第二十八章

抗心絞痛藥

(AntianginalDrugs)韓圣娜鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室P274-281心絞痛

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病常見的癥狀為冠狀動脈供血不足，造成心肌急劇、暫時(shí)缺血與缺氧所致疼痛。心臟冠脈解剖特征冠脈灌注在心舒張期，冠狀竇口開在主動脈瓣的后部。冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（?。┲?，呈單枝楔狀供應(yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來較慢。冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加。FromthecoronaryarteriesTherightandleftcoronaryarteries,thefirstbranchesoftheaorta,carrybloodtomostofthemyocardium.典型心絞痛特點(diǎn)常有一定的誘因；突然發(fā)作的胸痛，可放射至左肩、左上肢，可達(dá)無

名指、小指；痛的性質(zhì)為壓榨性，窒息性或嚴(yán)重的壓迫感。重者

出汗、面色蒼白，常迫使患者停止活動。歷時(shí)1-5min；休息或含用硝酸甘油片后，1-2min緩解。分型勞累性心絞痛：勞累、情緒激動初發(fā)勞累性心絞痛穩(wěn)定勞累性心絞痛惡化勞累性心絞痛自發(fā)性心絞痛：安靜時(shí)臥位型：休息或熟睡變異型：冠脈痙攣混合性心絞痛心肌對氧的需求與消耗正常心肌攝取血液氧含量已達(dá)65~75%，增加氧供只能以增加冠脈血流量才能滿足心肌作功的氧需求。而冠脈循環(huán)有較大儲備能力，冠脈痙攣或冠脈狹窄降低了冠脈的儲備能力，導(dǎo)致心絞痛。冠脈的壁粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定心絞痛的重要因素，現(xiàn)臨床抗血栓形成的藥物都有助于緩和心絞痛癥狀，而且可降低心肌梗死的發(fā)生率，降低病死率。室內(nèi)壓室內(nèi)容積心肌供氧與需氧的關(guān)系冠脈血流心肌收縮力心率心室壁張力Arrhythmias心肌缺血胸痛LVDysfunction耗O2O2

供灌注壓血流量側(cè)支循環(huán)心肌耗氧心肌供氧治療思路舒張冠脈，解除冠脈痙攣，降低心率，抑制或消除血栓形成擴(kuò)張血管，減輕負(fù)荷；抑制心肌收縮力；減慢心率改善心肌代謝：保護(hù)心肌細(xì)胞；促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)為糖代謝抗心絞痛藥作用機(jī)制舒張血管、↓心率、↓左室舒張末壓→↓耗氧。舒張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)/血流重分布→冠脈供血↑→↑供氧。促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝?？剐慕g痛藥硝酸酯類：硝酸甘油、硝酸異山梨酯等。

受體阻斷藥：普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。鈣拮抗藥：維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平等。

硝酸甘油Nitroglycerin----藥理作用降低心肌耗氧量：擴(kuò)張靜脈(容量血管),降低前負(fù)荷：心室容積,心肌壁張力↓—前負(fù)荷↓—心肌耗氧量↓舒張動脈(阻力血管)，降低后負(fù)荷：外周阻力↓心臟作功↓—后負(fù)荷↓—心肌耗氧量↓低血壓時(shí):反射性心率↑,心肌收縮力↑—耗氧量↑治療量時(shí)---總耗氧量↓

硝酸甘油----藥理作用改變心肌血液重分布，改善缺血區(qū)的灌注：選擇性擴(kuò)張冠脈大的輸送血管和側(cè)枝血管促使血液從

輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地流到缺血區(qū)降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血：回心血量

左室舒張末壓力

,左室肌壁張力

心內(nèi)膜血管阻力

心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)↑保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞:硝酸酯類釋放NO，促進(jìn)內(nèi)

源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等物質(zhì)釋

放，這些物質(zhì)對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用?？寡ㄐ纬?NO還能抑制血小板聚集和黏附，具

有抗血栓形成的作用，有利于動脈粥樣硬化引起的

心絞痛的治療。硝酸甘油----藥理作用

心肌局部缺血時(shí)主動脈

BA輸送血管阻力血管缺血區(qū)非缺血區(qū)

給硝酸甘油后BA

非缺血區(qū)缺血區(qū)對照硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管硝酸甘油----舒張平滑肌的作用機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞

釋出NO2-

加H+還原

NO

與巰基(-SH)反應(yīng)

硝基硫醇類(S-nitrosothiols)

中間產(chǎn)物

鳥苷酸環(huán)化酶

(Fe2+)

cGMP生成

細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度

,cGMP依賴蛋白激酶

抑制收縮蛋白

血管擴(kuò)張。松弛血管機(jī)制Ca2+MLCK-MLCKP血管平滑肌舒張NOcGMP依賴的PKSMCorEC中鳥苷酸環(huán)化酶（GC）

cGMP

硝酸酯類藥物MLCK：肌球蛋白輕鏈激酶鳥苷酸環(huán)化酶（+）GPTcGMP[Ca2+]松弛cGMP依賴蛋白激酶收縮蛋白（+）松弛（-）NONO多種激動劑Ach,5HT,緩激肽等

內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶NO瓜氨酸L-精氨酸（+）有機(jī)硝酸酯硝酸鈉平滑肌細(xì)胞NO2-H+組織巰基硝基硫醇類R.SNOR-SH舌下含服：口腔黏膜吸收—生物利用度80%(口服8%)，且可避免“首過效應(yīng)”；經(jīng)皮膚吸收：

2%軟膏或貼膜劑睡前涂抹。

硝酸甘油----體內(nèi)過程硝酸甘油----臨床應(yīng)用防治各類心絞痛發(fā)作：首選藥物速效類:用以即時(shí)解除或緩解急性發(fā)作;坐位含服;(臥位—回心血量

;站位—體位性低血壓)長效類:預(yù)防發(fā)作。充血性心力衰竭:強(qiáng)心苷療效不佳時(shí)。硝酸甘油----不良反應(yīng)過度擴(kuò)張血管：面部潮紅,反射性心率

;腦血管擴(kuò)張,顱內(nèi)壓

,搏動性頭痛，體位性低血壓,暈厥；眼內(nèi)血管擴(kuò)張,眼內(nèi)壓

,青光眼禁用。高鐵血紅蛋白血癥：NO2-

血紅蛋白氧化

高鐵血紅蛋白

攜氧能力下降;靜注亞甲藍(lán)(美藍(lán))解救

高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白?？捎糜谇杌镏卸緯r(shí)的治療：

高鐵血紅蛋白

與氰化物結(jié)合

氰化高鐵血紅蛋白(毒性

)

再用硫代硫酸鈉除去氰基。局部全身血管舒張所致不良反應(yīng)

面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、搏動性頭痛顱內(nèi)壓↑長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥眼內(nèi)壓↑（？）體位性BP↓→暈厥連續(xù)服用2~3周后即可出現(xiàn)；本類藥物存在交叉耐受性；耐受性機(jī)制：硝酸酯類在細(xì)胞內(nèi)生成NO過程中

巰基(-SH)氧化

SH基消耗,含量減少所致。

(研發(fā)新型NO供體藥物硝基硫醇類)間歇給藥法:停藥1~2周,使耐受性消退；長效類制劑：6~8小時(shí)/日無藥作用間隙。。硝酸甘油----耐受性

-受體阻斷作用：心肌收縮力

,心率

,血壓

心肌耗氧量

；心室容積

,心室射血時(shí)間延長

心肌耗氧量

—總效應(yīng)仍是心

肌耗氧量

緩解心絞痛。改善心肌缺血區(qū)供血：心肌耗氧量

非缺血區(qū)血管阻力

血液流向已失代償性擴(kuò)張的缺血區(qū)

缺血區(qū)血流量

；心率

心舒張期相對

心內(nèi)膜區(qū)血流量改善心肌代謝：改善缺血區(qū)對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)氧和血紅蛋白的解離

-受體阻斷藥--普萘洛爾對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定性心絞痛;變異性心絞痛不宜應(yīng)用：

-受體阻斷

受體相對占優(yōu)勢

易致冠狀動脈收縮；對心肌梗塞亦有效:但心肌收縮力，慎用。

-受體阻斷藥和硝酸酯類合用：選作用時(shí)間相近的藥物，協(xié)同降低耗氧量：

-受體阻斷藥

對抗硝酸酯類所致反射性心率加快；硝酸酯類

縮小

-受體阻斷藥所致心室容積

,心室射血時(shí)間

但二者都可降壓

過度血壓下降冠脈血流

心絞痛普萘洛爾----臨床應(yīng)用硝酸酯類與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng)作用硝酸酯類β受體阻斷藥硝酸酯+β受體阻斷藥動脈壓↓↓↓↓（不利）心率↑（反射性）↓↓心肌收縮力↑（反射性）↓抑制/不變射血時(shí)間縮短延長不變舒張期灌流時(shí)間縮短延長延長左室舒張末壓↓↑不變/降低心臟容積↓↑不變/縮小鈣拮抗藥降低心肌耗氧量：

抑制Ca2+內(nèi)流

心肌收縮力↓，心率↓；血管擴(kuò)張

血壓

↓

心耗氧量↓；

舒張冠狀血管：擴(kuò)張冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管

增加缺血區(qū)

灌注;保護(hù)缺血心肌細(xì)胞：抑制Ca2+內(nèi)流

減輕心肌細(xì)胞內(nèi)“Ca2+超載”

保護(hù)作用。鈣通道心臟抑制心率下降，收縮力降低心肌耗氧量↓心肌細(xì)胞抑鈣超負(fù)保護(hù)心肌細(xì)胞鈣拮抗藥血管外周血管冠脈血管后負(fù)荷↓室壁張力↓供血供氧

鈣拮抗藥抗心絞痛的機(jī)制對穩(wěn)定型，變異型及心肌梗塞都有效硝苯地平：對變異性心絞痛最有效，伴有高血壓者尤為適用；穩(wěn)定型心絞痛亦有效;急性心肌梗塞:與

-受體阻斷藥合用,療效相加,（↓反射性心率加快）;維拉帕米：對變異性心絞痛:與硝酸酯類合用對穩(wěn)定型心絞痛：慎與

-受體阻斷藥合用

均可顯著抑制心收縮

力及心傳導(dǎo)系統(tǒng)；伴有心力衰竭、竇房結(jié)或房室傳導(dǎo)障礙的心絞痛：禁用。地爾硫卓:療效介于上述二者之間。鈣拮抗藥----臨床應(yīng)用三種抗心絞痛藥作用機(jī)制的比較硝酸酯類β-受體阻斷藥Ca2+拮抗藥擴(kuò)張全身血管阻斷β-受體阻斷Ca2+通道回心血量↓回心血量

回心血量

室壁張力↓室壁張力