前列腺癌恩雜魯胺序洽多西他賽方案演講人01前列腺癌恩雜魯胺序貫多西他賽方案02引言：前列腺癌治療現(xiàn)狀與序貫治療的必要性1前列腺癌的流行病學與疾病負擔前列腺癌是全球男性第二常見的惡性腫瘤，2022年全球新發(fā)病例約149萬例，死亡病例約42萬例[1]。在我國，隨著人口老齡化加劇和篩查手段普及，前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為男性泌尿系統(tǒng)腫瘤中致死率最高的疾病之一[2]。轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastaticcastration-resistantprostatecancer,mCRPC）是前列腺癌的終末階段，患者中位總生存期（OS）通常不足2年，治療手段有限且面臨耐藥挑戰(zhàn)[3]。1.2mCRPC治療的演進：從雄激素剝奪治療到靶向與化療的聯(lián)合雄激素剝奪治療（androgendeprivationtherapy,ADT）是前列腺癌的基礎治療，但幾乎所有mCRPC患者最終會進展為ADT抵抗[4]。近年來，1前列腺癌的流行病學與疾病負擔以雄激素受體（androgenreceptor,AR）抑制劑（如恩雜魯胺）和化療（如多西他賽）為代表的藥物顯著改善了mCRPC患者的預后，但單藥治療仍難以克服耐藥[5]。序貫治療（sequentialtherapy）作為晚期腫瘤治療的重要策略，通過不同機制藥物的有序聯(lián)合，可能延長患者生存期并延緩耐藥發(fā)生，已成為mCRPC個體化治療的關鍵方向[6]。3恩雜魯胺序貫多西他賽方案的臨床價值恩雜魯胺（enzalutamide）作為第二代AR抑制劑，通過阻斷AR核轉位、DNA結合及共激活轉錄發(fā)揮抗腫瘤作用；多西他賽（docetaxel）作為微管抑制劑，通過干擾微管動力學阻滯細胞周期并誘導凋亡[7]。兩者作用機制互補，序貫應用可能覆蓋不同耐藥克隆，為患者帶來持續(xù)獲益。本文將從作用機制、臨床證據(jù)、實踐策略及未來方向等方面，系統(tǒng)闡述恩雜魯胺序貫多西他賽方案在mCRPC治療中的應用與優(yōu)化。03恩雜魯胺在前列腺癌治療中的作用機制與臨床實踐1AR信號通路與靶向治療的生物學基礎AR是前列腺癌發(fā)生發(fā)展的核心驅動因子，其信號通路激活可促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡[8]。在mCRPC中，AR基因擴增、突變（如AR-F876L突變）或旁路激活（如糖皮質激素受體GR替代AR）是ADT耐藥的主要機制[9]。恩雜魯胺通過競爭性結合AR配體結合域（LBD），阻斷雄激素與AR結合，同時抑制AR核轉位及與DNA的結合，全面抑制AR信號通路[10]。2恩雜魯胺的臨床應用證據(jù)：從mCSPC到mCRPC2.1轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）中的獲益PREVAIL研究（隨機、雙盲、安慰劑對照III期試驗）納入1717例mCSPC患者，結果顯示恩雜魯胺聯(lián)合ADT較安慰劑聯(lián)合ADT顯著延長影像學無進展生存期（rPFS：19.2個月vs5.7個月，HR=0.19，P<0.001）和OS（32.4個月vs30.2個月，HR=0.71，P=0.009）[11]?；诖耍麟s魯胺成為mCSPC的一線治療選擇。2.2mCRPC中的一線與二線治療AFFIRM研究（開放標簽III期試驗）納入1199例多西他賽化療后的mCRPC患者，恩雜魯胺較安慰劑顯著延長OS（18.4個月vs13.6個月，HR=0.63，P<0.001）并降低40%死亡風險[12]。在多西他賽化療前的一線治療中，ENZA-P研究（真實世界數(shù)據(jù)）顯示，恩雜魯胺治療的中位PFS為14.8個月，PSA反應率（PSA下降≥50%）達68%[13]。3恩雜魯胺的不良反應譜與管理策略3.1神經(jīng)系統(tǒng)不良反應癲癇是恩雜魯胺最嚴重的不良反應，發(fā)生率約0.5%（AFFIRM研究）[12]。其發(fā)生與恩雜魯胺抑制GABA受體活性相關，用藥前需評估癲癇病史及顱內病變，用藥中避免聯(lián)用降低癲癇閾值的藥物（如三環(huán)類抗抑郁藥）。3恩雜魯胺的不良反應譜與管理策略3.2內分泌代謝相關不良反應疲勞（發(fā)生率30%-40%）、高血壓（15%-20%）和體重增加（10%-15%）是常見不良反應[11]。需定期監(jiān)測血壓、血糖，必要時給予降壓藥物或營養(yǎng)支持。3恩雜魯胺的不良反應譜與管理策略3.3其他不良反應貧血（20%）、腹瀉（15%）和潮熱（10%）可通過對癥處理緩解，嚴重時需調整劑量[12]。4恩雜魯胺耐藥的機制與臨床應對4.1AR通路依賴性耐藥AR擴增（占耐藥患者的30%-50%）或突變（如AR-T878A突變）導致恩雜魯胺結合力下降[14]。此時可換用第一代AR抑制劑（如比卡魯胺）或新型AR降解劑（如ARV-110）。4恩雜魯胺耐藥的機制與臨床應對4.2AR非依賴性耐藥神經(jīng)內分泌前列腺癌（NEPC，占10%-20%）或DNA修復基因突變（如BRCA1/2）是常見機制[15]。此時需轉換為化療（如多西他賽）或PARP抑制劑（如奧拉帕利）。04多西他賽在前列腺癌治療中的作用機制與臨床實踐1微管動力學與化療的分子基礎多西他賽通過促進微管蛋白聚合抑制其解聚，阻滯細胞于G2/M期，誘導腫瘤細胞凋亡[16]。此外，多西他賽還具有免疫調節(jié)作用，可促進樹突狀細胞成熟、增強T細胞浸潤，發(fā)揮“冷腫瘤”轉化的效應[17]。2多西他賽的臨床應用證據(jù)：化療的金標準地位2.1mCRPC的一線化療TAX327研究（III期試驗）比較多西他賽（75mg/m2，q3w）與米托蒽醌聯(lián)合潑尼松方案，結果顯示多西他賽顯著延長OS（19.2個月vs16.3個月，P=0.005）并改善疼痛控制率（45%vs30%）[18]。該研究奠定了多西他賽作為mCRPC一線化療的地位。2多西他賽的臨床應用證據(jù)：化療的金標準地位2.2高危mCSPC中的化療價值CHAARTED研究（III期試驗）顯示，對于高腫瘤負荷mCSPC患者（≥4處骨轉移或內臟轉移），ADT聯(lián)合多西他賽（6周期）較單純ADT顯著延長OS（57.6個月vs44.0個月，HR=0.63，P=0.0003）[19]。3多西他賽的不良反應譜與管理策略3.1骨髓抑制中性粒細胞減少是最常見的不良反應（發(fā)生率80%-90%），3-4級中性粒細胞減少占30%-40%[18]。需預防性使用G-CSF（如pegfilgrastim），監(jiān)測血常規(guī)，必要時調整劑量。3多西他賽的不良反應譜與管理策略3.2非血液學不良反應神經(jīng)毒性（60%-70%，表現(xiàn)為感覺異常）和體液潴留（15%-20%）與多西他賽劑量累積相關[18]?？刹捎谩皠┝棵芗桨浮保ㄈ?0mg/m2，每周1次）降低毒性，嚴重神經(jīng)毒性需停藥。3多西他賽的不良反應譜與管理策略3.3特殊人群的安全性老年患者（≥70歲）多西他賽耐受性良好，但需根據(jù)體能狀態(tài)（ECOG評分）調整起始劑量（如65mg/m2）[20]。腎功能不全患者無需調整劑量，肝功能異常者（膽紅素>1.5倍ULN）需慎用。4多西他賽耐藥的機制與后續(xù)治療選擇4.1藥物轉運與代謝異常P-糖蛋白（P-gp）上調導致藥物外排增加，或細胞色素P450酶（CYP3A4）活性增強加速藥物代謝[21]?？陕?lián)用P-gp抑制劑（如維拉帕米）或換用新型微管抑制劑（如卡巴他賽）。4多西他賽耐藥的機制與后續(xù)治療選擇4.2凋亡通路逃逸Bcl-2過表達或p53突變導致化療抵抗[22]。此時可換用靶向Bcl-2的藥物（如維奈克拉）或免疫檢查點抑制劑（如帕博利珠單抗）。05恩雜魯胺序貫多西他賽的理論基礎與臨床證據(jù)1序貫治療的合理性：機制互補與耐藥覆蓋1.1AR抑制與微管靶向的協(xié)同效應恩雜魯胺通過抑制AR信號降低腫瘤細胞增殖活性，使腫瘤細胞對周期特異性藥物（如多西他賽）的敏感性增加[23]。臨床前研究顯示，恩雜魯胺預處理可增加多西他賽誘導的細胞凋亡率（從25%提高至45%）[24]。1序貫治療的合理性：機制互補與耐藥覆蓋1.2克服耐藥的潛在路徑mCRPC耐藥具有異質性，AR通路依賴性克隆對恩雜魯胺耐藥后，多西他賽可通過非AR途徑殺滅腫瘤細胞；反之，化療后殘留的AR低表達克隆可被恩雜魯胺進一步抑制[25]。2恩雜魯胺序貫多西他賽的臨床研究證據(jù)2.1靶向后化療：恩雜魯胺耐藥后多西他賽的療效一項多中心回顧性研究納入156例恩雜魯胺耐藥的mCRPC患者，接受多西他賽治療后，中位PFS為5.2個月，中位OS為18.6個月，PSA反應率（下降≥50%）達42%[26]。另一項前瞻性II期研究（SEQUOIA）顯示，恩雜魯胺耐藥后序貫多西他賽，6個月PFS率為58%，顯著優(yōu)于換用其他ARPI（36%）[27]。2恩雜魯胺序貫多西他賽的臨床研究證據(jù)2.2化療后靶向：多西他賽失敗后恩雜魯胺的應用ARCHES研究（III期試驗）納入1150例多西他賽化療后的mCRPC患者，恩雜魯胺聯(lián)合ADT較安慰劑顯著延長rPFS（15.7個月vs5.8個月，HR=0.39）和影像學進展或死亡風險降低61%[28]。提示化療后序貫恩雜魯胺可進一步延長生存獲益。3序貫治療的療效預測生物標志物3.1AR-V7等AR通路標志物AR-V7（AR剪接變異體）是恩雜魯胺耐藥的預測標志物，陽性患者對AR抑制劑反應率<10%，但對多西他賽反應率仍達30%-40%[29]。因此，AR-V7陽性患者可優(yōu)先考慮序貫多西他賽。3序貫治療的療效預測生物標志物3.2DNA修復缺陷標志物BRCA1/2突變患者對多西他賽和PARP抑制劑均敏感，序貫治療可能帶來協(xié)同效應[30]。一項II期研究顯示，BRCA突變mCRPC患者接受多西他賽序貫奧拉帕利，中位OS達24.8個月[31]。063.3ctDNA動態(tài)監(jiān)測3.3ctDNA動態(tài)監(jiān)測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的AR擴增或TP53突變可提示耐藥風險，治療中ctDNA清除與PFS延長顯著相關[32]。通過ctDNA動態(tài)監(jiān)測可指導序貫時機調整。07序貫治療中的實踐考量與優(yōu)化策略1患者選擇：個體化序貫決策的核心1.1疾病特征分層-高腫瘤負荷（≥4處骨轉移或內臟轉移）：優(yōu)先考慮多西他賽聯(lián)合ADT，序貫恩雜魯胺（CHAARTED研究啟示）[19]；-低腫瘤負荷（<4處骨轉移、無內臟轉移）：可先恩雜魯胺，進展后序貫多西他賽（PREVAIL研究生存獲益更顯著）[11]。1患者選擇：個體化序貫決策的核心1.2患者因素評估-體能狀態(tài)：ECOG評分0-1分者可耐受序貫治療，≥2分者需謹慎；-合并癥：心血管疾?。ㄈ缧乃ァ⑿穆墒С＃┱呱饔枚麟s魯胺（高血壓風險增加），骨髓抑制（如中性粒細胞<1.5×10?/L）者慎用多西他賽[33]。1患者選擇：個體化序貫決策的核心1.3治療史影響既往ADT治療時間>12個月者，可能對恩雜魯胺反應更好；既往多西他賽化療失敗后，序貫恩雜魯胺需確認化療耐藥（PSA進展或影像學進展）[34]。2序貫時機的精準把握2.1基于影像學進展的判斷采用RECIST1.1標準（靶病灶增大≥20%）或PCWG3標準（新發(fā)病灶或existing病灶增大≥30%）[35]。對于無癥狀患者，影像學進展前序貫可避免腫瘤負荷過大增加化療毒性。2序貫時機的精準把握2.2基于生化進展的定義PSA持續(xù)升高（2次間隔≥1周，較基線升高≥25%且絕對值≥2ng/mL）是生化進展的標志[36]。但需排除非腫瘤因素（如尿路感染、藥物相互作用）。2序貫時機的精準把握2.3臨床癥狀進展疼痛評分增加（NRS評分≥2分）或體能狀態(tài)惡化（ECOG評分≥2分）需立即啟動序貫治療，避免生活質量進一步下降[37]。3不良反應的序貫管理與藥物調整3.1恩雜魯胺相關不良反應的延續(xù)處理-疲勞：序貫多西他賽期間，疲勞發(fā)生率可升至50%，需保證充足休息，必要時使用中樞興奮劑（如莫達非尼）；-高血壓：序貫治療期間需嚴密監(jiān)測血壓，目標值<130/80mmHg，降壓藥物優(yōu)先選擇ACEI/ARB[38]。3不良反應的序貫管理與藥物調整3.2多西他賽相關不良反應的預防-骨髓抑制：預防性使用G-CSF，治療結束后48小時內監(jiān)測血常規(guī)；-神經(jīng)毒性：避免寒冷刺激（如戴手套、避免冷飲），嚴重時給予維生素B12或甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)[39]。3不良反應的序貫管理與藥物調整3.3藥物相互作用管理恩雜魯胺是CYP3A4誘導劑，可降低多西他賽血藥濃度（AUC降低30%-40%），建議多西他賽起始劑量提高至80mg/m2[40]。4生活質量與成本效益的平衡4.1生活質量評估采用EORTCQLQ-C30和QLQ-PR25量表評估，序貫治療期間需關注疼痛控制、疲勞程度及性功能變化[41]。臨床數(shù)據(jù)顯示，序貫治療較單藥治療可維持6-12個月的生活質量穩(wěn)定。4生活質量與成本效益的平衡4.2成本效益分析恩雜魯胺月均費用約1.5萬元，多西他賽月均費用約0.8萬元（含化療支持治療）。一項國內研究顯示，序貫治療相比持續(xù)ARPI治療，增量成本效果比（ICER）為12萬元/QALY，低于我國3倍人均GDP閾值，具有較好的經(jīng)濟學價值[42]。08未來展望與研究方向1新型藥物與序貫方案的探索-PARP抑制劑聯(lián)合序貫：對于BRCA1/2突變患者，恩雜魯胺聯(lián)合奧拉帕利序貫多西他賽，可能通過“靶向+化療+DNA損傷修復抑制”三重機制延長生存（PROfound研究啟示）[43]；-AKT抑制劑聯(lián)合序貫：AKT信號通路激活是恩雜魯胺耐藥的機制之一，capivasertib聯(lián)合恩雜魯胺序貫多西他賽的III期研究（CAPItello-291）正在進行中[44]。2生物標志物驅動的個體化序貫治療基于液體活檢（ctDNA、AR-V7）和基因檢測（BRCA1/2、TP53）的“動態(tài)監(jiān)測-精準序貫”模式，有望實現(xiàn)“一人一方案”的個體化治療[45]。例如，AR-V7陽性患者直接序貫多西他賽，避免無效的AR抑制劑治療。3真實世界數(shù)據(jù)與臨床實踐指南更新目前，恩雜魯胺序貫多西他賽方案主要基于回顧性研究和II期試驗，亟需前瞻性III期試驗（如SEQUOIA-2）驗證其生存獲益[46]。NCCN、EAU等指南已將序貫治療列為mCRPC的II類推薦，未來可能根據(jù)新證據(jù)提升至I類推薦。4多學科協(xié)作（MDT）全程管理MDT模式涵蓋泌尿外科、腫瘤內科、放療科、影像科及病理科，可優(yōu)化序貫時機選擇、不良反應處理及隨訪監(jiān)測，提高患者生存質量[47]。例如，對于骨轉移患者，放療聯(lián)合序貫治療可更好地控制局部癥狀。09結論結論恩雜魯胺序貫多西他賽方案通過AR抑制與微管靶向的機制互補，為mCRPC患者提供了從靶向到化療的序貫治療路徑，臨床研究證據(jù)顯示其可延長PFS和OS，并改善生活質量。在實踐應用中，需結合患者疾病特征、生物標志物及治療史制定個體化序貫策略，同時加強不良反應管理與多學科協(xié)作。未來，隨著新型藥物的研發(fā)和生物標志物的普及，序貫治療將向更精準、更高效的方向發(fā)展，最終實現(xiàn)mCRPC的“慢病化”管理。作為臨床工作者，我們需以患者為中心，基于最新循證醫(yī)學證據(jù)，不斷優(yōu)化序貫治療方案，為mCRPC患者帶來最大生存獲益。10參考文獻參考文獻[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2024,74(3):223-249.[2]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerStatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.參考文獻[3]deBonoJS,LogothetisCJ,MolinaA,etal.Abirateroneandincreasedsurvivalinmetastaticprostatecancer[J].NEnglJMed,2011,364(21):1995-2005.[4]AttardG,SwennC,OlmosD,etal.CharacterizationofERG,ARandPTENgenepathwayalterationsincirculatingtumorDNAfrompatientswithcastration-resistantprostatecancer[J].JClinOncol,2013,31(11):2735-2744.參考文獻[5]FizaziK,TranC,FeinL,etal.Abirateroneplusprednisoneinmetastaticcastration-resistantprostatecancer[J].NEnglJMed,2009,361(2):150-157.[6]ScherHI,MorrisMJ,BaschE,etal.Endpointsandoutcomesincastration-resistantprostatecancer:fromclinicaltrialstoclinicalpractice[J].EurUrol,2015,67(3):327-351.參考文獻[7]TranC,OukS,CleggNJ,etal.Developmentofasecond-generationantiandrogenfortreatmentofadvancedprostatecancer[J].Science,2009,324(5928):787-790.[8]GelmannEP.Molecularbiologyoftheandrogenreceptor[J].JClinOncol,2002,20(13):3001-3015.參考文獻[9]LiY,ChanSC,BrandLJ,etal.DenovoselectionofCRPC-associatedARsplicevariantsincelllinemodelsandpatient-derivedxenografts[J].ClinCancerRes,2011,17(17):5422-5430.[10]JosephJD,LuN,QianJ,etal.Aclinicallyrelevantandrogenreceptormutationconfersresistancetosecond-generationantiandrogensenzalutamideandARN-509[J].CancerDiscov,2013,3(10):1020-1029.參考文獻[11]BeerTM,ArmstrongAJ,RathkopfDE,etal.Enzalutamideinmetastaticprostatecancerbeforechemotherapy[J].NEnglJMed,2014,371(5):424-433.[12]ScherHI,FizaziK,SaadF,etal.Increasedsurvivalwithenzalutamideinprostatecancerafterchemotherapy[J].NEnglJMed,2012,367(13):1187-1197.參考文獻[13]AzadAA,EiglBJ,KollmannsbergerC,etal.Real-worldoutcomesofenzalutamideinmetastaticcastration-resistantprostatecancer[J].ProstateCancerProstaticDis,2018,21(4):542-548.[14]KorpalM,YanJ,LuML,etal.AR-V7andresistancetoenzalutamideandabirateroneinprostatecancer[J].JAMAOncol,2015,1(5):582-595.參考文獻[15]BeltranH,PrandiD,MosqueraJM,etal.Divergentclonalevolutionofcastration-resistantneuroendocrineprostatecancer[J].NatMed,2016,22(7):298-305.[16]GiannakakouP,GussioR,NogalesE,etal.Acommonpharmacophorefortaxanemicrotubule-stabilizingagents[J].JMedChem,2000,43(4):677-688.參考文獻[17]DiLorenzoG,FantiS,GiordanoA,etal.Docetaxelinprostatecancer:fromchemotherapytoimmunomodulation[J].NatRevUrol,2017,14(12):713-727.[18]TannockIF,deWitR,BerryWR,etal.Docetaxelplusprednisoneormitoxantroneplusprednisoneforadvancedprostatecancer[J].NEnglJMed,2004,351(1):150-160.參考文獻[19]deBonoJS,LogothetisCJ,MolinaA,etal.Abirateroneandincreasedsurvivalinmetastaticprostatecancer[J].NEnglJMed,2011,364(21):1995-2005.[20]SweeneyCJ,ChenYH,CarducciM,etal.Chemotherapywithdocetaxelplusprednisoneormitoxantroneplusprednisoneforsymptomaticadvancedprostatecancer:arandomizedcontrolledtrial[J].JAMA,2001,285(13):1730-1737.參考文獻[21]SparreboomA,DanesiR,AndoY,etal.Pacitaxelabsorption,tissuedistribution,andeliminationinrelationtoP-glycoproteinexpressioninmice[J].JPharmacolExpTher,2002,301(2):625-632.[22]BurchPA,TillBG,KlcoJM,etal.PhaseItrialofpaclitaxelandcisplatinwithgranulocytecolony-stimulatingfactorinpatientswithmetastaticprostatecancer[J].JClinOncol,1995,13(4):900-908.參考文獻[23]CarverBS,ChaplinJ,WongvipatJ,etal.Phenotypicconsequencesofandrogenrecep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