難治性產(chǎn)科抗磷脂綜合征的診治2026抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS）是一種全身性自身免疫性疾病，以反復(fù)血管性血栓事件、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少等為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體譜（antiphospholipidantibodies，aPLs）持續(xù)中、高滴度陽性［1］。APS臨床表現(xiàn)多樣，最突出的表現(xiàn)是血管性血栓形成，而以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長受限、死胎、子癇前期和胎盤功能不全等病理妊娠為主要表現(xiàn)的APS又被稱為產(chǎn)科抗磷脂綜合征（obstetricantiphospholipidsyndrome，OAPS）［2］。目前對于OAPS可考慮小劑量阿司匹林、低分子量肝素或阿司匹林聯(lián)合低分子量肝素治療，通過這些治療，超過70%的OAPS婦女可以順利分娩，但也存在一部分難治性產(chǎn)科抗磷脂綜合征（refractoryOAPS，ROAPS）患者。ROAPS是指OAPS患者經(jīng)過規(guī)范的小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子量肝素抗凝治療仍發(fā)生妊娠丟失、子癇前期或HELLP綜合征及孕34周前的早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局［1］。ROAPS嚴(yán)重威脅母兒健康，增加社會(huì)、家庭經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，是臨床上較為棘手的問題。本文總結(jié)了目前較為前沿的ROAPS的診治措施，為臨床規(guī)范化診治提供參考。1

ROAPS的診斷目前較為公認(rèn)的APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于2006年國際血栓止血學(xué)會(huì)提出的Sapporo標(biāo)準(zhǔn)，其對于OAPS的診斷分為臨床標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，至少滿足以下1條臨床標(biāo)準(zhǔn)和1條實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)方可診斷OAPS［3］。臨床標(biāo)準(zhǔn)即表現(xiàn)為病理妊娠，包括：（1）1次或多次無法解釋的形態(tài)學(xué)正常的胎齡≥10周胎兒死亡，必須經(jīng)超聲檢查或?qū)μ褐苯芋w檢表明胎兒形態(tài)學(xué)正常。（2）在妊娠34周前，因重度子癇或重度子癇前期或嚴(yán)重胎盤功能不全所致1次或多次形態(tài)正常的新生兒早產(chǎn)。（3）連續(xù)3次或3次以上無法解釋的胎齡＜10周的自然流產(chǎn)，需除外母親生殖系統(tǒng)解剖異常，或激素水平異常，或因母親或父親染色體異常等因素所致。

實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）狼瘡抗凝物陽性：需按照國際血栓與止血學(xué)會(huì)修正的2006年抗磷脂綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)，在血漿中測得狼瘡抗凝物至少2次，每次間隔至少12周。（2）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測血清或血漿中抗心磷脂（aCL）抗體：IgG、IgM型中高滴度陽性（aCL-IgG抗體＞40GPL；aCL-IgM抗體＞40MPL；或滴度大于第99百分位數(shù)）。（3）ELISA法檢測血清或血漿中抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）抗體：IgG、IgM型陽性（滴度大于第99百分位數(shù)）。上述檢測均要求間隔12周以上，至少2次或2次以上陽性，如果aPLs結(jié)果陽性與臨床表現(xiàn)之間間隔＜12周，或間隔超過5年，則不能診斷。ROAPS如前所述，是指OAPS患者經(jīng)過規(guī)范的抗凝治療后，仍發(fā)生不良妊娠結(jié)局。2

ROAPS的治療由于APS主要的病理生理機(jī)制是血栓性事件，對于OAPS的治療主要是抗凝和抗血小板治療，包括單獨(dú)使用小劑量阿司匹林或低分子量肝素，或兩者聯(lián)合使用，這也是目前公認(rèn)的有效治療手段［4］。而對于上述抗凝、抗血小板治療無效的ROAPS患者，目前尚無高級別循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有效的二線治療方案。而基于部分小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物的使用可能有利于改善妊娠結(jié)局，為臨床治療帶來啟發(fā)。2.1

小劑量阿司匹林及低分子量肝素

抗凝及抗血小板治療仍是治療ROAPS的必要手段，而針對既往治療無效的現(xiàn)實(shí)情況，調(diào)整藥物的使用時(shí)間及劑量也許能夠帶來更大的獲益。目前較多研究仍舊推薦對于ROAPS從孕前1個(gè)月起每日口服小劑量阿司匹林。而對于低分子量肝素的使用，有研究發(fā)現(xiàn)并非所有低分子量肝素都能以相同的強(qiáng)度消除與aPL相關(guān)的滋養(yǎng)層損傷。低分子量肝素的分子質(zhì)量、半衰期、抗因子Ⅱa/抗因子Xa活性、預(yù)防滋養(yǎng)層介導(dǎo)的凋亡的能力以及補(bǔ)體結(jié)合能力不同［5］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，磺達(dá)肝癸鈉能夠預(yù)防內(nèi)皮損傷，并結(jié)合陰離子分子，如β2-GPⅠ以及β2-GPⅠ/抗β2-GPⅠ復(fù)合物，以及改善血管生成過程，因此磺達(dá)肝癸鈉值得考慮用于ROAPS［6］。建議ROAPS患者孕前1個(gè)月起每日口服小劑量阿司匹林100mg，自月經(jīng)凈后給予預(yù)防劑量低分子量肝素治療并持續(xù)整個(gè)妊娠期，必要時(shí)可調(diào)整至治療劑量。妊娠36周后可停用阿司匹林，理想情況下建議分娩前7～10d停用阿司匹林，分娩前12~24h需停用低分子量肝素，分娩后使用預(yù)防劑量低分子量肝素至少產(chǎn)后6周［7］。2.2

羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）

APS引起不良妊娠結(jié)局的最明確機(jī)制是母胎界面的血栓形成，但也有研究證實(shí)aPL導(dǎo)致母胎界面的炎癥反應(yīng)以及Ⅰ型干擾素（IFN）激活也可能是APS患者發(fā)生流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制［8］。故而在單純的抗凝和抗血小板治療后，仍然有20%～30%患者再次發(fā)生妊娠丟失，發(fā)生ROAPS。因此，對于ROAPS患者，除核心的抗凝和抗血小板治療外，需考慮添加免疫抑制劑治療，如HCQ和糖皮質(zhì)激素等［9］。HCQ是常用的抗瘧藥，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性，且妊娠期應(yīng)用安全，廣泛用于妊娠合并自身免疫性疾病的治療。HCQ可改善膜聯(lián)蛋白A5的表達(dá)，減少aPL與合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的結(jié)合，顯示具有抗血小板作用；并可通過對TNF-α的作用減少炎癥；還可發(fā)揮補(bǔ)體途徑抑制作用［10-11］。研究發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上添加HCQ可顯著提高ROAPS患者的活產(chǎn)率，降低妊娠并發(fā)癥發(fā)生率［12］。一項(xiàng)對87例患有ROAPS的婦女采用HCQ治療療效評估的回顧性研究顯示，接受HCQ治療的婦女預(yù)后明顯更好［13］。2024年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR）發(fā)布的《抗風(fēng)濕藥妊娠前、妊娠期/哺乳期的用藥推薦更新》中以及2022年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制訂的《抗磷脂綜合征診療規(guī)范》中均指出對于ROAPS可考慮在抗凝基礎(chǔ)上聯(lián)合HCQ治療，且HCQ每日劑量≤400mg在妊娠期是安全的，因此推薦ROAPS患者在計(jì)劃妊娠前3個(gè)月口服HCQ（200~400mg/d）治療并持續(xù)整個(gè)孕期以改善妊娠結(jié)局。2.3

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）

皮質(zhì)類固醇通過多種免疫途徑發(fā)揮作用，其主要作用是在體外和體內(nèi)抑制補(bǔ)體途徑的激活。有研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇通過抑制蛻膜NK細(xì)胞和改善滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖和侵襲來促進(jìn)早期妊娠的建立［14］。一項(xiàng)針對ROAPS相關(guān)流產(chǎn)婦女的小型研究報(bào)告顯示，這些女性在接受小劑量阿司匹林和預(yù)防性肝素治療外，還接受了早期小劑量潑尼松龍治療，其自身對照后發(fā)現(xiàn)，活產(chǎn)率可達(dá)61%，潑尼松明顯提高了ROAPS患者的活產(chǎn)率［15］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，小劑量潑尼松治療可以改善ROAPS患者的妊娠結(jié)局，但大劑量皮質(zhì)類固醇可誘發(fā)高血壓或糖尿?。?6］。由于小劑量GC觀察到的不良反應(yīng)很少，在小劑量（≤10mg/kg·d）下使用皮質(zhì)類固醇被認(rèn)為是安全的。因此，多項(xiàng)指南均推薦對于ROAPS，可在抗凝及HCQ治療的基礎(chǔ)上，于妊娠期前3個(gè)月或孕早期考慮加用小劑量潑尼松或同等劑量的GC。2024年EULAR更新版指南建議，在妊娠期間潑尼松應(yīng)盡可能減少至維持劑量≤5mg/d，并盡可能早停藥，而對于GC的使用持續(xù)時(shí)間暫無明確建議。2.4

靜脈輸注免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）

IVIG具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用，通常用來治療一些自身免疫性疾病，并獲得了良好的治療效果。IVIG發(fā)揮其作用主要是與自身抗體結(jié)合，中和自身抗體，并降低NK細(xì)胞的活性，但具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。盡管IVIG用于治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究較多，但這些研究結(jié)果?；ハ嗝?，缺乏較為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT研究。一項(xiàng)小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，3例有死胎史的OAPS患者除了使用HCQ、小劑量阿司匹林、低分子量肝素和潑尼松治療外，還在孕8周起接受預(yù)防性IVIG治療后，取得了良好的效果，Ruffatti等［17］和Urban等［18］進(jìn)行的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。2024年EULAR指南指出，在妊娠期嚴(yán)重難治的自身免疫疾病中，可以考慮IVIG治療。2020年《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國專家共識》中也提到，若聯(lián)合使用HCQ、小劑量GC和抗凝抗血小板方案治療仍無效，需考慮采用IVIG（400mg/kg·d），連續(xù)輸注3～5d或血漿置換等方法治療。抗凝藥物加皮質(zhì)類固醇、血漿置換和（或）IVIG的三聯(lián)合治療是災(zāi)難性APS最常用的治療方法，符合國際共識指南［19］。因此，IVIG可用于ROAPS的二線治療，或可改善ROAPS患者的妊娠結(jié)局，但由于原始研究數(shù)量較少、質(zhì)量較低，需要未來研究進(jìn)一步探討。2.5

治療性血漿置換（therapeuticplasmaexchange，TPE）

TPE是治療全身性自身免疫性疾病嚴(yán)重表現(xiàn)的有效治療選擇，也是治療難治性疾病患者的有效選擇。有少數(shù)研究指出其可能可以用于ROAPS的二線治療。TPE的主要作用機(jī)制是血漿置換能有效地降低aPL的水平，抗體的去除可能證明了血漿交換在一些特殊情況下的有效性［20］。曾有文獻(xiàn)報(bào)道1例患有三抗體陽性抗磷脂綜合征孕婦，孕21周因超聲發(fā)現(xiàn)臍帶動(dòng)脈血流異常入院，表現(xiàn)為胎盤功能不全、臍帶動(dòng)脈舒張期血流消失。該孕婦每48h接受1次TPE，持續(xù)11周，最終分娩1名存活嬰兒。因此研究者推薦可考慮血漿置換用于ROAPS的治療［21］。但是由于目前僅有少數(shù)的病例報(bào)道支持血漿置換在ROAPS中的應(yīng)用，因此臨床實(shí)踐過程中需要謹(jǐn)慎處理。2.6

TNF-α抑制劑

TNF-α是一種細(xì)胞因子，主要通過T細(xì)胞介導(dǎo)組織損傷，在引起炎癥中起著至關(guān)重要的作用。TNF靶向療法越來越多地用于治療自身免疫性疾病。TNF-α也是aPL相關(guān)胎盤損傷和進(jìn)一步流產(chǎn)的關(guān)鍵效應(yīng)物［22］。有研究發(fā)現(xiàn)，在18例ROAPS孕婦中使用TNF-α抑制劑治療后，妊娠結(jié)局良好，且沒有對母兒產(chǎn)生不良影響［23］。目前還有少量的研究正在擴(kuò)大樣本量探討TNF-α抑制劑治療OAPS患者的療效（NCT03152058）。自2016年EULAR發(fā)布指南以來，妊娠期TNF-α抑制劑用于妊娠期的數(shù)據(jù)大量增加。目前的證據(jù)及EULAR的薈萃分析表明，TNF-α抑制劑［英夫利昔單抗（IFX）、阿達(dá)木單抗（ADA）、戈利木單抗（GOL）、依那西普（ETA）和塞妥珠單抗（CZP）］與先天性畸形、流產(chǎn)或任何其他不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。之前發(fā)表的其他薈萃分析也得到了類似的結(jié)果［24］。此外，由于不同的TNF-α抑制劑對于胎盤Fc受體親和力不同，因此在整個(gè)妊娠期間使用的生物制劑，新生兒藥物水平可能會(huì)超過母體單克隆IgG1抗體（如IFX、ADA和GOL）的水平，而Fc融合蛋白（如ETA）的新生兒藥物水平較低，無Fc分子（如CZP）的水平極低或無法檢測。妊娠期或妊娠晚期任何時(shí)候子宮內(nèi)接觸TNF-α抑制劑，兒童在出生后1年內(nèi)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加［25］。盡管從目前研究看來，妊娠期使用TNF-α抑制劑是安全有效的，但臨床實(shí)際應(yīng)用過程中我們還是需要時(shí)刻權(quán)衡其在疾病治療上的有效性，以及沒有使用情況下疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)性，還應(yīng)該聯(lián)合風(fēng)濕免疫科等相關(guān)科室多學(xué)科會(huì)診后做出決定。2.7

他汀類藥物

他汀類藥物是治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的藥物，但因其具有多效抗炎和免疫調(diào)節(jié)的特性，近年來研究他汀類藥物治療APS，尤其是ROAPS成為了熱門課題。有研究發(fā)現(xiàn)，IVIG與利妥昔單抗或他汀類藥物聯(lián)合使用，加上常規(guī)治療，可以改善妊娠結(jié)局，獲得更多活產(chǎn)［19］。Girardi［26］在動(dòng)物模型中研究了普伐他汀能夠預(yù)防抗磷脂抗體治療的小鼠流產(chǎn)。Lefkou等［27］研究了21例在常規(guī)治療期間出現(xiàn)子癇前期和（或）胎兒生長受限（FGR）的APS孕婦，其中11例患者接受了普伐他?。?0mg/d）治療，他們的所有子癇前期癥狀都有所改善，此外，研究還發(fā)現(xiàn)普伐他汀能夠明顯提高足月產(chǎn)率。而對于妊娠期他汀類藥物使用的安全性問題，眾多學(xué)者也早有探討。2012年Lecarpenier等［28］在研究妊娠期他汀類藥物使用的致畸風(fēng)險(xiǎn)綜述中，詳細(xì)討論了不同妊娠期接觸他汀類藥物后可能導(dǎo)致的胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)，他們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能導(dǎo)致胎兒大腦發(fā)育異常等畸形，且95%畸形發(fā)生在接觸親脂性他汀類藥物的嬰兒中，而5%的畸形發(fā)生在親水性他汀類如普伐他汀中。然而2018年又有研究綜述了妊娠期他汀類藥物使用的24項(xiàng)研究報(bào)道后發(fā)現(xiàn)，妊娠期母體接觸他汀類藥物所分娩新生兒的先天性畸形率并不增加［29］。盡管有證據(jù)表明，他汀類藥物的治療有助于改善常規(guī)治療失敗的ROAPS的妊娠結(jié)局，顯示出其在ROAPS二線治療中的良好前景，但仍需進(jìn)一步理論及臨床研究來證明多靶點(diǎn)治療ROAPS的療效，且他汀類藥物的妊娠期使用安全性問題仍需進(jìn)一步探討。2.8

其他藥物

維生素D（VitaminD，VD）缺乏引起的T細(xì)胞免疫紊亂是APS血栓形成和不良妊娠結(jié)局發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。VD具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，有助于調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，發(fā)揮抗血栓作用，預(yù)防APS的不良妊娠結(jié)局［30］。因此，建議ROAPS患者適量補(bǔ)充維生素D。輔酶Q10（CoenzymeQ10，CoQ10）是一種強(qiáng)效的抗氧化劑和抗炎物質(zhì)，用于輔助治療一些風(fēng)濕性疾病。有部分研究發(fā)現(xiàn)，在APS中，輔酶Q10改善了內(nèi)皮功能，減少了促血栓和促炎介質(zhì)［31］。綜上，ROAPS的治療是臨床上較為棘手的但又必