證券研究報告小核酸行業(yè)：MNC加大BD，慢病

+肝外領域潛力無限2025年9月24日核心觀點?

小核酸藥物特性具備獨特優(yōu)勢：小核酸藥物以RNA為靶點、通過促進或抑制翻譯來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達，包括ASO（反義寡核苷酸）、siRNA（小干擾

RNA）等。

小核酸藥物主要具備靶標可及性廣、靶向性/特異性強、研發(fā)效率高、給藥間隔長等優(yōu)勢，在精準靶向給藥的同時，顯著提升慢病患者依從性，打開潛在臨床需求。?

小核酸藥物技術(shù)突破與研發(fā)熱潮，迎來絕佳投資機遇：小核酸藥物設計需要考慮3大方面，序列設計、化學修飾和遞送方式，近年來針對這三點的技術(shù)突破，較好地攻克了小核酸的血管內(nèi)降解及清除、先天免疫激活、跨膜困難、內(nèi)涵體逃逸、脫靶效應等難題。多款小核酸藥物成功獲批上市，展現(xiàn)了針對多靶點良好成藥性，具備優(yōu)異的有效性安全性。其中，Nusinersen

24年銷售額16億美元，是全球首個脊髓性肌萎縮治療藥；Vutrisiran24年銷售額9.7億美元（yoy+73%），2022年才獲批上市；Inclisiran

24年銷售額7.5億美元（yoy+112%），25H1實現(xiàn)收入5.55億美元（yoy+66%），一路保持高速增長。未來隨著針對肝外遞送、慢性疾病等領域拓展的技術(shù)突破，市場空間想象力還將成倍擴大，迎來小核酸領域絕佳的投資機遇。?

多款小核酸新藥獲批，市場進入高速爆發(fā)期：根據(jù)灼識咨詢預測，RNAi

療法全球市場規(guī)模由

2018年的1.2千萬美元增加至

2020

年的

3.62億美元，CAGR為

449.2%；預計

2030年將達到

250

億美元。到

2030

年，RNAi療法在常見病及腫瘤領域的市場規(guī)模將占總市場規(guī)模的

54%。而中國RNAi療法的市場規(guī)模將由2022年的約4百萬美元增至2025年的3億美元以上，CAGR超300%，預計2030年將達到約30億美元。?

MNC紛紛下注小核酸領域，其中我國小核酸研發(fā)實力凸顯：全球范圍內(nèi)小核酸藥物再起風云，進入BD高潮，諾華、AZ、渤健、禮來、輝瑞、羅氏、GSK、賽諾菲等紛紛下注小核酸領域。與我國藥企相關(guān)的交易包括，靖因藥業(yè)與CRISPR近9億美金的共同開發(fā)項目，蘇州瑞博與勃林格殷格翰總交易金額超20億美元，賽諾菲以1.3億美元預付款引進Arrowhead子公司維亞臻的一個管線的大中華區(qū)權(quán)益，舶望制藥與諾華合作金額超52億美金等。?

當前小核酸上市品種相對較少，中國企業(yè)有望搶占全球藍海市場：截至2025年中，全球共獲批上市22款，包括13款ASO藥物、7款siRNA藥物、2款核酸適配體藥物。其中遺傳罕見病類目是獲批最多的適應癥類別，16款小核酸藥物是針對遺傳罕見病，3款針對眼科疾病，1款針對心血管疾病等。我們認為未來，小核酸藥物將在更多領域展現(xiàn)其爆發(fā)潛力，例如在代謝和心血管等長效慢病用藥，罕見病尤其是遺傳性疾病的功能性治愈組合，以及肝外遞送和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的突破性療法。我國企業(yè)多款創(chuàng)新靶點已進入臨床階段，我們判斷將持續(xù)向海外輸出大額的合作交易。?

建議關(guān)注具有自主技術(shù)平臺、管線布局新穎、或具備出海預期的標的：建議關(guān)注悅康藥業(yè)、熱景生物-堯景、石藥集團、信立泰、圣諾醫(yī)藥、騰盛博藥、成都先導、舶望制藥、瑞博生物等等。海外龍頭企業(yè)包括Alnylam、Ionis、Arrowhead、Avidity等。?

風險提示：創(chuàng)新藥療效不及預期風險、新藥研發(fā)及審批進展不及預期、競爭格局惡化風險、醫(yī)保談判價格不及預期風險、藥品銷售不及預期、政策的不確定性、全球業(yè)務相關(guān)風險等。數(shù)據(jù)：灼識咨詢，公司公告，東吳證券研究所整理2目錄一、小核酸藥物簡介及核心技術(shù)二、小核酸藥物市場三、小核酸藥物疾病領域四、海外小核酸前沿企業(yè)五、建議關(guān)注標的六、風險提示3一、小核酸藥物簡介及核心技術(shù)?

1.1、小核酸藥物靶標豐富、藥效持久、研發(fā)效率高?

1.2、小核酸藥物設計壁壘?

1.2.1、序列設計?

1.2.2、化學修飾?

1.2.3、遞送系統(tǒng)?

1.3、小核酸工藝開發(fā)壁壘?

1.4、小核酸技術(shù)研發(fā)難點總結(jié)1.1、小核酸藥物靶標豐富、藥效持久、研發(fā)效率高?

小核酸藥物定義：小核酸藥物是由幾十個核苷酸串聯(lián)而成的短鏈核酸，按作用機制可分為兩類：?

以RNA為靶點、通過促進或抑制翻譯來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達，包括ASO（反義寡核苷酸）、siRNA（小干擾

RNA）、miRNA

(微小RNA)、saRNA（小激活RNA）等；小核酸與其他類別藥物對比?

以蛋白質(zhì)為靶點的Aptamer

(適配體)，可特異性結(jié)合靶蛋白，起到類似抗體的功能。?

作用機制：RNA療法的作用機制與傳統(tǒng)的小分子或蛋白類藥物非常不同，其作用靶點是RNA，作用方式是通過堿基互補配對與mRNA結(jié)合，并調(diào)控其表達和剪接，或者模擬內(nèi)源的mRNA，翻譯產(chǎn)生有功能的蛋白?！獭獭獭獭獭獭趟幬镒饔媚繕嘶蛑委熀怂崴幬?小核酸藥物小分子&抗體藥物數(shù)據(jù)：Nat

Rev

Drug

Discov.，東吳證券研究所整理51.1、小核酸藥物靶標豐富、藥效持久、研發(fā)效率高?

小核酸藥物分類：1.

ASO（反義寡核苷酸）：進入細胞后靶向mRNA，通過阻斷RNA的功能來調(diào)節(jié)基因表達。兩種常用的作用模式：A)

核糖核酸酶

H1（RNase

H1）介導的靶標mRNA

降解；B)

靶標

mRNA調(diào)節(jié)（通過剪接轉(zhuǎn)換/空間阻斷）。2.

siRNA（小干擾

RNA）：能夠結(jié)合細胞內(nèi)的Argonaute

2蛋白（AGO2），與Dicer和TRBP組裝成為RNA誘導沉默復合體（RISC），與靶mRNA結(jié)合并切割斷裂，降解后導致靶基因下調(diào)。3.

miRNA

(微小RNA)：與siRNA相似，初級pri-miRNA與Dicer和AGO形成miRISC復合體，結(jié)合mRNA降解，形成空間位阻抑制翻譯。4.

saRNA（小激活RNA）：招募RNA誘導的轉(zhuǎn)錄激活復合體（RITA

complex，包括AGO2、CTR9、RHA和RNAPⅡ）刺激靶基因轉(zhuǎn)錄的啟動和延伸。5.

RNA適配體（Aptamer）：有三維結(jié)構(gòu)，能夠直接和蛋白質(zhì)，小分子等結(jié)合產(chǎn)生作用。小核酸藥物作用機理小核酸藥物類別類別ASOsiRNAmiRNAAptamer19~23個堿基對，

約22個核苷酸，雙鏈（前

20~100個核苷酸，長度組成

18~30個核苷酸，單鏈RNaseH介導的靶mRNA雙鏈體為單鏈）單鏈抑制目標蛋白質(zhì)的生物活性作用機制

降解；形成空間位阻，

切割mRNA抑制/裂解mRNA阻礙蛋白翻譯等?

高特異性?

合成方便?

功能多樣?

遞送容易?

高特異性?

高活性?

低免疫原性?

合成方便?

高特異性?

高親和力?

低免疫原性?

低生產(chǎn)成本?

與人體miRNA功能類似，將其導入病理細胞，可恢復其正常生理功能優(yōu)勢?

由于低互補性，miRNA?

脫靶效應?

藥效一般比抗體弱常常與靶基因不完全配

?

相比抗體藥物，局限性?

脫靶效應對，可同時調(diào)控多個靶基因的表達療效不占優(yōu)勢首次獲批

19982018未上市2004獲批藥物數(shù)量最多，13

7款siRNA藥物上市，尚未有藥物獲批，但有多

僅有2款獲批，商業(yè)商業(yè)化

款獲批上市，是核酸藥

是核酸藥物的研究項進入臨床試驗化不成功物的重要領域熱點數(shù)據(jù)：EMBO

MolecularMedicine，東吳證券研究所整理61.1、小核酸藥物靶標豐富、藥效持久、研發(fā)效率高?

小核酸藥物優(yōu)勢：提供了更廣泛的候選靶點，并且具有更短的開發(fā)周期、更好的靶向性和特異性、更持久的藥效、更廣泛的治療領域應用等，有望成為繼小分子、抗體藥物后的第三大藥物類型。小核酸藥物靶標可及性廣1.

靶標可及性廣。在人類基因組編碼蛋白質(zhì)中，只有約1.5%（對應約2萬個蛋白質(zhì)）能成藥，其中只有約10%-15%與疾病相關(guān)（占比0.2%，對應約2000-3000個蛋白質(zhì)）。當前，已獲批藥物僅能對不到700種人類基因組編碼蛋白質(zhì)產(chǎn)生治療作用（占比0.05%）。理論上，RNA擁有靶向人類基因組中所有致病基因的潛力，其潛在靶點涵蓋與未成藥或難成藥蛋白質(zhì)相關(guān)的mRNA（占比0.15%）以及非編碼RNA（占比70%）。2.

靶向性/特異性強。小核酸藥物可高精度、特異性靶向致病基因的mRNA，從上游調(diào)控其表達并在單堿基水平實現(xiàn)序列特異性，最大限度減少非疾病相關(guān)基因或細胞過程的脫靶效應。而更強的靶向性和特異性恰恰是小核酸藥物在療效和安全性方面的核心優(yōu)勢，因此有望開發(fā)出選擇性更高、療效更佳、副作用更小的療法。A，T(U)，C，G小核酸藥物研發(fā)效率高3.

研發(fā)效率高。由于需要與復雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相匹配，而蛋白質(zhì)在體內(nèi)可能發(fā)生構(gòu)象變化，故小分子藥物早期開發(fā)和篩選復雜，其先導化合物發(fā)現(xiàn)具備高度偶然性，且分子優(yōu)化需要大量篩選工作?？贵w藥物篩選因為涉及動物免疫和人源化等步驟，制備周期較長、批次間差異大。4.

給藥間隔長。小核酸藥物一旦進入細胞內(nèi)并結(jié)合靶mRNA，能夠觸發(fā)RNA降解或翻譯阻斷，在靶基因被沉默后，生物體需要時間合成新的mRNA或蛋白質(zhì)恢復功能，這種細胞基因表達的自然周期使得小核酸藥物的作用時間相對更長，其藥效通?？梢猿掷m(xù)數(shù)月甚至1年，而長效療法能顯著提升慢病患者依從性，打開潛在臨床需求。數(shù)據(jù)：思合基因，圣諾醫(yī)藥招股書，東吳證券研究所整理71.2.1、小核酸藥物設計壁壘

–

序列設計小核酸藥物開發(fā)難點與解決方案小核酸藥物序列選擇?

序列設計：根據(jù)目標基因找到對應的mRNA和蛋白序列，與靶mRNA進行有效且特異性的互補配對。小核酸藥研發(fā)主要涉及：適應癥選擇、靶點篩選和序列設計、化學修飾、藥物遞送和擴大生產(chǎn)五個步驟。?

注意：序列長度、GC含量、連續(xù)T/A、避免連續(xù)堿基和反向重復序列、雙鏈的內(nèi)在穩(wěn)定性、正義鏈的堿基偏愛性等。小核酸修飾類別修飾遞送化學修飾分類說明常見優(yōu)點提高抗酶堿能力，與血漿蛋白的結(jié)合能力，

誘發(fā)炎癥反應和肝毒從而延長體內(nèi)循環(huán)時間缺點用其他類型集團取代磷酸基團的非橋接氧原子PS性骨架PMO，

提高核酸靶親和力，抗核酸酶能力和藥代動

與血漿蛋白結(jié)合力弱，PNA力學特性容易被腎臟清除改變

2'位或其

2'-F；2'-

大大提高核糖核酸酶耐受性，延長核酸半衰他核糖位點基

MOE；2'-

期，同時避免PS修飾引發(fā)炎癥反應，具備更核糖/團Ome高的安全性和活性。取代基修飾或

m5C；5-FU

大大提高核酸的穩(wěn)定性和親和力，降低免疫堿基載體/改成堿基替換

；m7G等質(zhì)性脂質(zhì)體、聚合物、病毒等容易引發(fā)過敏等不良反應LNPs克服穩(wěn)定性差、靶向性弱等體內(nèi)運輸障礙遞送系統(tǒng)寡核苷酸-

與各種功能性配體偶聯(lián)

分子偶聯(lián)GalNAc解決器官特異性和主動靶向難題無法解決肝外靶向數(shù)據(jù)：獵藥人俱樂部，《Nature》，《The

Mathematical

Journal》，東吳證券研究所整理1.2.2、小核酸藥物設計壁壘

–

化學修飾?

化學修飾：針對小核酸容易被吸收代謝，酶解，造成免疫應答，且難以通過細胞膜結(jié)構(gòu)等，可以通過化學修飾提高小核酸藥物的親和力、穩(wěn)定性、代謝性質(zhì)等。常見的主要是骨架修飾的硫代磷酸酯（PS），

2‘位置的核糖環(huán)修飾，甲基，甲氧基乙基和-氟等。?

ASO作為單鏈核酸分子，分子量小，可以通過自遞送細胞內(nèi)吞進入細胞并直接與mRNA結(jié)合，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后在人體內(nèi)不易被核酸內(nèi)切酶等物質(zhì)降解失效。因此主要依靠化學修飾而非遞送系統(tǒng)，在多種器官中成藥性較好。????骨架修飾：比如硫代磷酸酯（P-S替代

P-O），減少寡核苷酸的親水性、增加了對核酸酶降解的抵小核酸藥物化學修飾抗力以及增加了其與血漿蛋白結(jié)合，進一步增加藥物穩(wěn)定性和半衰期。核糖修飾：比如對核苷酸戊糖2’-羥基（2’-OH）的修飾，引入甲基、氟、鹵素、胺等取代基，能夠使siRNA具有更強的抵抗核酸酶水解的性能，增加siRNA在血清中的穩(wěn)定性。堿基修飾：比如在尿嘧啶的5位點引入溴（Br）或碘（I），加強腺嘌呤-尿嘧啶（A-U）之間的連接，提高堿基的相互作用，從而增強對靶

mRNA

的效應。末端修飾：用于調(diào)整藥代動力學特性，比如引入葉酸、肽和適體可以協(xié)助其跨細胞屏障轉(zhuǎn)運，并特異性導向部分細胞類型；引入親脂性基團，如膽固醇，能加強siRNA的親脂性，增加其透過細胞膜的能力；附加熒光分子，可以研究其在體內(nèi)的生物分布和攝取。小核酸藥物化學修飾數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，《Nucleic

AcidTher.

》，東吳證券研究所整理91.2.3、小核酸藥物設計壁壘

–

遞送系統(tǒng)?

藥物遞送：目前突破性技術(shù)主要為LNP（應用于mRNA）和GalNAc（肝靶向），其余肝外遞送技術(shù)仍在開發(fā)中。?

主要技術(shù)難點：（1）RNA暴露在血液中容易被血漿和組織中的核酸酶降解，（2）帶負電的RNA難以透過細胞膜進入胞內(nèi)發(fā)揮作用，（3）非肝靶向技術(shù)有待突破。?

siRNA主要為雙鏈，帶有負電荷，主要依賴遞送系統(tǒng)進入細胞。LNP遞送GalNAc遞送其他遞送數(shù)據(jù)：Insight，東吳證券研究所整理101.2.3、小核酸藥物設計壁壘

–

遞送系統(tǒng)

–

LNP?

LNP（脂質(zhì)納米顆粒）遞送?機理：結(jié)構(gòu)為磷脂雙層組成的囊泡，將核酸藥物裝載到LNP中，可保護被包裹的核酸藥物免受核酸酶降解和清除，并促進其跨細胞膜運輸?shù)侥繕税形?。LNP結(jié)構(gòu)?優(yōu)勢：（1）組成成分可控、制備工藝相對簡單易放大（微流控混合工藝已用于工業(yè)化生產(chǎn)）。（2）尺寸在幾十納米，可高效淋巴和細胞攝取。（3）兼容不同類型的核酸（siRNA、mRNA、miRNA等）。??局限性：內(nèi)體逃逸效率較低，傾向于在肝臟富集(ApoE-LDLR通路），PEG修飾加速血液清除（ABC）效應及潛在免疫反應等。應用：最初的四脂類藥物遞送系統(tǒng)LNP的專利所有權(quán)屬于加拿大的Arbutus

BioPharma，專利主要針對陽離子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)和四脂組分比例的保護。LNP遞送方式數(shù)據(jù)：Arrowhead官網(wǎng)，東吳證券研究所整理111.2.3、小核酸藥物設計壁壘

–

遞送系統(tǒng)

–

GalNAcGalNAc遞送機制?

GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）遞送系統(tǒng)?機理：它與肝細胞表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）特異性結(jié)合，實現(xiàn)細胞快速胞吞。GalNAc是直接共價結(jié)合偶聯(lián)在小核酸末端的生物綴合物遞送，酸敏感的linker可使核酸偶聯(lián)物在通過內(nèi)吞體進入細胞后脫離。?優(yōu)勢：

(1)高效的肝細胞靶向性：在治療肝臟相關(guān)疾病時，使將治療藥物準確地遞送至肝細胞發(fā)揮作用，減少藥物在其他非靶器官的分布，從而降低藥物對正常組織可能產(chǎn)生的副作用。(2)化學修飾靈活性：GaINAc分子本身具有多個可以進行化學修飾的位點?？梢酝ㄟ^化學鍵連接不同類型的藥物分子。這種靈活性使得它能夠適配多種治療藥物的遞送需求。(3)良好的體內(nèi)穩(wěn)定性：當藥物與

GaINAc形成遞送復合物后，它能夠保護藥物分子免受血液中各種酶和蛋白質(zhì)的降解，有助于藥物在到達目標細胞之前能夠維持其完整的化學結(jié)構(gòu)和生物活性，確保后期藥物有效地發(fā)揮其治療作用。(4)相對較低的免疫原性：GaINAc是一種生物體內(nèi)天然存在的糖類分子，與人體自身的成分具有一定的相似性。人體免疫系統(tǒng)對其識別為外來異物的概率相對較低，不容易引發(fā)強烈的免疫反應。??局限性：對mRNA之類較大核酸無能為力，也只能靶向肝。應用：Alnylam對GalNAc專利覆蓋較為全面，包括雙鏈核酸結(jié)構(gòu)、限定位點修飾、GaINAc靶頭、連接臂、GaINAc-寡核首酸偶聯(lián)物等?；贕alNAc

的技術(shù)平臺還有Dicerna的GalXC、Arrowhead的TRiM、Ionis的LICA等。數(shù)據(jù)：《Practical

Diabetes》，東吳證券研究所整理121.2.3、小核酸藥物設計壁壘

–

遞送系統(tǒng)

–

肝外遞送比如AOC其他遞送系統(tǒng)形式?

其他遞送系統(tǒng)：?

AOC（抗體偶聯(lián)寡核苷酸）?

優(yōu)勢：（1）肝外靶向。（2）AOC藥物偶聯(lián)可選方式較多：離子相互作用、基于親和素/鏈霉親和素、基于蛋白A/蛋白G偶聯(lián)、核酸雙鏈雜交結(jié)合等偶聯(lián)技術(shù)等。?

應用：主要有Avidity

Biosciences、Dyne

Therapeutics、Tallac

Therapeutics、DenaliTherapeutics等。?

相較ADC制備差異：（1）核酸分子量可大于10kDa，而小分子通常小于2kDa，分析和純化方法或許不適用。（2）核酸磷酸骨架帶負電荷，是水溶性，傳統(tǒng)ADC通常是中性的或具有少于兩個電荷/藥物連接劑。（3）如何測定藥物抗體比率OAR，DAR值依賴于藥物連接劑的疏水性。AOC遞送結(jié)構(gòu)?

病毒轉(zhuǎn)染、外泌體、魚精蛋白、高分子聚合物、聚合物基質(zhì)、金屬納米顆粒、細胞穿透肽(CPPs)等。?

局部遞送：眼睛、肺部、腦脊液

(CSF)

注射至CNS、皮膚皮下注射等。數(shù)據(jù)：《Research

Gate》，《BOC

Sciences》，東吳證券研究所整理131.3、小核酸工藝開發(fā)壁壘?小核酸合成：目前主要采用成熟的固相合成技術(shù)，（1）自動化程度高。（2）反應流程簡便高效且產(chǎn)物質(zhì)量有保障，可達約50%的產(chǎn)率和90%的純度。（3）該過程較為靈活，能夠進行核酸衍生物規(guī)模產(chǎn)生，比如經(jīng)修飾的單鏈和雙鏈寡核苷酸、適體和偶聯(lián)物。（4）規(guī)?？梢院茌p松地從克級擴大到數(shù)公斤級，以進行臨床和商業(yè)化應用。???壁壘：工藝開發(fā)、放大和質(zhì)量控制存在高壁壘，難度高于一般小分子API。前期投入包括小核酸原料藥固相合成設備，潔凈環(huán)境，GMP要求等。局限性：固相載體樹脂成本高昂，化學試劑昂貴（起始原料）消耗量較大（有機溶劑），以及放大生產(chǎn)難度較高。未來發(fā)展：隨著液相合成新技術(shù)的發(fā)展（單批次產(chǎn)量可達數(shù)十公斤），液相合成有望成為未來大規(guī)模生產(chǎn)的主流選擇。小核酸藥物生產(chǎn)流程小核酸藥物合成方法核酸合成儀（

Cytiva獨家壟斷）氨解系統(tǒng)超濾系統(tǒng)凍干機一般合成獲得的粗產(chǎn)物純度約60-80%，取決于類型和長度。脫保護蓋帽偶聯(lián)氧化蛋白層析系統(tǒng)制備液相系統(tǒng)數(shù)據(jù)：瑞博生物招股書，多寧生物官網(wǎng)，東吳證券研究所整理141.4、小核酸技術(shù)研發(fā)難點總結(jié)?

小核酸的創(chuàng)新與科研轉(zhuǎn)化依舊存在技術(shù)難點?

穩(wěn)定性問題：如何進一步優(yōu)化修飾策略，提高藥物的穩(wěn)定性和成藥性，仍是當前研發(fā)的重點和難點。?

內(nèi)體逃逸瓶頸：內(nèi)體的脂質(zhì)雙層可以捕獲并保留大約99%的RNA分子，導致藥物無法到達目標RNA，從而降低治療效果并增加毒性。?

器官組織特異性：目前主流的GalNAc遞送系統(tǒng)只能實現(xiàn)肝臟精準靶向遞，肝外遞送策略仍在探索。?

工藝開發(fā)壁壘：擴大規(guī)模生產(chǎn)中，原材料和設備的質(zhì)量、速度和成本等，生產(chǎn)技術(shù)的純度、通量、自動化程度、速度、GMP生產(chǎn)等要求。?

不良反應和毒性問題：存在肝損傷、過敏等不良反應，與藥物組織靶向性差、非靶標結(jié)合及遞送成分毒性有關(guān)。小核酸藥物可產(chǎn)生毒性數(shù)據(jù)：藥明康德測試事業(yè)部，《Science

Direct》，東吳證券研究所整理15二、小核酸藥物市場?

2.1、小核酸藥物發(fā)展歷程?

2.2、小核酸藥物市場規(guī)模?

2.3、小核酸全球已上市產(chǎn)品?

2.4、小核酸在研產(chǎn)品?

2.5、小核酸BD2.1、小核酸藥物發(fā)展歷程?

小核酸藥物發(fā)展歷程?（1）技術(shù)探索期：90年代，以硫代磷酸為主的化學修飾；然而脫靶性較多，包括補體激活和序列特異性免疫激活；00年代Gapmer技術(shù)引入2‘-O-烷基（以及其它修飾）結(jié)構(gòu)，增加核酸酶降解的穩(wěn)定性。（2）震蕩發(fā)展期：06年RNAi療法獲得諾貝爾獎；然而藥物特性掌握不全以及商業(yè)化問題導致小核酸領域進入了震蕩發(fā)展的階段。（3）技術(shù)突破期：16年以來多款核酸藥物獲批上市，18年首個siRNA獲批，GalNAc遞送技術(shù)促進各類靶點和疾病的研發(fā)，小核酸領域邁入新的快速發(fā)展階段。（4）快速發(fā)展期：應用拓展，從罕見病向慢性病延伸，開發(fā)各類肝外遞送技術(shù)。小核酸藥物發(fā)展歷程小核酸藥物上市時間梳理（個）數(shù)據(jù)：TSS轉(zhuǎn)化醫(yī)學譜，弗若斯特沙利文，東吳證券研究所整理172.2、小核酸藥物市場規(guī)模?

小核酸藥物市場規(guī)模?根據(jù)弗若斯特沙利文，

RNAi

療法全球市場規(guī)模由

2018

年的1.2千萬美元增加至

2020

年的

3.62

億美元，CAGR為

449.2%；預計

2030

年將達到

250

億美元。到

2030

年，RNAi

療法在常見病及腫瘤領域的市場規(guī)模將占總市場規(guī)模的

54%。?根據(jù)弗若斯特沙利文，中國RNAi療法的市場規(guī)模將由2022年的約4百萬美元增至2025年的3億美元以上，CAGR超300%，預計2030年將達到約30億美元?！笆濉币?guī)劃等多項國家政策促進開發(fā)生物治療性疫苗、RNA

干擾藥物等，以及《國務院關(guān)于促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導意見》推動廣開靶點、精準及新型治療藥物。?

2024年，全球小核酸藥物市場規(guī)模達到52.47億美元，同比增長18%。RNAi療法全球市場規(guī)模預測（百萬美元）上市小核酸藥物年銷售額（百萬美元）60005000400030002000100002018Exondys51+Vyondys53+Amondys452019202020212022Spinraza20232024TegsediViltepsoGivlaariLeqvioQalsodyTryngolzaWaylivraOnpattroOxlumoAmvuttraWainua數(shù)據(jù)：圣諾醫(yī)藥招股書，東吳證券研究所整理182.3、小核酸全球已上市產(chǎn)品?

全球已上市的小核酸藥物：截至2025年中，全球共獲批上市22款，13款ASO藥物、7款siRNA藥物、2款核酸適配體藥物。其中遺傳罕見病類目是獲批最多的適應癥類別，16款小核酸藥物是針對遺傳罕見病，3款針對眼科疾病，1款針對心血管疾病，1款針對血液腫瘤并發(fā)癥。24年銷售額(百萬美元)藥物名商品名VitraveneKynamroExondys

51SpinrazaTegsedi公司藥物類型ASO靶點CMV

UL123APOB靶器官眼睛適應癥上市時間化學修飾21mer

PS

DNA

(first-generation

gapmerASO)FomivirsenMipomersenEteplirsen巨細胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎

美國1998.08

(已退市)美國2013.01

(已退市)

20mer

PS

+2?-MOE

(gapmer肝毒性被EMA據(jù)批ASO肝臟家族性高膽固醇血癥（HoFH）杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）脊髓性肌萎縮癥(SMA)ASO)ASO

DMD

exon

51ASO

SMN2

exon7骨骼肌脊髓美國

2016.0930mer

PMO

(steric-block

ASO)

*總和967美國

2016.12中國

2019.02歐洲

2018.07美國

2018.1018mer

PS

+全鏈2?-MOE

(steric-NusinersenInotersen1600blockASO)遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣20mer

PS

+2?-MOE

(gapmerASOASOTTR肝臟變性（hATTR）ASO)總和34家族性乳糜微粒血癥綜合征

歐洲

2019.05

有條件

20mer

PS

+2?-MOE

(gapmerVolanesorsenGolodirsenViltolarsenWaylivraVyondys

53ViltepsoAPOC3肝臟（FCS）血小板減少FDA據(jù)批ASO)ASO

DMD

exon

53ASO

DMD

exon

53ASO

DMDexon

53骨骼肌骨骼肌骨骼肌杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）美國

2019.1225mer

PMO

(steric-block

ASO)

*總和967日本

2020.03美國

2020.08杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）21mer

PMO

(steric-block

ASO)145Casimersen

Amondys

45美國

2021.02美國

2023.04美國

2023.12美國

2024.12美國

2024.0620mer

PMO

(steric-block

ASO)

*總和96720mer

PS

+2'MOE

(gapmerTofersenEplontersenOlezarsenImetelstatQalsodyWainuaTryngolzaRyteloIASOASOASOASOSOD1TTR中樞神經(jīng)系統(tǒng)

1型肌萎縮側(cè)索硬化(SMA1)32.485ASO)遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病(hATTR-PN)20mer

PS

+2‘-MOE

+LICA肝臟肝臟(GalNAc

gapmer

ASO)20mer

PS

+2‘-MOE

(GalNAc-APOC3hTR家族性乳糜微粒血癥(FCS)conjugate

ASO)13mer

PS

+2‘-MOE

+

5'棕櫚酸脂質(zhì)綴合

(gapmer

ASO)心血管骨髓增生異常綜合征(MDS)數(shù)據(jù)：弗若斯特沙利文，東吳證券研究所整理，注：表中*號為3款藥物銷售額總和192.3、小核酸全球已上市產(chǎn)品?

全球已上市的小核酸藥物：截至2025年中，全球共獲批上市22款，13款ASO藥物、7款siRNA藥物、2款核酸適配體藥物。其中遺傳罕見病類目是獲批最多的適應癥類別，16款小核酸藥物是針對遺傳罕見病，3款針對眼科疾病，1款針對心血管疾病，1款針對血液腫瘤并發(fā)癥。24年銷售額(百萬美元)藥物名商品名OnpattroGivlaariOxlumoLeqvio公司藥物類型siRNAsiRNAsiRNAsiRNAsiRNAsiRNAsiRNA靶點TTR靶器官肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟適應癥上市時間化學修飾遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣

美國

2018.08變性（hATTR）21/23mer

PS

+SS

2?-OMe

+2‘-F

AS

2’-OMe

(LNP

siRNA)21/23mer

PS

+2?-OMe

+2‘-FDicersubstrate

siRNA

(GalNAc)21/23mer

PS

+2?-OMe

+2‘-FsiRNA

(GalNAc

conjugate)21/23mer

PS

+2?-OMe

+2‘-FsiRNA

(GalNAc

conjugate)PatisiranGivosiranLumasiranInclisiranVutrisiranNedosiranFitusiran253256167754970歐洲

2018.08ALAS1HAO1PCSK9TTR急性肝卟啉癥（AHP）美國

2019.11美國

2020.11歐洲

2020.11歐洲

2020.12美國

2021.121型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）高膽固醇血癥遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）21/23mer

PS

+2?-OMe

+2‘-FsiRNA

(ESC-GalNAc)AmvuttraRivflozaQfitlia美國

2022.06美國

2023.09

(≥9歲

，21/23mer

PS

+2?-OMe

+2‘-F2025.03擴展至≥2歲)

siRNA

(GalNAc

conjugate)LDHASERPINC1原發(fā)性高草酸尿癥

1型(PH1)血友病

A/B

(HA/HB)21/23mer

PS

+2?-OMe

+2‘-FsiRNA

(GalNAc

conjugate)美國

2025.03數(shù)據(jù)：弗若斯特沙利文，東吳證券研究所整理202.4、小核酸在研產(chǎn)品-全球?

小核酸全球在研熱度不斷增長：?

根據(jù)賽柏藍2025年3月數(shù)據(jù)，全球在研小核酸管線786條。截至2025年3月全球小核酸藥物管線研發(fā)進度產(chǎn)品名稱截至2025年中全球進入III期臨床的小核酸管線靶點適應癥維亞臻生物研發(fā)單位全球最高階段（個）VSA-001ApoC-III脂蛋白脂肪酶缺乏癥注冊申請(2024-11-18)M1

protein，PAproteinSTP-702圣諾生物維亞臻生物Alnylam流感病毒感染注冊申請(2021-12-31)臨床Ⅲ期(2024-11-22)VSA-003ANGPTL3家族性高膽固醇血癥ASGPR，ComplementC5塞迪司蘭cemdisiran陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

臨床Ⅲ期(2024-06-14)AOC-1001CD71；DMPKAvidity強直性肌營養(yǎng)不良1型臨床Ⅲ期(2024-05-08)臨床Ⅲ期(2024-02-27)Lepodisiran

SodiumASGPR;Lp(a)Dicerna，禮來制藥主要不良心血管事件動脈粥樣硬化性心血管疾病，心血管疾病奧帕司蘭olpasiranLp(a)Arrowhead

，安進臨床Ⅲ期(2022-10-12)截至2025年3月頭部企業(yè)小核酸企業(yè)的管線研發(fā)進度α-1抗胰蛋白酶缺乏性肝病，α-1抗胰蛋白酶缺乏癥ARO-AATASGPR；SERPINA1TRPV1Arrowhead，武田Sylentis

SAUQuark，諾華Quark臨床Ⅲ期(2019-03-21)替伐西蘭tivanisiran特拉西蘭teprasiran考多西蘭cosdosiran瑞夫西蘭revusiran干眼癥臨床Ⅲ期(2017-01-30)臨床Ⅲ期(2015-11-18)臨床Ⅲ期(2015-01-13)臨床Ⅲ期(2014-10-17)心臟手術(shù)后急性腎損傷，腎移植功能延遲恢復TP53CASP2視神經(jīng)病變轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病ASGPR，TTRAlnylam貝伐拉尼bevasiranib

VEGF-A（個）OPKOHealthArrowhead濕性年齡相關(guān)性黃斑變性

臨床Ⅲ期(2007-08-01)高甘油三酯血癥

臨床Ⅲ期ARO-APOC3ApoC-III數(shù)據(jù)：賽柏藍，醫(yī)藥魔方，東吳證券研究所整理212.4、小核酸在研產(chǎn)品-中國中國小核酸研發(fā)進度（個）中國小核酸研發(fā)靶點（個）中國小核酸研發(fā)疾?。▊€）中國小核酸研發(fā)機構(gòu)（個）數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，東吳證券研究所整理222.5、小核酸BD2023年至2025年9月初中國小核酸藥物相關(guān)交易?全球范圍內(nèi)小核酸藥物再起風云，進入BD高潮，諾華、AZ、渤健、禮來、輝瑞、羅氏、GSK、賽諾菲等紛紛下注小核酸領域。轉(zhuǎn)讓方舶望制藥受讓方諾華交易時間項目內(nèi)容siRNA

候選藥物;

BW-00112（ANGPTL3）;

兩款早研階段分子；獨家中國地區(qū)以外許可，1.6

億美元的預付款，總里程碑52億美元2025年9月?與我國藥企相關(guān)的交易包括，靖因藥業(yè)與CRISPR近9億美金共同開發(fā)，蘇州瑞博與勃林格殷格翰總交易金額超20億美元，賽諾菲以1.3億美元預付款引進Arrowhead子公司維亞臻的一個管線的大中華區(qū)權(quán)益，舶望制藥與諾華合作金額超52億美金等。維亞臻生物國為醫(yī)藥賽諾菲信立泰2025年8月2025年5月普樂司蘭鈉（ApoC3）大中華區(qū)權(quán)利；1.3

億美元的預付款GW906（AGT-siRNA）獨家許可；最高1.8億元的首付款及程碑款SRSD107（凝血因子XI）;

9500萬美元現(xiàn)金及8億美元里程碑，50%成本利潤分攤開發(fā)，未來獨家引進最多2個siRNA的優(yōu)先授權(quán)權(quán)利靖因藥業(yè)CRISPR2025年5月安龍生物佑嘉生物施能康陽光諾和陽光諾和華東醫(yī)藥步長制藥君實生物騰盛博藥2025年3月2025年3月心腦血管慢病siRNA合作AOC平臺合作2020-2025年8月小核酸藥物交易的臨床階段&疾病領域（個）2024年12月

SNK-2726（AGT

siRNA）共同開發(fā)及大中華區(qū)獨家選擇權(quán)佑嘉生物潤佳醫(yī)藥VBI

Vaccines2024年5月2024年5月2024年2月心血管RNAiRP910（PCSK9

siRNA）收購BRII-179（VBI-2601）的知識產(chǎn)權(quán)；總金額3.05千萬美元U.MedicalCentreUtrecht中美瑞康2024年1月smallactivating

RNA項目舶望制藥瑞博生物瑞博生物圣因生物中美瑞康圣因生物思合基因納肽得諾華2024年1月BW-05;

BW-02;BW-00163；首付款1.85億美元，總價值41.65億美金SR112;

SR111;

RIBO-GalSTAR

platform；總金額20億美金（個）勃林格殷格翰

2024年1月齊魯制藥信達生物揚子江藥業(yè)華東醫(yī)藥浙江醫(yī)藥億騰醫(yī)藥EDIRNA2023年12月

SR043（PCSK9

siRNA）中國區(qū)權(quán)益2023年12月

SGB-3908（AGT

siRNA，IND）2023年12月

小核酸藥物遞送技術(shù)

+特定靶點的RNA開發(fā)2023年11月

慢性代謝病

siRNA（未披露靶點）2023年11月

降血脂ASO2023年9月2023年7月2023年6月2023年5月2023年3月2023年2月2023年1月2023年1月ANGPTL3

+Lp(a)-siRNA大中華和東南亞地區(qū)權(quán)益RNA技術(shù)編輯平臺圣諾醫(yī)藥瑞典Lipigon大睿生物德國Secarna潤佳醫(yī)藥大睿生物Orbit

Discovery先衍生物康諾亞A24110He（ANGPTL4

ASO）大中華區(qū)權(quán)益慢性腎炎siRNA賽神醫(yī)藥君實生物軼諾藥業(yè)圣因生物結(jié)合Secarna的LNAplu

平臺開發(fā)ASO用于CNSJS401（ANGPTL3

siRNA）利用大睿RAZO

平臺突破肝靶向MASH

siRNA特異性遞送的多肽靶向RNAi（個）數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，東吳證券研究所整理232.5、小核酸BD截至2025年8月全球TOP20的小核酸藥物總交易金額轉(zhuǎn)讓方受讓方Sarepta交易時間項目匯總up

tosixnew

targets;ARO-MMP7;

ARO-ATXN3;

ARO-DM1;

ARO-DUX4;

ARO-ATXN2;

ARO-HTT;ARO-ATXN1總金額(百萬美元)Arrowhead2024-11-2611375舶望制藥舶望制藥ArrowheadIonis諾華2025-09-032024-01-072018-10-042023-07-282021-12-072023-07-242025-04-062014-04-242023-11-282021-07-292025-09-022020-03-252020-04-132024-01-032017-01-062019-10-312010-03-312019-10-072021-10-15siRNA候選藥物;

BW-00112;兩款早研階段分子5360416537503620358528002701257523002200220020802000200017051670165515501316諾華BW-05;

BW-02;

BW-00163強生ARO-JNJ1;JNJ-75220795;ARO-JNJ3;daplusiran+tomligisiraneplontersen阿斯利康阿斯利康羅氏IoniseplontersenAlnylamABL

BioNograzilebesiranGSKGrabody-B

platformtechnologyCelgeneBMSmongersenAvidityPeptiDreamArrowheadSilenceAlnylam瑞博生物Akceaup

tofive

cardiovascular

targetsAlnylam諾華peptide

discoveryplatformRNAi

Molecule

foradditional

collaborationtargets;ARO-SNCAafurtherfive

targets;SLN-AZ-2;

SLN-AZ-1英克司蘭;

vutrisiran;

zilebesiran阿斯利康Blackstone勃林格殷格翰諾華SR112;SR111;RIBO-GalSTAR

platformpelacarsen;

olezarsenDicernaIonis羅氏additional

therapiestargeting

multiple

additional

gene

targets

implicated

inchronic

HBV;xalnesiranthreeprograms;

sefaxersen;ISIS-GSK4-LRx;

inotersenvupanorsenGSKAkcea輝瑞Silence翰森制藥SLN-HAN-1;

mRNAi

GOLD

平臺(另外兩個未披露靶點的siRNA藥物)數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，東吳證券研究所整理24三、小核酸藥物疾病領域?

3.1、杜氏肌營養(yǎng)不良DMD?

3.2、脊髓性肌萎縮癥SMA?

3.3、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性ATTR?

3.4、高血脂

–

PCSK9、ANGPTL3、APOC3、Lp(a)3.1、杜氏肌營養(yǎng)不良DMD：外顯子跳躍治療持續(xù)研發(fā)中肌萎縮蛋白示意圖?

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne

Muscular

Dystrophy，DMD）是最常見且最嚴重的兒童期遺傳性肌肉退行性疾病，主要影響男性，從幼兒期肌肉無力隨病情進展逐漸喪失行走能力，最終可能累及呼吸肌和心肌。該病由DMD基因突變引起，造成抗肌萎縮蛋白(dystrophin)的缺乏或功能障礙，而抗肌萎縮蛋白是肌肉力量和保護的關(guān)鍵蛋白質(zhì)

。?

市場：全球發(fā)病率約4.8/10萬人男性，1/3.5-5千人活產(chǎn)男嬰，總存活患者約13.63萬人；中國發(fā)病率約3.3/10萬人，總?cè)藬?shù)約7-8萬人。已上市的DMD治療藥物類別機制商品名(通用名)

靶向性/適用性獲批時間目標患者群體療效Ⅰ/Ⅱ期：48周dystrophin水平Amondys

45

外顯子45跳躍約8%的DMD患者

1.7%vs

0.8%，>90%藥物通過尿液美國

2021.02(casimersen)(ASO)啥排泄，安全性高。正在ESSENCEⅢ期（NCT02500381）DMD藥物治療機制類似于分子修補，使得DMD基因能夠產(chǎn)生較短版本的肌營養(yǎng)不良蛋白，以幫助保護和維持肌纖維的強度美國加速批準Ⅲ期：180周dystrophin水平Exondys

51(eteplirsen)外顯子51跳躍外顯子跳躍治療2016.09，EMA拒

約13%的DMD患者

0.93%vs

0%，96周6分鐘步行距(ASO)絕離-68.9m

vs

-133.8m(顯著)Viltepso(viltolarsen)外顯子53跳躍美國加速批準Ⅰ/Ⅱ期：80mg/kg

49周肺功能約8%的DMD患者(ASO)2020.08FVC%p

8.3%vs

1.2%Ⅰ/Ⅱ期：48周dystrophin水平約8%的DMD患者

1.019%vs

0.095%，3年6分鐘步行距離-99.0m

vs

-181.4m(p=.067)Vyondys

53(golodirsen)外顯子53跳躍美國加速批準(ASO)2019.12將受影響基因的正基因治

?？截愐牖颊呒?/p>

(delandistrogene療藥物

胞或沉默缺陷基因

moxeparvovec-Elevidys通用型，但禁用于外顯子8/9缺失美國

2023.06，

4歲及以上個體(行2026.06擴大

走和非行走能力)來糾正遺傳缺陷通過阻斷組蛋白去乙?；笇⒒蚧钚躁P(guān)閉的酶的活性rokl)美國

2024.03，

6歲及以上承認和EMA附條件批準

兒童

(行走能力，HDAC抑制劑Duvyzat(givinostat)通用型2025.04并用皮質(zhì)類固醇)Agamree(vamorolone)2歲及以上DMD患通過降低肌肉炎癥通用型通用型美國

2023.10者糖皮質(zhì)

和減少免疫系統(tǒng)對激素

肌肉組織的攻擊來保護肌肉組織Emflaza(deflazacort)2歲及以上兒童和美國

2017.02成人數(shù)據(jù)：遞因遞藥，東吳證券研究所整理263.1、杜氏肌營養(yǎng)不良DMD：外顯子跳躍治療持續(xù)研發(fā)中?

DMD在研小核酸?Brogidirsen（NS-089/NCNP-02，DMD-44外顯子）：已獲得美國FDA突破性療法認定。2023年一項介入性、順序分配、開放標簽、多中心的II期（NCT05996003）在美國啟動（n=20），預計將于2025年9月完成。??NS-050/NCNP-03（DMD-50外顯子）：正在1/2期（NCT06053814）。Del-zota/AOC-1044（DMD-44外顯子）：2025Q1讀出1/2期數(shù)據(jù)?

DMD管線停止??Vesleteplirsen（SRP-5051，DMD-51外顯子），24年11月公告停止開發(fā)，由于低血鎂癥風險。PGN-EDO51（

DMD-51外顯子），2025年6月公告II期結(jié)果沒達到目標dystrophin水平，停止開發(fā)并逐步停止DMD相關(guān)研發(fā)。DMD外顯子跳躍比例DMD領域小核酸藥物24年銷售額超11億美元12108100%80%60%40%20%0%（億美元）642020172018201920202021202220232024Sarepta的3款藥(Eteplirsen+Golodirsen+Casimersen)日本新藥的Viltolarsen整體yoy數(shù)據(jù)：Avidity官網(wǎng)，Sarepta官網(wǎng)，東吳證券研究所整理273.2、脊髓性肌萎縮癥SMA：ASO銷量較為穩(wěn)定?

脊髓性肌萎縮癥

(Spinal

Muscular

Atrophy，SMA)：

是

2

歲以下嬰幼兒群體中的頭號遺傳病殺手，主要表現(xiàn)為全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運動功能，甚至是呼吸和吞咽，直至市場：全球新生兒中的患病率為

1/6-10千人，美國約有患兒2.5萬人,

中國約有患兒1.8-2萬人。Spinraza（nusinersen諾西那生鈉）：首個獲得FDA批準用于SMA治療的藥物，通過鞘內(nèi)注射給藥。。SMA是由運動神經(jīng)元（

SMN1

）基因的純合缺失或功能喪失突變引起的。??SMA發(fā)病周期及治療方案?

2016年12月美國上市，開始治療于3個月內(nèi)4次注射，之后維持治療Q4M。每次注射12.5萬美元，首年6次注射花費75萬美元，后續(xù)每年37.5萬美元，不包括住院費用。?

2019年2月我國上市。2021年納入醫(yī)保，價格從70萬元降至3萬元，按醫(yī)保平均支付比例70%計算，Spinraza的自付標準為1萬/針，年治療支出降到10萬元以下。?格局：三足鼎立，整體市場競爭有所加劇。?諾華的索伐瑞韋

(Zolgensma)：2019年5月上市，終身僅需一次注射，每年實際支出與Spinraza相當。?羅氏的利司撲蘭

(Evrysdi)：成本較低、口服溶液劑型對兒童較為友好，是目前唯一的SMA患者可自行用藥。SMA藥物年銷售額（億美元）5002017

2018

2019

2020

2021

2022

2023

2024渤健Spinraza諾華Zolgensma羅氏Evrysdi數(shù)據(jù)：《Cell

Press》，東吳證券研究所整理283.3、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性ATTR：空間較大且增速快，多款siRNA已上市并加強研發(fā)ATTR影響?

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）：是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）錯誤折疊，形成淀粉樣纖維并沉積于組織器官中，引發(fā)系統(tǒng)性退行性疾病。淀粉樣沉積可累及周圍神經(jīng)、心臟、腎臟、胃腸道等多個系統(tǒng)，導致器官功能進行性衰竭?？煞譃樾呐K受累（CM）、周圍神經(jīng)受累（PM）、以及混合型。ATTR治療選擇ATTRm對比wtATTR分類病因遺傳性/突變型ATTRm野生型wtATTRTTR基因突變（>130種突變，常見

Val30Met、Val122Ile、Asp38Ala等）正常

TTR隨年齡增長、環(huán)境因素等自發(fā)錯誤折疊2nd

generation

GalNAc-ASO(liver-specific

delivery),s.c.autoinjection,

QMOrally

administered,BIDAnti-ATTR

humanized

IgGPhaseIICoramitugALXN2220占比30–40%的ATTR-CM（心肌流行病學發(fā)病人群占比60–70%的ATTR心肌病?。㎡rally

administered,QDAnti-ATTR

human

IgGPhaseIII1st

generation

ASPs.c.infusion,

QW早發(fā)型30-50歲；晚發(fā)型60-70歲；

≥70

歲（平均

79-82

歲），男女相近(Non-selective

agents)Orally

administered,BID男性占

80-90%Orally

administered,BIDPhaseIIDiflusinalDoxyciclin+(T)UDCA混合型：可同時累及心臟

+

周圍神經(jīng)（例如

Asp38Ala

以神經(jīng)為主，以心臟為主（ATTR-CM），主要器官

Val122Ile

以心臟為主），心臟表

心臟表型發(fā)病晚、進展慢；神型發(fā)病早、進展快；非常見表型包

經(jīng)受累較少，偶見腕管綜合征括眼部、中樞神經(jīng)、腎臟受累等2nd

generation

GalNAc-siRNAs.c.administration,

Q3M1st

generation

siRNAi.v.

infusion,

Q3W預后癥狀出現(xiàn)后

3-15

年中位生存3-6年（>80

歲患者）CRISPR-Cas9

gene

editingPhaseIII基因特異性藥物（如

patisiran、inotersen、vutrisiran）以穩(wěn)定劑（tafamidis）及對癥心衰管理為主治療策略數(shù)據(jù)：《Clinical

Medicine》，《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性診療指南》，Amyloidosis

Foundation，東吳證券研究所整理293.3、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性ATTR：空間較大且增速快，多款siRNA已上市并加強研發(fā)Alnylam的ATTR藥物布局目標?

ATTR市場：并不罕見，患病群體基數(shù)大于想象，市場空間超出預期。?流行病學：全球約有5萬名hATTR患者，20-30萬名wtATTR患者。根據(jù)一項法國的全國范圍流行病學數(shù)據(jù)，2011-2017年間，法國ATTR-CM患者發(fā)病率漲幅超6倍，從2011年的0.6/10萬人每年增至2017年的3.6/10萬人每年。?未滿足的臨床需求：全球約有80%的ATTR-CM患者沒有得到治療，約有75%的患者對目前的標準治療沒有應答或者僅有部分應答。ATTR-CM患者生活質(zhì)量差、生存率低，原因多為心原性因素（猝死和心衰），wtATTR

的

PFS

約

43~57個

月

，

ATTRm

PFS

取

決

于

突

變

基

因

，

其

中Val122Ile

PFS約31個月（美國V122l）。?市場規(guī)模：根據(jù)Grand

View

Research，2022年ATTR藥物銷售額為51.1億美元，預計2022-2030年CAGR為7.6%，屆時將達到91.7億美元。對ATTR診斷分類的快速提升巨大的未開發(fā)潛力ATTR常見于心力衰竭和主動脈狹窄數(shù)據(jù)：Alnylam官網(wǎng)，東吳證券研究所整理303.3、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性ATTR：空間較大且增速快，多款siRNA已上市并加強研發(fā)?TTR小分子穩(wěn)定劑：防止TTR蛋白解離為單體?Tafamidis氯苯唑酸（維萬心Vyndamax用于ATTR-CM，維達全Vyndaqel用于ATTR-PN）：與T4結(jié)合位點結(jié)合穩(wěn)定TTR。針對ATTR-CM全球唯一上市的產(chǎn)品，在此之前這類疾病一般被當作心衰對癥治療。2023年銷售額達到33億美元，在輝瑞所有產(chǎn)品中排在第6位。美國定價為22.5萬美元/年（每天一粒），這是歷史最貴的口服制劑的心血管類創(chuàng)新藥。中國分別于2021年2月和2020年8月上市。??Acoramidis（Attruby）：通過氫鍵及與甲狀腺素結(jié)合位點結(jié)合以穩(wěn)定TTR。2024年12月獲FDA成為全球第二款獲批用于ATTR-CM，BID。Diflunisal二氟尼酸：非甾體類抗炎藥，與T4結(jié)合位點結(jié)合。腎功能惡化（21%）風險。?清除淀粉樣纖維?ALXN2220/NI006：人源化單抗，介導巨噬細胞對TTR纖維的吞噬作用。輝瑞Tafamidis口服小分子銷售額（百萬美元）2024年5月啟動了國際多中心3期RCT臨床。??Coramitug/PRX004：正在2期臨床。6000500040003000200010000200%150%100%5451172%Doxyciclin

+

(T)UDCA（多西環(huán)素+牛黃熊去氧膽酸）：破壞ATTR纖維，促進組織巨噬細胞對淀粉樣沉積物的再吸收。目前在ATTR-CM的3期RCT臨床。332124472015?轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因編輯64%128856%50%36%473?Nex-Z/NTLA-2001：通過展示含有化膿性鏈球菌Cas9

mRNA和TTR特異性sgRNA的肝臟導向脂質(zhì)納米顆粒來治療ATTR。正在3期臨床。21%0%2019

2020

2021

2022

2023

2024Tafamidis(口服小分子,QD)

yoy數(shù)據(jù)：各公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理313.3、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性ATTR：空間較大且增速快，多款siRNA已上市并加強研發(fā)?

TTR抑制劑：通過基因沉默或基因編輯來降低TTR水平。????Patisiran

（

Onpattro

，

第

一

代

LNP-siRNA

）

：2018年8月基于APOLLO-a試驗上市，用于治療輕中度ATTRm-PN，靜脈輸液Q3W，必須預先用藥以減輕脂質(zhì)納米顆粒輸送系統(tǒng)介導的輸注反應。2022年8月APOLLO-B

3期試驗達到了陽性頂線結(jié)果。AlnylamAATR藥物銷售25Q2大超預期（百萬美元）600500400300200100025Q2單季度5.44億美元，環(huán)比+51%，同比+77%Vutrisiran（Amvuttra，第二代GalNAc-siRNA）：2022

年

6

月

獲

批

用

于

ATTRm-PN

；

2025

年

3

月

FDA

批

準Vutrisiran的補充新藥申請，用于治療野生型或遺傳性ATTR-CM成人患者。優(yōu)勢在于適應癥更廣，

且皮下注射Q3M，不需要注射前用藥。Inotersen（Tegsedi，第一代ASO）：2018年10月基于NEURO-TTR試驗陽性結(jié)果獲批，用于治療ATTRm-PN，皮下注射QW。治療時需定期監(jiān)測血小板和腎功能，說明書上黑框警告導致整體銷售不及預期。隨著第二代基因沉默療法的出現(xiàn)，Inotersen很可能被淘汰，其生產(chǎn)也將停止。Patisiran(LNP-siRNA,Q4W)Vutrisiran(GalNAc-siRNA,Q2M)Eplontersen

（

Wainua

，

新

型

GalNAc-ASO）：2023年12月獲FDA批準上市，用于治療ATTRm-PN，皮下注射QM。與Inotersen具有相同的堿基序列，但具有更強的肝臟攝取能力。CARDIO-TTRansform試驗正在評估該藥治療ATTR-CM的有效性，是在ATTR-CM中進行的最大試驗，招募了1400名患者，預計將于2026年年中得出結(jié)果。數(shù)據(jù)：Alnylam官網(wǎng)，Ionis公告，東吳證券研究所整理323.3、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性ATTR：空間較大且增速快，多款siRNA已上市并加強研發(fā)?Patisiran驗證平臺技術(shù)價值；Vutrisiran拓展適應癥，目標成為ATTR-CM一線用藥。??銷售：24年12.23億美元（yoy+30.9%），25年上調(diào)銷售目標至22.25億美元（yoy+88.1%）。預期獲批：日本25Q2、歐盟25Q3、英國25Q3、巴西25Q4、加拿大25Q4、其他26-27年。Vutrisiran

HELIOSB

3期臨床數(shù)據(jù)ATTR-PNATTR-CMVutrisiran

與Tafamidis的療效對比數(shù)據(jù)：Alnylam公告，東吳證券研究所整理333.3、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性ATTR：空間較大且增速快，多款siRNA已上市并加強研發(fā)?

ATTR在研小核酸Alnylam的ATTR管線?Nucresiran/ALN-TTRsc04

（

Q6M

）

：

2024

年

11

月

公

布

I

期

數(shù)

據(jù)（NCT05661916）。25Q1

R&D公開日發(fā)布ATTR-CM的3期項目TRITON-CM。全球在研ATTR小核酸藥物企業(yè)名稱產(chǎn)品名稱inotersen全球最高研發(fā)階段2018.10

批準上市2023.12

批準上市2018.08

批準上市2022.06

批準上市III期臨床Ionis(Akcea);PTCIonis(Akcea);阿斯利康Alnylam;賽諾菲Alnylam;賽諾菲Alnylam;賽諾菲AlnylameplontersenpatisiranAlnylamNucresiran的3期臨床數(shù)據(jù)vutrisiranrevusirannucresiranIII期臨床倍特藥業(yè)BPR-30221616WO2024130142A2TTR

RNAiI期臨床安進臨床前舶望制藥臨床前數(shù)據(jù)：

Alnylam公告，東吳證券研究所整理343.4、高血脂：小核酸超長效特質(zhì)突破龐大人群的代謝慢病領域?血脂異常：心血管疾病是全球范圍內(nèi)威脅人類健康的最主要的慢性非傳染性疾病。以動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為主的心血管疾病是中國城鄉(xiāng)居民第1位原因，占死因構(gòu)成的40%以上。而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，通常被稱為“壞膽固醇”）是ASCVD的重要致病因素。??市場：2018

年全國調(diào)查結(jié)果顯示，≥18歲成人血脂異常總患病率為35.6%，與2015年全國調(diào)查的血脂異?；疾÷氏啾纫廊挥兴仙?。血脂指標：血液中脂類物質(zhì)的總稱，包括甘油三酯、膽固醇、磷脂、游離脂肪酸（FFA）等。相關(guān)血脂檢測項目包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。其中，LDL-C是調(diào)脂治療的首要干預靶點，LDL-C控制水平應參照ASCVD總體風險。?按照病因分類：1）原發(fā)性（遺傳性）血脂異常，與多種基因異常有關(guān)（比如HeFH雜合子/HoFH純合型型家族性高膽固醇血癥，LDL-C表達過多），有明顯的遺傳傾向，我國發(fā)病率僅約0.13%；2）繼發(fā)性（獲得性）血脂異常，受肥胖、代謝等因素影響，其中高膽固醇血癥和混合型血脂異常的患病率約為

8.2%。中國成人血脂水平參考標準中國成人血脂水平參考標準降脂靶點LDL-C的目標值數(shù)據(jù)：中國全科醫(yī)學學術(shù)平臺，梅斯醫(yī)學，《中國血脂管理指南（基層版2024年）》，東吳證券研究所整理353.4、高血脂-PCSK9?PCSK9（絲氨酸蛋白酶）：主要由肝臟產(chǎn)生，與肝細胞表面的LDL受體

(LDL-R)結(jié)合，降解LDL-R，提升血漿LDL-C水平。PCSK9抑制劑通過降低LDL-C水平實現(xiàn)治療??格局較為擁擠：截至

2025

年

1

月，我國已有

7

款PCSK9

抑制劑獲批上市（6款單抗和

1款

siRNA）。PCSK9作用機制?單抗：結(jié)合肝細胞/肝細胞外組織產(chǎn)生的PCSK9蛋白，阻止其與LDLR