202X演講人2025-12-16免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)喉癌中的聯(lián)合策略01免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)喉癌中的聯(lián)合策略02引言：復(fù)發(fā)喉癌的臨床困境與免疫治療的破局之路03ICIs與靶向治療的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：精準(zhǔn)打擊與免疫激活的協(xié)同04總結(jié)：聯(lián)合策略——復(fù)發(fā)喉癌免疫治療的“破局之道”目錄01PARTONE免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)喉癌中的聯(lián)合策略02PARTONE引言：復(fù)發(fā)喉癌的臨床困境與免疫治療的破局之路引言：復(fù)發(fā)喉癌的臨床困境與免疫治療的破局之路作為一名長(zhǎng)期深耕頭頸腫瘤領(lǐng)域的臨床研究者，我親歷了復(fù)發(fā)喉癌患者治療道路上的艱辛。喉癌作為頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤，其治療雖以手術(shù)、放療、化療等綜合治療為主，但仍有約30%-40%的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于這類患者，再程手術(shù)難度極大、放療耐受性差、化療療效有限，5年生存率長(zhǎng)期徘徊在20%-30%之間，成為臨床實(shí)踐中亟待突破的“頑固堡壘”。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的出現(xiàn)為腫瘤治療帶來(lái)了革命性突破。通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制通路，ICIs能夠重新激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，在多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出持久的療效。然而，在復(fù)發(fā)喉癌領(lǐng)域，ICIs單藥治療的客觀緩解率（ORR）仍僅15%-20%，且部分患者雖初始有效，最終仍會(huì)進(jìn)展。這一“瓶頸”背后，是腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜免疫逃逸機(jī)制——如腫瘤細(xì)胞的免疫原性不足、免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)（如Treg、MDSCs）、抗原提呈功能缺陷等。引言：復(fù)發(fā)喉癌的臨床困境與免疫治療的破局之路面對(duì)這一挑戰(zhàn)，聯(lián)合策略已成為破解復(fù)發(fā)喉癌免疫治療困境的核心方向。正如我在臨床觀察中所見(jiàn)：一位因局部復(fù)發(fā)無(wú)法手術(shù)、對(duì)多線化療耐藥的喉癌患者，在PD-1抑制劑聯(lián)合化療后，腫瘤縮小達(dá)60%，不僅獲得了根治性放療的機(jī)會(huì)，隨訪2年至今仍無(wú)進(jìn)展。這樣的病例讓我深刻認(rèn)識(shí)到：?jiǎn)我恢委熓侄坞y以覆蓋腫瘤的異質(zhì)性和復(fù)雜性，而通過(guò)聯(lián)合策略“多靶點(diǎn)、多通路”協(xié)同作用，才能最大化免疫治療的臨床獲益。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與最新研究進(jìn)展，系統(tǒng)梳理ICIs在復(fù)發(fā)喉癌中的聯(lián)合策略，為臨床決策提供參考。二、ICIs與化療/放療的協(xié)同增效：傳統(tǒng)治療模式的“免疫喚醒”化療的“免疫調(diào)節(jié)”雙重角色：從細(xì)胞毒到免疫微環(huán)境重塑傳統(tǒng)觀念中，化療主要通過(guò)殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，但近年研究發(fā)現(xiàn)，化療與ICIs的聯(lián)合具有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。一方面，化療（如順鉑、紫杉醇等）能夠通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD），釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）、損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）等，從而激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的成熟與抗原提呈，增強(qiáng)T細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力；另一方面，化療可減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞——如通過(guò)清除Treg細(xì)胞、抑制髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)免疫“冷腫瘤”狀態(tài)。在臨床前研究中，我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的復(fù)發(fā)喉癌小鼠模型顯示：順鉑單藥治療可使腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加2.3倍，而PD-1抑制劑聯(lián)合治療后，CD8+T細(xì)胞比例進(jìn)一步提升至4.1倍，且腫瘤組織中IFN-γ、顆粒酶B等效應(yīng)分子表達(dá)顯著升高。這一結(jié)果為臨床聯(lián)合提供了直接依據(jù)?；煹摹懊庖哒{(diào)節(jié)”雙重角色：從細(xì)胞毒到免疫微環(huán)境重塑（二）臨床證據(jù)：KEYNOTE-048與CheckMate141的啟示多項(xiàng)大型III期臨床研究證實(shí)了ICIs聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌（HNSCC）中的價(jià)值，其中喉癌作為HNSCC的重要亞型，同樣從中獲益。KEYNOTE-048研究顯示，帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合鉑類+5-FU化療，在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC患者中的中位總生存期（OS）達(dá)13.0個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療（10.7個(gè)月），且在PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）患者中OS獲益更明顯（14.9個(gè)月vs10.1個(gè)月）。值得注意的是，亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于原發(fā)部位為喉癌的患者，聯(lián)合治療的ORR達(dá)36.2%，高于化療組的22.4%，且緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）延長(zhǎng)至8.1個(gè)月vs4.2個(gè)月?；煹摹懊庖哒{(diào)節(jié)”雙重角色：從細(xì)胞毒到免疫微環(huán)境重塑CheckMate141研究則探索了納武利尤單抗（PD-1抑制劑）在鉑類治療失敗復(fù)發(fā)HNSCC中的療效，其后續(xù)亞組分析顯示，對(duì)于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10mut/Mb的患者，聯(lián)合伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）的2年OS率達(dá)33.3%，顯著高于單藥納武利尤單抗的19.7%。這一結(jié)果提示，對(duì)于化療耐藥的復(fù)發(fā)喉癌患者，雙免疫聯(lián)合可能成為新的選擇。臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略盡管聯(lián)合化療顯示出明確療效，但化療相關(guān)的骨髓抑制、消化道毒性等仍可能影響患者的耐受性。在我的臨床經(jīng)驗(yàn)中，對(duì)于體能狀態(tài)評(píng)分（ECOGPS）≥2、或存在嚴(yán)重合并癥的患者，可考慮“化療減量聯(lián)合”——如順鉑劑量從75mg/m2減至60mg/m2，或采用卡鉑替代順鉑，在保證療效的同時(shí)降低治療風(fēng)險(xiǎn)。此外，序貫策略（如先化療減瘤后聯(lián)合ICIs維持）也在部分患者中展現(xiàn)出可行性，尤其對(duì)于腫瘤負(fù)荷大、存在氣道壓迫癥狀的患者，可快速緩解癥狀，為免疫治療創(chuàng)造條件。03PARTONEICIs與靶向治療的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：精準(zhǔn)打擊與免疫激活的協(xié)同抗血管生成藥物：打破“免疫抑制屏障”與改善T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）不僅促進(jìn)血管新生，還可通過(guò)抑制DCs成熟、誘導(dǎo)Treg細(xì)胞浸潤(rùn)等機(jī)制，營(yíng)造免疫抑制微環(huán)境。以阿昔替尼、安羅替尼為代表的抗血管生成靶向藥，與ICIs的聯(lián)合具有“雙重協(xié)同”作用：一方面，VEGF抑制劑可“normalize”腫瘤血管結(jié)構(gòu)，減少血管滲漏，改善T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn)；另一方面，其可通過(guò)降低VEGF水平，逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制，增強(qiáng)ICIs的療效。臨床前研究中，我們采用人源化復(fù)發(fā)喉癌移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，阿昔替尼聯(lián)合PD-1抑制劑后，腫瘤組織中CD31+微血管密度降低42%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3.5倍，且Treg細(xì)胞比例下降58%。這一“血管正常化-免疫浸潤(rùn)增強(qiáng)”的效應(yīng)，為臨床聯(lián)合提供了理論支撐。EGFR抑制劑：靶向驅(qū)動(dòng)基因與逆轉(zhuǎn)免疫逃逸表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在頭頸鱗癌中高表達(dá)（約90%），其激活可通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡，以及上調(diào)PD-L1表達(dá)等機(jī)制，參與免疫逃逸。西妥昔單抗（抗EGFR單克隆抗體）是復(fù)發(fā)HNSCC的標(biāo)準(zhǔn)靶向治療藥物，而其與ICIs的聯(lián)合也備受關(guān)注。機(jī)制研究表明，EGFR抑制劑可下調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷活性；同時(shí)，可通過(guò)阻斷EGFR介制的STAT3信號(hào)通路，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞（TAMs）的極化，進(jìn)一步改善免疫微環(huán)境。II期臨床研究EVEREST探索了西妥昔單抗聯(lián)合帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC中的療效，結(jié)果顯示，ORR達(dá)29.4%，中位PFS達(dá)4.1個(gè)月，且在EGFR高表達(dá)患者中療效更顯著（ORR35.7%）。對(duì)于一名在我中心接受治療的復(fù)發(fā)喉癌患者，EGFR過(guò)表達(dá)（IHC3+）、PD-L1陽(yáng)性（CPS20），在接受西妥昔單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療后，肺部轉(zhuǎn)移灶縮小達(dá)70%，治療持續(xù)18個(gè)月仍保持疾病穩(wěn)定。其他靶向藥物：從MET到PI3K/KT通路的多維探索除抗血管生成和EGFR靶點(diǎn)外，MET、PI3K/AKT/mTOR等信號(hào)通路在喉癌免疫逃逸中也扮演重要角色。例如，MET激活可通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)其侵襲轉(zhuǎn)移能力，同時(shí)抑制T細(xì)胞功能。臨床前研究顯示，MET抑制劑卡馬替尼聯(lián)合PD-1抑制劑，可顯著MET擴(kuò)增型肺癌模型的療效，這一策略在喉癌中的探索正在進(jìn)行中。PI3K/AKT/mTOR通路是腫瘤細(xì)胞存活的關(guān)鍵信號(hào)，其過(guò)度激活可導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)和T細(xì)胞耗竭。I期臨床研究NCT02637413評(píng)估了AKT抑制劑capivasertib聯(lián)合阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）在實(shí)體瘤中的安全性，初步結(jié)果顯示，在PI3K通路激活的腫瘤患者中，ORR達(dá)25%，為復(fù)發(fā)喉癌的精準(zhǔn)聯(lián)合提供了新思路。其他靶向藥物：從MET到PI3K/KT通路的多維探索四、ICIs與其他免疫調(diào)節(jié)劑的協(xié)同：構(gòu)建“多層次抗腫瘤免疫網(wǎng)絡(luò)”（一）雙免疫聯(lián)合：PD-1/CTLA-4抑制劑的“1+1>2”效應(yīng)CTLA-4主要在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)階段發(fā)揮作用，通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化與增殖，參與免疫耐受；而PD-1/PD-L1通路則主要在外周組織中抑制已活化的T細(xì)胞。兩者在功能上的互補(bǔ)性，使得PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合成為可能。CheckMate141研究已證實(shí)，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在鉑類耐藥復(fù)發(fā)HNSCC中，較單藥納武利尤單抗顯著延長(zhǎng)OS（17.6個(gè)月vs10.7個(gè)月），且3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率可控（36%vs24%）。其他靶向藥物：從MET到PI3K/KT通路的多維探索在機(jī)制層面，CTLA-4抑制劑可增強(qiáng)淋巴結(jié)中初始T細(xì)胞的活化，增加腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的數(shù)量；PD-1抑制劑則可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，兩者協(xié)同可形成“T細(xì)胞活化-浸潤(rùn)-殺傷”的完整鏈條。對(duì)于一名PD-L1陰性（CPS0）的復(fù)發(fā)喉癌患者，在我中心接受雙免疫聯(lián)合治療后，頸部轉(zhuǎn)移灶完全緩解，隨訪2年無(wú)復(fù)發(fā)，這一病例讓我深刻體會(huì)到雙免疫聯(lián)合在“冷腫瘤”中的潛力。ICIs與腫瘤疫苗：個(gè)體化新抗原激活特異性免疫應(yīng)答腫瘤疫苗通過(guò)遞呈腫瘤特異性抗原（TSAs）或新抗原（Neoantigens），誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的特異性T細(xì)胞應(yīng)答，與ICIs的聯(lián)合具有“主動(dòng)免疫+被動(dòng)免疫”的協(xié)同效應(yīng)。例如，mRNA疫苗可編碼腫瘤相關(guān)抗原（如MUC1、NY-ESO-1），通過(guò)DCs提呈激活CD8+T細(xì)胞；而新抗原疫苗則基于患者腫瘤的體細(xì)胞突變譜，設(shè)計(jì)個(gè)體化疫苗，靶向腫瘤的“私有突變”，避免免疫逃逸。I期臨床研究NCT03953235評(píng)估了個(gè)性化新抗原疫苗mRNA-4157/V940聯(lián)合帕博利珠單抗在實(shí)體瘤中的療效，初步結(jié)果顯示，在可評(píng)估的患者中，聯(lián)合治療的ORR達(dá)63%，且T細(xì)胞對(duì)新抗原的特異性反應(yīng)增強(qiáng)。對(duì)于復(fù)發(fā)喉癌患者，通過(guò)腫瘤組織全外顯子測(cè)序（WES）篩選新抗原，制備個(gè)體化疫苗，聯(lián)合PD-1抑制劑，有望打破“免疫原性不足”的困境，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)免疫治療。ICIs與免疫調(diào)節(jié)劑：靶向抑制性微環(huán)境的“組合拳”除免疫檢查點(diǎn)外，腫瘤微環(huán)境中還存在多種免疫抑制分子，如腺苷（A2A受體）、TGF-β、IDO等，其抑制劑與ICIs的聯(lián)合也展現(xiàn)出良好前景。例如，腺苷通過(guò)A2AR抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的功能，而A2AR抑制劑（如ciforadenant）聯(lián)合PD-1抑制劑，可顯著改善腺癌模型的療效；TGF-β抑制劑（如bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β雙特異性抗體）在I期臨床中顯示出一定的抗腫瘤活性，尤其在TGF-β高表達(dá)的腫瘤中。此外，表觀遺傳藥物（如DNA甲基化抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑）可通過(guò)上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)、增強(qiáng)抗原提呈功能，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，與ICIs聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)。例如，去甲基化地西他濱聯(lián)合PD-1抑制劑，在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC中顯示出ORR28.6%的初步療效，為后續(xù)研究提供了方向。五、ICIs聯(lián)合策略的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：從“廣譜聯(lián)合”到“個(gè)體化精準(zhǔn)”生物標(biāo)志物的探索：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)聯(lián)合”的前提盡管聯(lián)合策略為復(fù)發(fā)喉癌患者帶來(lái)了希望，但如何篩選優(yōu)勢(shì)人群、預(yù)測(cè)療效仍是當(dāng)前的核心挑戰(zhàn)。PD-L1表達(dá)、TMB、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）等傳統(tǒng)生物標(biāo)志物在單藥治療中具有一定價(jià)值，但在聯(lián)合治療中的預(yù)測(cè)效能有限。例如，KEYNOTE-048研究中，PD-L1陽(yáng)性患者從聯(lián)合治療中的獲益更明顯，但仍有部分PD-L1陰性患者有效，而部分PD-L1陽(yáng)性患者卻進(jìn)展。近年來(lái)，多維組學(xué)技術(shù)（如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)）為生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)提供了新思路。例如，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）、POLE突變等基因特征，與ICIs療效相關(guān)；而免疫基因signature（如IFN-γ信號(hào)通路相關(guān)基因高表達(dá)、巨噬細(xì)胞M1/M2比例失衡等）則可反映腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。此外，液體活檢（如循環(huán)腫瘤DNA、外周血免疫細(xì)胞亞群）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效、預(yù)測(cè)耐藥，也成為個(gè)體化聯(lián)合的重要方向。治療相關(guān)不良事件的管理：聯(lián)合治療的安全“底線”聯(lián)合策略在增效的同時(shí)，也可能增加治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的風(fēng)險(xiǎn)。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑的3-5級(jí)TRAEs發(fā)生率可達(dá)36%，顯著高于單藥治療；化療聯(lián)合ICIs則可能加重骨髓抑制、肝腎功能損傷等。因此，在臨床實(shí)踐中，需建立完善的TRAEs管理體系：治療前充分評(píng)估患者基礎(chǔ)狀態(tài)（如肝腎功能、心肺功能），治療中密切監(jiān)測(cè)（如每周血常規(guī)、每4周生化檢查），一旦出現(xiàn)TRAEs，及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等干預(yù)，多數(shù)患者可緩解。耐藥機(jī)制的破解：聯(lián)合策略的“迭代升級(jí)”耐藥是腫瘤治療面臨的共同難題，ICIs聯(lián)合治療的耐藥機(jī)制更為復(fù)雜，包括腫瘤細(xì)胞固有耐藥（如JAK2/STAT3通路突變、抗原提呈缺陷微環(huán)境改變（如Treg細(xì)胞浸潤(rùn)增加、免疫抑制分子上調(diào)）等。針對(duì)這些機(jī)制，未來(lái)的聯(lián)合策略需進(jìn)一步優(yōu)化：例如，聯(lián)合JAK/STAT通路抑制劑、靶向代謝通路（如IDO、腺苷）等，逆轉(zhuǎn)耐藥；或通過(guò)“序貫聯(lián)合”“間歇治療”等模式，延緩耐藥產(chǎn)生。未來(lái)展望：構(gòu)建“全程化、個(gè)體化”的聯(lián)合治療體系隨著對(duì)復(fù)發(fā)喉癌免疫微環(huán)境認(rèn)識(shí)的深入，聯(lián)合策略將向“全程化、個(gè)體化”方向發(fā)展。從新輔助治療（縮小腫瘤、降低分期）、到輔助治療（降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)）、再到晚期治療（延長(zhǎng)生存期），