單基因病基因治療的病毒載體改造策略演講人01單基因病基因治療的病毒載體改造策略02病毒載體在單基因病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀與核心挑戰(zhàn)03病毒載體改造的核心策略：從“基礎(chǔ)遞送”到“精準(zhǔn)治療”04未來展望：從“個(gè)體化治療”到“治愈性突破”05總結(jié)：病毒載體改造是單基因病治療的“核心引擎”目錄01單基因病基因治療的病毒載體改造策略單基因病基因治療的病毒載體改造策略作為基因治療領(lǐng)域深耕十余年的研究者，我親歷了從實(shí)驗(yàn)室概念到臨床轉(zhuǎn)化再到商業(yè)落地的完整歷程。單基因病，由單個(gè)基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，曾被視為“不治之癥”，而病毒載體介導(dǎo)的基因治療，正通過精準(zhǔn)的基因遞送與表達(dá)，為這些患者帶來曙光。然而，臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究的碰撞中，我們逐漸認(rèn)識(shí)到：病毒載體作為基因治療的“核心工具”，其安全性、靶向性與表達(dá)效率直接決定治療成敗。本文將以行業(yè)實(shí)踐者的視角，系統(tǒng)梳理單基因病基因治療中病毒載體的改造策略，從現(xiàn)狀挑戰(zhàn)到技術(shù)突破，從基礎(chǔ)設(shè)計(jì)到臨床轉(zhuǎn)化，力求呈現(xiàn)這一領(lǐng)域的全貌與前沿動(dòng)態(tài)。02病毒載體在單基因病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀與核心挑戰(zhàn)病毒載體在單基因病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀與核心挑戰(zhàn)病毒載體是基因治療的“分子快遞員”，其核心功能是將治療性基因遞送至靶細(xì)胞并實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)。目前，單基因病基因治療中常用的病毒載體主要包括腺相關(guān)病毒（AAV）、慢病毒（LV）、逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）及腺病毒（Ad），其中AAV因低免疫原性、非整合特性及組織靶向性優(yōu)勢，成為臨床應(yīng)用最廣泛的載體（占比超70%）。例如，Zolgensma（AAV9遞送SMN1基因）用于脊髓性肌萎縮癥（SMA），已在全球獲批治療；Roctavian（AAV5遞送F8基因）用于血友病A，成為首個(gè)在歐洲獲批的基因療法。然而，臨床轉(zhuǎn)化的深入暴露了傳統(tǒng)病毒載體的固有缺陷，這些缺陷構(gòu)成了當(dāng)前改造策略的核心靶向方向：安全性挑戰(zhàn)：免疫原性與插入突變風(fēng)險(xiǎn)AAV載體雖為“非致病性”病毒，但其衣殼蛋白可引發(fā)預(yù)存免疫反應(yīng)（人群中約30-70%存在AAV中和抗體），導(dǎo)致載體被中和而失效；此外，AAV主要依靠染色體外附加體形式表達(dá)，長期表達(dá)可能隨細(xì)胞分裂丟失，而罕見整合事件可能激活原癌基因（如早期γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒治療SCID-X1導(dǎo)致的白血病案例）。慢病毒雖可實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定整合，但隨機(jī)整合存在插入突變風(fēng)險(xiǎn)，需通過設(shè)計(jì)“安全整合”策略規(guī)避。靶向性不足：組織與細(xì)胞特異性遞送效率低單基因病的靶細(xì)胞常具有高度特異性（如肝細(xì)胞、神經(jīng)元、心肌細(xì)胞），而傳統(tǒng)AAV載體（如AAV9）雖可跨血腦屏障，但對非靶組織的“脫靶遞送”可能導(dǎo)致副作用（如肝毒性、神經(jīng)炎癥）；慢病毒需體外轉(zhuǎn)導(dǎo)造血干細(xì)胞，操作復(fù)雜且效率受限。如何實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，是提升療效的關(guān)鍵。表達(dá)效率與持久性：劑量瓶頸與表達(dá)衰減治療性基因的高水平、長效表達(dá)是療效保障，但AAV載體包裝容量有限（約4.7kb），無法容納超大基因（如Duchenne肌營養(yǎng)不良癥的Dystrophin基因，cDNA約11kb）；此外，啟動(dòng)子活性不足、表觀遺傳沉默（如CpG島甲基化）及細(xì)胞免疫清除（如CD8+T細(xì)胞識(shí)別轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞），可導(dǎo)致表達(dá)隨時(shí)間衰減。規(guī)模化生產(chǎn)與個(gè)體化適配：成本與可及性矛盾AAV載體生產(chǎn)依賴哺乳細(xì)胞（如HEK293）或昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)，成本高昂（單劑治療費(fèi)用超百萬美元），且不同患者因預(yù)存抗體差異、基因突變多樣性，需個(gè)性化定制載體，進(jìn)一步限制臨床可及性。03病毒載體改造的核心策略：從“基礎(chǔ)遞送”到“精準(zhǔn)治療”病毒載體改造的核心策略：從“基礎(chǔ)遞送”到“精準(zhǔn)治療”針對上述挑戰(zhàn)，行業(yè)已形成“理性設(shè)計(jì)+定向進(jìn)化”的改造范式，涵蓋載體衣殼、基因組元件、免疫調(diào)控等多個(gè)維度。以下將從靶向性、安全性、表達(dá)效率及生產(chǎn)優(yōu)化四大方向，系統(tǒng)闡述改造策略。靶向性改造：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，提升療效與安全性靶向性是病毒載體的“核心競爭力”，改造的核心目標(biāo)是“趨利避害”——讓載體高效進(jìn)入靶細(xì)胞，同時(shí)避免非靶組織的分布。當(dāng)前策略主要圍繞“細(xì)胞識(shí)別-內(nèi)吞-逃逸-入核”全流程優(yōu)化。靶向性改造：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，提升療效與安全性1組織特異性靶向：破解“脫靶”難題組織靶向可通過“被動(dòng)靶向”與“主動(dòng)靶向”實(shí)現(xiàn)。被動(dòng)靶向依賴載體天然嗜性（如AAV9對心肌、神經(jīng)組織的親和力），而主動(dòng)靶向則通過改造載體衣殼或調(diào)控給藥路徑實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送。靶向性改造：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，提升療效與安全性1.1衣殼蛋白工程：定向進(jìn)化與理性設(shè)計(jì)衣殼蛋白是載體與細(xì)胞相互作用的“鑰匙”，其改造是靶向性優(yōu)化的核心。-定向進(jìn)化：通過構(gòu)建衣殼突變庫（如AAV衣殼的7個(gè)變區(qū)隨機(jī)突變），結(jié)合噬菌體展示、慢病毒包裝系統(tǒng)，在體外或體內(nèi)篩選具有組織特異性的衣殼。例如，AAV-LK03（通過肝臟定向進(jìn)化篩選）對肝細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效率較AAV9提高10倍，且肌肉、心臟脫靶顯著降低；AAV-PHP.eB（通過小鼠腦靶向篩選）可高效轉(zhuǎn)導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血腦屏障穿透率提升100倍。-理性設(shè)計(jì)：基于衣殼-受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)（如AAV2與肝細(xì)胞HSPG受體的結(jié)合結(jié)構(gòu)），通過定點(diǎn)突變增強(qiáng)或阻斷受體結(jié)合位點(diǎn)。例如，AAV2的R585A突變可解除對HSPG的依賴，轉(zhuǎn)導(dǎo)非肝組織；而引入肝細(xì)胞特異性肽（如TGFBRII靶向肽）或抗體片段（如抗-CD19scFv），可賦予載體對B細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的靶向性。靶向性改造：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，提升療效與安全性1.2給藥路徑優(yōu)化：局部遞送與全身遞送的平衡針對不同疾病，選擇合適的給藥路徑可顯著提升靶向性。例如：-中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。和ㄟ^鞘內(nèi)注射（如SMA治療的Zolgensma）或腦立體定向注射，直接將載體遞送至腦脊液或特定腦區(qū)，避免全身分布；-肝臟疾?。和ㄟ^門靜脈注射（相比靜脈注射，肝臟富集效率提高5-10倍）；-肌肉疾病：通過動(dòng)脈注射（如Duchenne肌營養(yǎng)不良癥的AAV載體遞送，可靶向全身肌肉）。靶向性改造：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，提升療效與安全性2細(xì)胞特異性靶向：穿透細(xì)胞類型壁壘同一組織內(nèi)存在多種細(xì)胞亞型（如肝臟的肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞），實(shí)現(xiàn)細(xì)胞特異性靶向需進(jìn)一步精細(xì)調(diào)控。靶向性改造：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，提升療效與安全性2.1啟動(dòng)子與調(diào)控元件設(shè)計(jì)通過引入細(xì)胞特異性啟動(dòng)子，可限制治療基因僅在靶細(xì)胞表達(dá)。例如：01-肝細(xì)胞特異性啟動(dòng)子（如AAT、TBG啟動(dòng)子）可避免AAV載體在非肝細(xì)胞表達(dá)引發(fā)免疫反應(yīng)；02-神經(jīng)元特異性啟動(dòng)子（如Synapsin、hCD8）可提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療精準(zhǔn)度；03-肌肉特異性啟動(dòng)子（如CK8、MCK）可優(yōu)化Duchenne肌營養(yǎng)不良癥的表達(dá)效率。04靶向性改造：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，提升療效與安全性2.1啟動(dòng)子與調(diào)控元件設(shè)計(jì)1.2.2microRNA調(diào)控元件：實(shí)現(xiàn)“細(xì)胞沉默”利用miRNA在特定細(xì)胞中的高表達(dá)特性，可設(shè)計(jì)miRNA應(yīng)答元件（MRE），使載體在非靶細(xì)胞中被miRNA介導(dǎo)降解，而在靶細(xì)胞中（miRNA低表達(dá)）正常表達(dá)。例如：在AAV載體中插入miR-122（肝細(xì)胞高表達(dá)）的MRE，可抑制載體在肝臟外組織表達(dá)；插入miR-142（造血細(xì)胞高表達(dá)）的MRE，可避免載體對造血干細(xì)胞的毒性。安全性改造：構(gòu)筑“免疫防火墻”，降低風(fēng)險(xiǎn)安全性是基因治療的“生命線”，改造需圍繞“免疫逃逸”“可控表達(dá)”“精準(zhǔn)整合”三大核心展開。安全性改造：構(gòu)筑“免疫防火墻”，降低風(fēng)險(xiǎn)1.1中和抗體（NAbs）應(yīng)對策略-空衣殼包裹：將治療基因與衣殼蛋白分離，先注射空衣殼（中和預(yù)存抗體），再注射攜帶治療基因的載體，實(shí)現(xiàn)“抗體中和”；01-免疫抑制協(xié)同治療：短期使用糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）或抗CD20抗體（清除B細(xì)胞），降低NAbs產(chǎn)生；02-衣殼去免疫原性改造：通過定點(diǎn)突變?nèi)コ職さ鞍椎腡細(xì)胞表位（如AAV2的VP1區(qū)突變），或替換衣殼蛋白中的線性表位（如AAV9的Y443F、Y731F突變），降低抗體識(shí)別。03安全性改造：構(gòu)筑“免疫防火墻”，降低風(fēng)險(xiǎn)1.2細(xì)胞免疫逃逸優(yōu)化-啟動(dòng)子與增強(qiáng)子改造：避免使用強(qiáng)病毒啟動(dòng)子（如CMV），其可激活先天免疫應(yīng)答；改用內(nèi)源性啟動(dòng)子（如CAGhybrid啟動(dòng)子）或組織特異性啟動(dòng)子，降低免疫原性；-表達(dá)元件“去免疫原性”設(shè)計(jì)：通過密碼子優(yōu)化（減少CpG含量）或mRNA結(jié)構(gòu)修飾（如添加5'帽結(jié)構(gòu)和polyA尾），降低治療基因的免疫原性；-免疫檢查點(diǎn)調(diào)控：在載體中插入免疫抑制分子基因（如IL-10、TGF-β），或通過共注射PD-1抑制劑，抑制CD8+T細(xì)胞對轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的殺傷。安全性改造：構(gòu)筑“免疫防火墻”，降低風(fēng)險(xiǎn)2.1慢病毒載體：靶向整合與安全位點(diǎn)插入-整合酶改造：將慢病毒整合酶（IN）改造為“靶向整合酶”，通過鋅指核酸酶（ZFN）或TALEN技術(shù)引導(dǎo)載體整合到安全位點(diǎn)（如AAVS1位點(diǎn)，遠(yuǎn)離癌基因）；-自我失活（SIN）載體設(shè)計(jì)：刪除3'LTR中的U3區(qū)，使載體在整合后無法復(fù)制，降低插入突變風(fēng)險(xiǎn)。安全性改造：構(gòu)筑“免疫防火墻”，降低風(fēng)險(xiǎn)2.2AAV載體：染色體外附加體優(yōu)化-端粒/著絲粒序列插入：將端粒或著絲粒序列插入AAV載體基因組，形成“人工微型染色體”，實(shí)現(xiàn)非整合狀態(tài)下的穩(wěn)定遺傳；-表觀遺傳沉默元件刪除：去除載體基因組中的CpG島，降低DNA甲基化介導(dǎo)的表達(dá)沉默。安全性改造：構(gòu)筑“免疫防火墻”，降低風(fēng)險(xiǎn)3可控表達(dá)系統(tǒng)：構(gòu)建“分子開關(guān)”實(shí)現(xiàn)劑量調(diào)控1傳統(tǒng)載體表達(dá)不可控，可能引發(fā)“過度表達(dá)毒性”，引入可控表達(dá)系統(tǒng)可提升安全性。2-誘導(dǎo)型啟動(dòng)子：如四環(huán)素誘導(dǎo)型（Tet-On）、雷帕霉素誘導(dǎo)型（Rapamycin-Inducible），通過外源性小分子調(diào)控表達(dá)強(qiáng)度；3-自殺基因系統(tǒng)：如HSV-TK/GCV系統(tǒng)，轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞可被更昔洛韋特異性殺傷，用于緊急情況下的“細(xì)胞清除”；4-miRNA調(diào)控反饋回路：設(shè)計(jì)治療基因表達(dá)產(chǎn)物可調(diào)控miRNA，形成負(fù)反饋回路，避免表達(dá)過度。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)表達(dá)效率是療效的“物質(zhì)基礎(chǔ)”，改造需圍繞“包裝容量提升”“啟動(dòng)子優(yōu)化”“表觀遺傳調(diào)控”展開。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)1包裝容量拓展：容納超大基因與調(diào)控元件AAV載體天然容量（4.7kb）無法容納超大基因（如Dystrophin基因、CFTR基因），需通過“雙載體系統(tǒng)”或“載體壓縮”解決。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)1.1雙載體/多載體系統(tǒng)-重疊片段互補(bǔ)：將治療基因拆分為2-3個(gè)片段，分別包裝于不同載體，在細(xì)胞內(nèi)通過同源重組或“拼接”形成完整基因（如AAV-Dystrophin雙載體系統(tǒng)，臨床前表達(dá)效率提升50%）；-跨載體重組調(diào)控：通過設(shè)計(jì)同源臂長度（200-1000bp）和重組信號(hào)（如loxP、FRT），提高重組效率。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)1.2載體壓縮技術(shù)-內(nèi)含子切除：去除治療基因的內(nèi)含子，縮短cDNA長度（如Dystrophin基因切除內(nèi)含子后可壓縮至6kb，接近AAV容量極限）；-蛋白截短與功能域優(yōu)化：保留治療蛋白的核心功能域（如Dystrophin的中央桿狀結(jié)構(gòu)域），截?cái)喾潜匦鑵^(qū)域，縮短基因長度。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)2啟動(dòng)子與增強(qiáng)子優(yōu)化：提升表達(dá)強(qiáng)度與特異性啟動(dòng)子是基因表達(dá)的“油門”，其選擇直接影響表達(dá)效率。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)2.1內(nèi)源性啟動(dòng)子vs.合成啟動(dòng)子-內(nèi)源性啟動(dòng)子（如肝細(xì)胞的ALB啟動(dòng)子、神經(jīng)元的NSE啟動(dòng)子）具有組織特異性，但表達(dá)強(qiáng)度較低；合成啟動(dòng)子（如CAG、EF1α）通過增強(qiáng)子元件組合，可提升表達(dá)強(qiáng)度10-100倍，但可能存在脫靶表達(dá)。-雜合啟動(dòng)子設(shè)計(jì)：將內(nèi)源性啟動(dòng)子核心元件與合成增強(qiáng)子組合，如“ALB啟動(dòng)子+CAG增強(qiáng)子”，既保持肝特異性，又提升表達(dá)強(qiáng)度。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)2.2組織特異性增強(qiáng)子篩選通過ATAC-seq、ChIP-seq等技術(shù)篩選靶細(xì)胞特異性增強(qiáng)子（如肝細(xì)胞的HCR增強(qiáng)子、心肌細(xì)胞的MHC增強(qiáng)子），插入啟動(dòng)子上游，可顯著提升表達(dá)效率。例如，AAV載體中插入HCR增強(qiáng)子后，肝細(xì)胞表達(dá)效率提升5倍。3.3表觀遺傳調(diào)控：抵抗沉默，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)AAV載體在細(xì)胞核內(nèi)易被組蛋白修飾（如H3K9me3、H3K27me3）介導(dǎo)的異染色質(zhì)化，導(dǎo)致表達(dá)沉默。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)3.1表觀遺傳逃逸元件插入-絕緣元件：如cHS4絕緣子，可阻斷側(cè)翼染色質(zhì)的沉默信號(hào)，保護(hù)治療基因表達(dá)；-組蛋白乙?；溉诤希簩⒅委熁蚺c組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（如p300）融合，促進(jìn)染色質(zhì)開放，維持表達(dá)活性。表達(dá)效率改造：突破“容量瓶頸”，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)3.2DNA甲基化位點(diǎn)優(yōu)化通過全基因合成技術(shù)，去除治療基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG島，或?qū)⑵涮鎿Q為“去甲基化序列”（如GC含量低的序列），降低DNA甲基化介導(dǎo)的沉默風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)優(yōu)化：降低成本，提升可及性病毒載體生產(chǎn)是臨床轉(zhuǎn)化的“最后一公里”，改造需圍繞“產(chǎn)量提升”“純化優(yōu)化”“質(zhì)量可控”展開。生產(chǎn)優(yōu)化：降低成本，提升可及性1生產(chǎn)系統(tǒng)革新：從“哺乳細(xì)胞”到“無細(xì)胞系統(tǒng)”傳統(tǒng)AAV生產(chǎn)依賴HEK293細(xì)胞，產(chǎn)量低（1013-1014vg/L）、成本高。新型生產(chǎn)系統(tǒng)可顯著提升產(chǎn)量。4.1.1昆蟲細(xì)胞-桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)（Baculovirus）利用桿狀病毒在昆蟲細(xì)胞（如Sf9）中表達(dá)AAV衣殼蛋白和輔助基因，產(chǎn)量可達(dá)1015vg/L，成本降低50%，且無復(fù)制型AAV（rcAAV）污染。生產(chǎn)優(yōu)化：降低成本，提升可及性1.2懸浮無細(xì)胞系統(tǒng)通過體外轉(zhuǎn)錄翻譯（IVTT）或細(xì)胞裂解物系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)AAV載體的“無細(xì)胞生產(chǎn)”，避免細(xì)胞培養(yǎng)污染，產(chǎn)量可達(dá)1016vg/L，且可快速規(guī)?；?。生產(chǎn)優(yōu)化：降低成本，提升可及性2純化工藝優(yōu)化：從“密度梯度離心”到“層析技術(shù)”傳統(tǒng)純化方法（如碘克沙醇密度梯度離心）操作復(fù)雜、回收率低（<30%）。新型層析技術(shù)可提升純化效率。-親和層析：利用衣殼蛋白特異性抗體（如抗-AAV9VP1抗體）或配體（如肝素親和層析），一步純化回收率可達(dá)80%；-多步層析組合：親和層析+離子交換層析+疏水層析，可去除rcAAV、宿主蛋白及DNA雜質(zhì)，達(dá)到臨床級(jí)純度（>99%）。生產(chǎn)優(yōu)化：降低成本，提升可及性3質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)化：建立“全程監(jiān)控”體系載體質(zhì)量是療效保障，需建立從“生產(chǎn)-純化-凍存”的全流程質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。-生物學(xué)活性檢測：體外轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)（如HEK293細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效率）、qPCR測定基因組滴度；0103-物理化學(xué)表征：動(dòng)態(tài)光散射（DLS）測定粒徑（20-30nm），透射電鏡（TEM）觀察衣殼形態(tài)；02-雜質(zhì)控制：rcAAV檢測（PCR法）、宿主蛋白殘留（ELISA法）、DNA殘留（Southernblot）。0404未來展望：從“個(gè)體化治療”到“治愈性突破”未來展望：從“個(gè)體化治療”到“治愈性突破”病毒載體改造策略的演進(jìn)，本質(zhì)是基因治療從“粗放遞送”向“精準(zhǔn)調(diào)控”的跨越。未來，隨著基因編輯技術(shù)（CRISPR-Cas9、堿基編輯器）與病毒載體的融合，單基因病治療將迎來“治愈性突破”：基因編輯載體：實(shí)現(xiàn)“原位修復(fù)”而非“基因替換將CRISPR-Cas9mRNA與sgRNA通過AAV載體遞送，可在靶細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)基因的原位修復(fù)（如SMA的SMN1基因修復(fù)、鐮狀細(xì)胞貧血的HBB基因校正），避免外源基因插入風(fēng)險(xiǎn)。目前，EditasMedicine的EDIT-301（AAV遞送CRISPR-Cas9治療鐮狀細(xì)胞貧血）已進(jìn)入臨床II期，初步數(shù)據(jù)顯示患者血紅蛋白水平顯著改善。智能響應(yīng)載體：構(gòu)建“疾病感知-治療”閉環(huán)通過引入疾病特異性啟動(dòng)子（如腫瘤缺氧響應(yīng)的HRE啟動(dòng)子）或m