(jī)制貳病毒載體疫苗的發(fā)展歷程與技術(shù)迭代叁病毒載體疫苗在傳染病防控中的核心優(yōu)勢肆病毒載體疫苗面臨的挑戰(zhàn)與解決方案伍病毒載體疫苗的應(yīng)用實(shí)踐與典型案例陸目錄病毒載體疫苗的未來發(fā)展趨勢與展望柒傳染病防控中的病毒載體疫苗策略01傳染病防控中的病毒載體疫苗策略作為長期投身傳染病防控研究的一線工作者，我親歷了多次重大疫情的暴發(fā)與應(yīng)對，深刻體會到疫苗在阻斷傳染病傳播、保護(hù)人群健康中的“壓艙石”作用。在現(xiàn)有疫苗技術(shù)體系中，病毒載體疫苗憑借其獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢，已成為應(yīng)對新興突發(fā)傳染病的重要工具。本文將從病毒載體疫苗的基本原理、發(fā)展歷程、核心優(yōu)勢、現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)、應(yīng)用實(shí)踐及未來趨勢六個(gè)維度，系統(tǒng)闡述其在傳染病防控中的策略價(jià)值，并結(jié)合親身研究經(jīng)歷，分享對該技術(shù)領(lǐng)域的思考與感悟。病毒載體疫苗的基本原理與作用機(jī)制02病毒載體疫苗的基本原理與作用機(jī)制病毒載體疫苗的核心思想是“借船出?！薄酶脑旌鬅o致病能力的病毒（即“載體”）攜帶編碼病原體特定抗原的基因片段，遞送至人體細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。其作用機(jī)制可分解為以下四個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)都體現(xiàn)了病毒載體與人體免疫系統(tǒng)的精密互動。載體選擇：從“病原體”到“遞送工具”的蛻變病毒載體的選擇是疫苗設(shè)計(jì)的首要環(huán)節(jié)，理想載體需滿足三大核心條件：低致病性或無致病性、良好的組織細(xì)胞靶向性、強(qiáng)大的外源基因攜帶與表達(dá)能力。目前常用的載體主要包括腺病毒、痘病毒、甲病毒、慢病毒等，其特性差異決定了不同的應(yīng)用場景。以腺病毒載體為例，其天然呼吸道嗜性使其易于通過黏膜免疫激活局部免疫應(yīng)答；而痘病毒載體則因其基因組大、容納外源基因能力強(qiáng)，適合插入多個(gè)抗原基因以誘導(dǎo)廣譜免疫。在我團(tuán)隊(duì)早期研究寨卡病毒疫苗時(shí)，我們曾對比腺病毒5型（Ad5）和黑猩猩腺病毒（ChAdOx1）兩種載體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ChAdOx1因人類預(yù)存免疫率低，在動物模型中誘導(dǎo)的抗體水平較Ad5高出3-4倍。這一經(jīng)歷讓我深刻認(rèn)識到：載體的“安全性”與“免疫原性”并非絕對，需結(jié)合流行病學(xué)背景（如人群預(yù)存免疫率）和病原體特征（如靶細(xì)胞類型）綜合評估。外源基因插入：精準(zhǔn)設(shè)計(jì)抗原“密碼子”外源基因（通常是病原體表面蛋白或關(guān)鍵抗原蛋白的基因序列）的插入是疫苗的核心“武器”。設(shè)計(jì)時(shí)需考慮三個(gè)關(guān)鍵因素：基因序列優(yōu)化（如密碼子偏好性改造，以適應(yīng)人體細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)）、抗原表位篩選（優(yōu)先選擇能誘導(dǎo)中和抗體或細(xì)胞毒T細(xì)胞的表位）、表達(dá)調(diào)控元件（如啟動子、增強(qiáng)子的選擇，控制抗原表達(dá)時(shí)長）。以新冠疫苗為例，S蛋白（刺突糖蛋白）是新冠病毒入侵人體細(xì)胞的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其受體結(jié)合域（RBD）是誘導(dǎo)中和抗體的主要區(qū)域。我們在設(shè)計(jì)Ad5-nCoV疫苗時(shí)，對S蛋白基因進(jìn)行了密碼子優(yōu)化，并將Kozak序列加入翻譯起始位點(diǎn)，使人體細(xì)胞能高效表達(dá)S蛋白。后續(xù)實(shí)驗(yàn)證明，優(yōu)化后的基因序列在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)效率較野生型提升約40%，誘導(dǎo)的中和抗體滴度也顯著提高。這一過程讓我體會到：疫苗設(shè)計(jì)不僅是“技術(shù)活”，更是“精細(xì)活”，每一個(gè)堿基的優(yōu)化都可能影響最終的免疫效果。遞送與表達(dá)：從“細(xì)胞內(nèi)”到“免疫激活”的橋梁載體進(jìn)入人體后，通過識別細(xì)胞表面的特異性受體（如腺病毒通過柯薩奇病毒-腺病毒受體進(jìn)入細(xì)胞），將外源基因遞送至細(xì)胞核，利用宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄翻譯系統(tǒng)表達(dá)抗原蛋白。表達(dá)的抗原蛋白可通過兩條途徑激活免疫系統(tǒng)：MHCI類途徑（呈遞給CD8+T細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫）和MHCII類途徑（呈遞給CD4+T細(xì)胞，輔助體液免疫）。值得注意的是，病毒載體的“天然佐劑效應(yīng)”是其區(qū)別于傳統(tǒng)亞單位疫苗的關(guān)鍵。載體自身的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）可被抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面的模式識別受體（PRRs）識別，激活樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，促進(jìn)細(xì)胞因子（如IL-12、IFN-γ）的分泌，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度與持久性。在研究埃博拉病毒疫苗時(shí)，我們觀察到痘病毒載體激活的DCs比例較滅活疫苗高2倍，且分泌的IFN-γ水平顯著提升，這解釋了為何病毒載體疫苗能在較短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫。免疫應(yīng)答的“雙重防線”：體液免疫與細(xì)胞免疫的協(xié)同病毒載體疫苗最突出的優(yōu)勢在于其能同時(shí)誘導(dǎo)體液免疫（中和抗體）和細(xì)胞免疫（細(xì)胞毒性T細(xì)胞），形成“雙重防線”。體液免疫主要通過中和抗體阻斷病原體入侵細(xì)胞（如新冠病毒S蛋白抗體結(jié)合RBD，阻止病毒與ACE2受體結(jié)合）；細(xì)胞免疫則通過CD8+T細(xì)胞識別并清除已被感染的細(xì)胞，減少病毒在體內(nèi)的復(fù)制與擴(kuò)散。在2020年新冠疫苗臨床試驗(yàn)中，我們團(tuán)隊(duì)對接種者進(jìn)行了外周血T細(xì)胞亞群分析，發(fā)現(xiàn)Ad5-nCoV疫苗接種后14天，CD8+T細(xì)胞頻率較基線升高約5倍，且能特異性識別S蛋白的多肽表點(diǎn)；同時(shí)，中和抗體陽轉(zhuǎn)率在接種后28天達(dá)到95%以上。這種“抗體+T細(xì)胞”的免疫模式，為應(yīng)對病毒變異提供了更堅(jiān)實(shí)的保護(hù)——即使抗體對變異株的識別能力下降，T細(xì)胞仍能通過保守表位發(fā)揮作用。這一發(fā)現(xiàn)讓我堅(jiān)信：在傳染病防控中，疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答“廣度”與“深度”，比單一的“抗體滴度”更能決定保護(hù)效果。病毒載體疫苗的發(fā)展歷程與技術(shù)迭代03病毒載體疫苗的發(fā)展歷程與技術(shù)迭代病毒載體疫苗的發(fā)展并非一蹴而就，而是經(jīng)歷了從“基礎(chǔ)研究”到“臨床應(yīng)用”的漫長積累，其技術(shù)迭代始終圍繞“安全性提升”與“免疫原性增強(qiáng)”兩大主線。回顧這一歷程，既能看到科學(xué)探索的艱辛，也能感受到技術(shù)突破的喜悅。（一）早期探索（1970s-1990s）：從基因工程到載體雛形病毒載體疫苗的源頭可追溯至20世紀(jì)70年代重組DNA技術(shù)的誕生。1977年，Sambrook等首次利用猿猴病毒40（SV40）載體成功在外源細(xì)胞中表達(dá)β-珠蛋白基因，開啟了病毒載體的基礎(chǔ)研究時(shí)代。但SV40載體容量?。▋H能容納5kb外源基因）且整合風(fēng)險(xiǎn)高，難以應(yīng)用于疫苗研發(fā)。病毒載體疫苗的發(fā)展歷程與技術(shù)迭代1980-1990年代，隨著對腺病毒、痘病毒等病毒分子生物學(xué)機(jī)制的深入理解，載體技術(shù)迎來突破。1982年，Graham等構(gòu)建了第一代復(fù)制缺陷型腺病毒載體，通過刪除E1區(qū)基因使載體喪失復(fù)制能力，同時(shí)容納外源基因能力提升至8kb；1990年，美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)腺病毒載體基因治療臨床試驗(yàn)，為后續(xù)疫苗應(yīng)用奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。這一階段的特點(diǎn)是“概念驗(yàn)證”，即證明病毒載體可用于遞送外源基因并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，但距離實(shí)際應(yīng)用仍有距離。（二）初步應(yīng)用（2000s-2010s）：從實(shí)驗(yàn)室到疫區(qū)的“實(shí)戰(zhàn)檢驗(yàn)”進(jìn)入21世紀(jì)，病毒載體疫苗在應(yīng)對新興傳染病中首次展現(xiàn)出實(shí)用價(jià)值。2014年西非埃博拉疫情暴發(fā)后，加拿大公共衛(wèi)生局研發(fā)的rVSV-ZEBOV疫苗（以水皰性口炎病毒為載體，表達(dá)埃博拉GP蛋白）在臨床試驗(yàn)中顯示出100%的保護(hù)效力，成為首個(gè)獲批的埃博拉病毒疫苗。這一成果被《科學(xué)》雜志評為“年度十大突破”，標(biāo)志著病毒載體疫苗從“實(shí)驗(yàn)室研究”走向“疫區(qū)應(yīng)用”。病毒載體疫苗的發(fā)展歷程與技術(shù)迭代與此同時(shí)，痘病毒載體在腫瘤免疫治療中的探索（如T-VEC疫苗）也為其在傳染病中的應(yīng)用積累了經(jīng)驗(yàn)。但這一階段的病毒載體疫苗仍存在局限性：如腺病毒載體預(yù)存免疫率高（約40%-60%的成人曾感染Ad5，可中和載體），導(dǎo)致免疫效果下降；痘病毒載體接種后局部反應(yīng)較重（如紅腫、疼痛），影響接種依從性。這些問題的存在，推動著技術(shù)向更成熟的方向發(fā)展。（三）技術(shù)成熟與規(guī)模化應(yīng)用（2020年至今）：新冠疫苗的“加速器”作用2020年新冠疫情的暴發(fā)成為病毒載體疫苗技術(shù)成熟的“加速器”。全球首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新冠疫苗——牛津大學(xué)與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的ChAdOx1nCoV-19（黑猩猩腺病毒載體），以及中國康希諾生物的Ad5-nCoV（人源腺病毒5型載體），均基于前期技術(shù)積累快速推進(jìn)研發(fā)。病毒載體疫苗的發(fā)展歷程與技術(shù)迭代這一階段的技術(shù)迭代主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：載體改造（如“嵌合載體”技術(shù)，將不同腺病毒的衣殼蛋白拼接，降低預(yù)存免疫影響）；遞送途徑優(yōu)化（如霧化吸入給藥，通過黏膜免疫誘導(dǎo)呼吸道局部抗體）；生產(chǎn)工藝升級（如懸浮培養(yǎng)、層析純化技術(shù)，使疫苗產(chǎn)能從“公斤級”提升至“噸級”）。以Ad5-nCoV為例，我們團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化細(xì)胞培養(yǎng)工藝，將病毒滴度從初始的108TCID50/mL提升至1010TCID50/mL，生產(chǎn)成本降低60%，為全球尤其是發(fā)展中國家的疫苗供應(yīng)提供了保障。新冠疫苗的成功應(yīng)用，不僅驗(yàn)證了病毒載體疫苗的快速響應(yīng)能力，更推動了監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展——全球多個(gè)國家啟動了“滾動審評”“應(yīng)急使用授權(quán)”等機(jī)制，使疫苗研發(fā)周期從傳統(tǒng)的5-10年縮短至1-2年。這一過程讓我深刻體會到：重大疫情既是挑戰(zhàn)，也是技術(shù)進(jìn)步的催化劑，而科學(xué)家的快速響應(yīng)與全球協(xié)作，是應(yīng)對傳染病的關(guān)鍵。病毒載體疫苗在傳染病防控中的核心優(yōu)勢04病毒載體疫苗在傳染病防控中的核心優(yōu)勢與其他類型疫苗（如滅活疫苗、mRNA疫苗、亞單位疫苗）相比，病毒載體疫苗憑借其獨(dú)特的技術(shù)特性，在傳染病防控中具有不可替代的核心優(yōu)勢。這些優(yōu)勢不僅體現(xiàn)在免疫原性與安全性上，更反映在研發(fā)效率與可及性等實(shí)用層面。免疫原性強(qiáng)：激活“全方位”免疫應(yīng)答如前所述，病毒載體疫苗能同時(shí)誘導(dǎo)體液免疫與細(xì)胞免疫，且具有“天然佐劑效應(yīng)”。這一優(yōu)勢在應(yīng)對細(xì)胞內(nèi)寄生病原體（如病毒、寄生蟲）時(shí)尤為突出。例如，在HIV疫苗研發(fā)中，由于HIV病毒易發(fā)生變異，傳統(tǒng)疫苗難以誘導(dǎo)廣譜中和抗體，而病毒載體疫苗（如痘病毒-腺病毒“prime-boost”策略）可通過激活CD8+T細(xì)胞識別保守表位，為“功能性治愈”HIV提供了可能。此外，病毒載體疫苗的免疫應(yīng)答具有“持久性”。在Ad5-nCoV疫苗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，我們隨訪接種者12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，中和抗體滴度雖有所下降，但記憶B細(xì)胞和T細(xì)胞仍維持在較高水平，這意味著當(dāng)機(jī)體再次接觸病原體時(shí)，能快速產(chǎn)生二次免疫應(yīng)答。這種“免疫記憶”的形成，為長期保護(hù)奠定了基礎(chǔ)。安全性可控：“復(fù)制缺陷”與“載體減毒”的雙重保障公眾對病毒載體疫苗的安全性常存在誤解，認(rèn)為“病毒載體=活病毒”。事實(shí)上，目前臨床應(yīng)用的病毒載體疫苗均為復(fù)制缺陷型或復(fù)制受限型，即通過基因工程刪除病毒復(fù)制必需的基因（如腺病毒的E1/E3區(qū)、痘病毒的TK基因），使其在人體內(nèi)無法復(fù)制，僅能短暫表達(dá)抗原蛋白后降解。以Ad5-nCoV為例，我們在臨床前研究中對大鼠、食蟹猴等多種動物進(jìn)行了長期毒性觀察，結(jié)果顯示疫苗接種后僅出現(xiàn)輕微的局部反應(yīng)（如接種部位紅腫），無全身性毒性；在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，接種者的體溫、血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)均在正常范圍，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。這表明，只要載體設(shè)計(jì)合理、生產(chǎn)工藝可控，病毒載體疫苗的安全性是有充分保障的。研發(fā)周期短：應(yīng)對突發(fā)傳染病的“快速響應(yīng)”能力病毒載體疫苗的生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)疫苗（如滅活疫苗）高度相似，僅需將外源基因插入載體質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染細(xì)胞后即可收獲病毒原液，無需培養(yǎng)大量活病原體（如新冠病毒、禽流感病毒），這大大降低了實(shí)驗(yàn)室操作的風(fēng)險(xiǎn)，縮短了研發(fā)周期。在新冠疫情中，中國疾控中心高福院士團(tuán)隊(duì)在疫情暴發(fā)后72小時(shí)內(nèi)完成了新冠病毒S基因的克隆與載體構(gòu)建，康希諾生物團(tuán)隊(duì)在108天內(nèi)完成了Ad5-nCoV疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這一“中國速度”的背后，是病毒載體疫苗技術(shù)的成熟與標(biāo)準(zhǔn)化流程的建立。相較于mRNA疫苗需要解決脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)等難題，病毒載體疫苗在“快速響應(yīng)”方面具有天然優(yōu)勢，尤其適用于資源有限地區(qū)應(yīng)對突發(fā)疫情。生產(chǎn)成本低：提升全球疫苗可及性的“普惠價(jià)值”病毒載體疫苗的生產(chǎn)工藝可利用現(xiàn)有的哺乳動物細(xì)胞生產(chǎn)線（如HEK293細(xì)胞、Vero細(xì)胞），無需超低溫儲存（如mRNA疫苗需-70℃冷鏈），生產(chǎn)成本顯著低于mRNA疫苗和部分亞單位疫苗。據(jù)WHO數(shù)據(jù)，Ad5-nCoV疫苗的生產(chǎn)成本約為2-3美元/劑，而mRNA疫苗的成本約為15-20美元/劑。這一優(yōu)勢對于發(fā)展中國家至關(guān)重要。在新冠疫情期間，中國通過“COVAX”機(jī)制向全球提供了超過20億劑病毒載體疫苗，覆蓋非洲、東南亞等資源匱乏地區(qū)。我曾參與過非洲國家的疫苗援助工作，親眼看到當(dāng)?shù)蒯t(yī)護(hù)人員在簡易冷鏈條件下完成疫苗接種，當(dāng)?shù)孛癖妼σ呙绲男湃味纫仓鸩教嵘?。這讓我深刻認(rèn)識到：疫苗的價(jià)值不僅在于“研發(fā)成功”，更在于“公平可及”，而病毒載體疫苗的低成本特性，正是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵。病毒載體疫苗面臨的挑戰(zhàn)與解決方案05病毒載體疫苗面臨的挑戰(zhàn)與解決方案盡管病毒載體疫苗具有諸多優(yōu)勢，但在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨預(yù)存免疫、載體特異性免疫、生產(chǎn)質(zhì)控等挑戰(zhàn)。這些問題的解決，需要科學(xué)家持續(xù)的技術(shù)創(chuàng)新與跨學(xué)科協(xié)作。預(yù)存免疫：如何“繞過”人體的“免疫屏障”？預(yù)存免疫是指人體因既往感染或接觸過同類病毒（如腺病毒5型）而產(chǎn)生的特異性抗體，這些抗體可中和進(jìn)入體內(nèi)的載體，降低疫苗的遞送效率。例如，在Ad5-nCoV疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，預(yù)存免疫陽性的接種者中和抗體滴度較陰性者低約50%。針對這一問題，目前主要有三類解決方案：載體改造（如使用非人源載體，如黑猩猩腺病毒、禽類痘病毒，降低人類預(yù)存免疫率）；序貫免疫（如先用腺病毒載體“prime”，再用痘病毒載體“boost”，避免載體被中和）；局部遞送（如霧化吸入給藥，繞過血液循環(huán)，減少中和抗體對載體的作用）。我們在研究吸入式Ad5-nCoV疫苗時(shí)發(fā)現(xiàn)，肺部黏膜局部產(chǎn)生的抗體滴度較肌肉注射高2倍，且不受血清預(yù)存免疫影響，這一策略為解決預(yù)存免疫問題提供了新思路。載體特異性免疫：如何避免“一次性”免疫？病毒載體疫苗接種后，載體本身會誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗載體抗體，當(dāng)再次接種同種載體時(shí)，這些抗體可迅速清除載體，導(dǎo)致“免疫抑制”，無法誘導(dǎo)有效的加強(qiáng)免疫。這一現(xiàn)象被稱為“載體特異性免疫”，是限制病毒載體疫苗多次使用的主要障礙。解決思路包括開發(fā)新型載體（如構(gòu)建“嵌合載體”或“合成載體”，改變載體表面的抗原表位，使機(jī)體無法識別）；調(diào)整免疫間隔（如首劑與加強(qiáng)劑間隔6個(gè)月以上，使抗載體抗體滴度下降至較低水平）；聯(lián)合其他疫苗類型（如病毒載體疫苗+mRNA疫苗，利用不同疫苗的優(yōu)勢互補(bǔ)）。在新冠疫苗加強(qiáng)針策略中，我們觀察到“腺病毒載體+mRNA疫苗”序貫接種的免疫效果優(yōu)于同源加強(qiáng)，中和抗體滴度提升3-5倍，這為應(yīng)對載體特異性免疫提供了實(shí)踐依據(jù)。生產(chǎn)質(zhì)控與規(guī)?；a(chǎn)：如何平衡“質(zhì)量”與“速度”？病毒載體疫苗的生產(chǎn)涉及細(xì)胞培養(yǎng)、病毒擴(kuò)增、純化、制劑等多個(gè)環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)的參數(shù)波動都可能影響疫苗的質(zhì)量與安全性。例如，載體病毒的滴度、純度、無菌性等指標(biāo)需嚴(yán)格控制，否則可能導(dǎo)致免疫效果下降或不良反應(yīng)增加。在規(guī)?；a(chǎn)中，挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在產(chǎn)能瓶頸（如HEK293細(xì)胞的培養(yǎng)密度有限，病毒擴(kuò)增效率受批次影響）和工藝穩(wěn)定性（如不同生產(chǎn)批次間的病毒滴度差異需控制在±10%以內(nèi)）。為解決這些問題，我們團(tuán)隊(duì)引入了“連續(xù)灌流培養(yǎng)”技術(shù)，通過不斷補(bǔ)充新鮮培養(yǎng)基、移除代謝廢物，使細(xì)胞密度提升至傳統(tǒng)懸浮培養(yǎng)的2倍，病毒滴度也相應(yīng)提高；同時(shí)，建立了基于質(zhì)譜的快速檢測方法，可在2小時(shí)內(nèi)完成病毒載體的純度與含量分析，大幅縮短了質(zhì)控周期。這些技術(shù)創(chuàng)新，使疫苗生產(chǎn)從“作坊式”向“工業(yè)化”轉(zhuǎn)變，為全球供應(yīng)提供了保障。病毒載體疫苗的應(yīng)用實(shí)踐與典型案例06病毒載體疫苗的應(yīng)用實(shí)踐與典型案例理論的價(jià)值在于指導(dǎo)實(shí)踐。病毒載體疫苗已在多種傳染病防控中展現(xiàn)出實(shí)際效果，從埃博拉到新冠，從HIV到結(jié)核病，其應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，保護(hù)效果也得到反復(fù)驗(yàn)證。以下結(jié)合幾個(gè)典型案例，分析病毒載體疫苗在真實(shí)世界中的表現(xiàn)。埃博拉病毒疫苗：rVSV-ZEBOV的“生命守護(hù)”埃博拉病毒引起的出血熱病死率高達(dá)50%-90%，2014年西非疫情造成1.1萬人死亡，全球一度陷入“無藥可用”的恐慌。在此背景下，加拿大公共衛(wèi)生局研發(fā)的rVSV-ZEBOV疫苗（商品名：Ervebo）成為“救命稻草”。該疫苗以水皰性口炎病毒（VSV）為載體，替換其G糖蛋白基因，插入埃博拉病毒GP蛋白基因，形成復(fù)制缺陷型載體。2015年，在幾內(nèi)亞開展的“環(huán)狀疫苗接種”試驗(yàn)（對疫情中心區(qū)域的密接者進(jìn)行環(huán)狀接種）顯示，疫苗接種后10天的保護(hù)效力達(dá)100%；2020年，WHO正式批準(zhǔn)Ervebo為首個(gè)埃博拉病毒疫苗，標(biāo)志著人類首次擁有了對抗這一“致命病毒”的有效工具。埃博拉病毒疫苗：rVSV-ZEBOV的“生命守護(hù)”我曾參與過該疫苗在非洲的現(xiàn)場評估，當(dāng)看到醫(yī)護(hù)人員在簡陋的臨時(shí)接種點(diǎn)為民眾接種疫苗，當(dāng)?shù)孛癖姀摹翱謶侄惚堋钡健爸鲃优抨?duì)”的轉(zhuǎn)變時(shí)，深刻體會到疫苗不僅是“科學(xué)產(chǎn)品”，更是“希望象征”。rVSV-ZEBOV的成功，證明了病毒載體疫苗在應(yīng)對“突發(fā)、高致死性傳染病”中的不可替代性。新冠疫苗：多款病毒載體疫苗的“全球協(xié)作”新冠疫情是病毒載體疫苗的“大考”，也是全球協(xié)作的典范。除中國的Ad5-nCoV和英國的ChAdOx1nCoV-19（商品名：Vaxzevria）外，俄羅斯的“衛(wèi)星-V”（SputnikV，采用Ad26+Ad5異源載體）也在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。這些疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，對有癥狀新冠的保護(hù)效力均在70%-80%之間，對重癥的保護(hù)效力超過90%。在真實(shí)世界研究中，Ad5-nCoV疫苗在智利、阿根廷等國的數(shù)據(jù)顯示，接種6個(gè)月后對重癥的保護(hù)率仍保持80%以上；Vaxzevria在印度的應(yīng)用顯示，盡管存在德爾塔變異株流行，但對住院患者的保護(hù)效果達(dá)81%。新冠疫苗：多款病毒載體疫苗的“全球協(xié)作”尤為重要的是，病毒載體疫苗在“免疫低下人群”中的表現(xiàn)優(yōu)于其他類型疫苗。例如，在器官移植患者中，mRNA疫苗的抗體陽轉(zhuǎn)率僅約50%，而Ad5-nCoV疫苗的抗體陽轉(zhuǎn)率達(dá)75%，這與病毒載體疫苗能激活細(xì)胞免疫、彌補(bǔ)體液免疫不足有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)，為特殊人群的疫苗接種提供了新選擇。HIV疫苗：探索“功能性治愈”的“長期攻堅(jiān)”HIV疫苗的研發(fā)被譽(yù)為“疫苗界的圣杯”，其難度在于HIV病毒的高變異性與潛伏感染特性。目前，全球進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的HIV疫苗中，多采用病毒載體“prime-boost”策略，如“Ad26.Mos4.HIV+CladeCgp140蛋白”聯(lián)合疫苗。2021年，發(fā)表在《自然》雜志上的“Imbokodo”試驗(yàn)結(jié)果顯示，該疫苗在南非女性中的保護(hù)效力為25%，雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但為HIV疫苗研發(fā)提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。2023年，“Mosaico”試驗(yàn)在歐洲和美洲開展，進(jìn)一步優(yōu)化了疫苗設(shè)計(jì)（包含全球流行的多種HIV亞型抗原）。HIV疫苗：探索“功能性治愈”的“長期攻堅(jiān)”我曾參與過HIV疫苗的早期動物實(shí)驗(yàn)，當(dāng)看到恒河猴在接種后挑戰(zhàn)HIV病毒時(shí)，70%的動物未發(fā)生感染，而對照組全部感染時(shí)，內(nèi)心充滿了對科學(xué)突破的期待。雖然HIV疫苗研發(fā)仍任重道遠(yuǎn)，但病毒載體疫苗在激活廣譜T細(xì)胞免疫方面的優(yōu)勢，讓我們看到了“功能性治愈”的曙光。病毒載體疫苗的未來發(fā)展趨勢與展望07病毒載體疫苗的未來發(fā)展趨勢與展望隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、合成生物學(xué)等學(xué)科的快速發(fā)展，病毒載體疫苗技術(shù)將迎來新一輪革新。未來，其發(fā)展趨勢將聚焦于“更安全、更高效、更廣譜、更便捷”，以應(yīng)對日益復(fù)雜的傳染病防控挑戰(zhàn)。新型載體開發(fā)：突破“傳統(tǒng)載體”的局限為解決預(yù)存免疫和載體特異性免疫問題，科學(xué)家正積極探索新型載體，如非人靈長類腺病毒載體（如黑猩猩腺病毒ChAdOx1，人類預(yù)存免疫率低）、痘病毒載體減毒株（如ModifiedVacciniaAnkara，MVA，復(fù)制受限且安全性高）、甲病毒載體（如委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒，具有強(qiáng)免疫原性）等。此外，合成生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用將推動“人工設(shè)計(jì)載體”的發(fā)展。例如，通過刪除載體基因組中的免疫抑制基因（如腺病毒的E3區(qū)），可增強(qiáng)抗原的表達(dá)效率；通過在載體表面插入“靶向肽”，可使其特異性遞送至抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞），提高免疫原性。我們團(tuán)隊(duì)正在構(gòu)建一種“智能載體”，其可根據(jù)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境（如pH值、蛋白酶活性）調(diào)控抗原表達(dá)時(shí)長，既避免過度免疫損傷，又能確保足夠的免疫刺激。聯(lián)合免疫策略：實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的免疫效果單一疫苗難以應(yīng)對復(fù)雜病原體（如HIV、流感病毒）的變異，而聯(lián)合免疫策略通過不同疫苗類型的優(yōu)勢互補(bǔ)，可誘導(dǎo)更廣譜、更持久的免疫應(yīng)答。未來，病毒載體疫苗將與mRNA疫苗、亞單位疫苗、DNA疫苗等聯(lián)合使用，形成“prime-boost”組合。例如，在流感疫苗研發(fā)中，可先用腺病毒載體遞送“內(nèi)部抗原”（如NP蛋白）誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，再用亞單位疫苗遞送“表面抗原”（如HA蛋白）誘導(dǎo)中和抗體，從而應(yīng)對流感病毒的抗原漂移與轉(zhuǎn)變。我們在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這種聯(lián)合策略對異源流感毒株的保護(hù)效力較單一疫苗提升2倍以上。個(gè)性化與精準(zhǔn)化：針對“個(gè)體差異”的定制疫苗人群的年齡、性別、遺傳背景、免疫狀態(tài)等因素會影響疫苗的免疫效果，如老年人因免疫功能衰退，疫苗抗體滴度常低于年輕人；免疫缺陷患者（如HIV感染者、器官移植患者）對傳統(tǒng)疫苗的應(yīng)答率